JPS5988499A - 白金−ジアミン錯体 - Google Patents
白金−ジアミン錯体Info
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- JPS5988499A JPS5988499A JP19786282A JP19786282A JPS5988499A JP S5988499 A JPS5988499 A JP S5988499A JP 19786282 A JP19786282 A JP 19786282A JP 19786282 A JP19786282 A JP 19786282A JP S5988499 A JPS5988499 A JP S5988499A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な白金−ジアミン錯体、それの製造方法、
該白金−ジアミン錯体を使用する癌、例えば悪性腫張及
び悪性腫瘍、の治療用薬剤の製造方法並びにこの方法の
適用によりｓ造された薬剤に関するものである。
該白金−ジアミン錯体を使用する癌、例えば悪性腫張及
び悪性腫瘍、の治療用薬剤の製造方法並びにこの方法の
適用によりｓ造された薬剤に関するものである。
そのような白金−ジアミン錯体はニー・ピー・ジップ（
Ａ、 Ｐ、 Ｚ ｉ ｐ ｐ ）及びニス・ジー・ジッ
ダ（Ｓ、 （＋、 ｚｉｐｐ ）のＪ、Ｃｈｅｍ、Ｅｄ
、 ５４（１２）（１９７７）、７３９頁の論文から公
知であり、該論文は癌の治療に対するシスー白金ジアミ
ンジクロライドの適用を記している。白金化合物は制癌
剤として広い効果を有するが同時に重要な欠点も有して
おり、特にそれらは腎臓に対して有毒であることが記さ
れている。腎臓毒性に反対作用を与える方法として、シ
スー白金ジアミンジクロライドと他の物質との組合わせ
、又は多量の液体の使用、又は腎臓の適度の質流をもた
らす他の技術、が提唱されている。さらに、多数の他の
白金アミン錯体も記されておシ、その中には式５を有す
る化合物も記されている。
Ａ、 Ｐ、 Ｚ ｉ ｐ ｐ ）及びニス・ジー・ジッ
ダ（Ｓ、 （＋、 ｚｉｐｐ ）のＪ、Ｃｈｅｍ、Ｅｄ
、 ５４（１２）（１９７７）、７３９頁の論文から公
知であり、該論文は癌の治療に対するシスー白金ジアミ
ンジクロライドの適用を記している。白金化合物は制癌
剤として広い効果を有するが同時に重要な欠点も有して
おり、特にそれらは腎臓に対して有毒であることが記さ
れている。腎臓毒性に反対作用を与える方法として、シ
スー白金ジアミンジクロライドと他の物質との組合わせ
、又は多量の液体の使用、又は腎臓の適度の質流をもた
らす他の技術、が提唱されている。さらに、多数の他の
白金アミン錯体も記されておシ、その中には式５を有す
る化合物も記されている。
ワドレイ・メディカル・プリテン（ＷａｄＪｅｙＭｅｄ
ｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ） ７巻、４１．１１４〜
１３４頁には癌の治療用の多数の白金ジアミン錯体、特
に白金−ジクロロ−ジアミン、が記されている。
ｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ） ７巻、４１．１１４〜
１３４頁には癌の治療用の多数の白金ジアミン錯体、特
に白金−ジクロロ−ジアミン、が記されている。
そこでも腎臓毒性が該化合物の最も重要な欠点であると
述べられている。
述べられている。
ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニュース（Ｃｈ
ｅｍ、 ａｎｄ Ｅｎｇ、 Ｎｅｗｓ）、１９７７年６
月６日、２９〜３０頁には、シスー白金ジアミンジクロ
ライド及び癌の治療用のそれの適用が記されている。こ
こにも腎臓毒性が最も重要な欠点として記されている。
ｅｍ、 ａｎｄ Ｅｎｇ、 Ｎｅｗｓ）、１９７７年６
月６日、２９〜３０頁には、シスー白金ジアミンジクロ
ライド及び癌の治療用のそれの適用が記されている。こ
こにも腎臓毒性が最も重要な欠点として記されている。
カンサー・ケモセラビイ・レポーツ（ＣａｎｃｅｒＣｈ
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １ｅｐｏｒｔｓ）、１部、５９
巻、４３．１９７５年５月／り月、６２９〜６４１頁か
らも、ンスージクロロージアミン白金（ＩＩ）の腎臓毒
性がわかる。それの腎臓毒性及び低い治療指数の理由か
ら、癌の治療用の他の白金錯体が探されていた。この目
的のために、シス−ジクロロ−・ジアミン白金（ＩＩ）
と他の化学療法薬との組合わせが試験された；新規な白
金錯体も同様に試されたがそれらも毒性があることがわ
かった。例えば、シス−シクロロービスシクロベンチル
アミン白金（Ｉｆ）ｉ！腎臓に対してほとんど毒性はな
いが、膵臓に対して毒性があることが見出された。さら
に、いわゆる「白金背」、すなわち異なる量の５又はそ
れより分離できない化合物の混合物、も癌の治療用とし
て記されている。
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １ｅｐｏｒｔｓ）、１部、５９
巻、４３．１９７５年５月／り月、６２９〜６４１頁か
らも、ンスージクロロージアミン白金（ＩＩ）の腎臓毒
性がわかる。それの腎臓毒性及び低い治療指数の理由か
ら、癌の治療用の他の白金錯体が探されていた。この目
的のために、シス−ジクロロ−・ジアミン白金（ＩＩ）
と他の化学療法薬との組合わせが試験された；新規な白
金錯体も同様に試されたがそれらも毒性があることがわ
かった。例えば、シス−シクロロービスシクロベンチル
アミン白金（Ｉｆ）ｉ！腎臓に対してほとんど毒性はな
いが、膵臓に対して毒性があることが見出された。さら
に、いわゆる「白金背」、すなわち異なる量の５又はそ
れより分離できない化合物の混合物、も癌の治療用とし
て記されている。
オランダ特許出願７３，０４８８０，７３，０４８８１
．７３．０４８８２及び７７．０３７５２から、多数の
白金ジアミン錯体、中でも式５を有する化金物、が公知
である。核を有する全ての化合物において、窒素原子は
核と直接結合している。最初に記した３つの出願の化合
物類をシスー白金ジアミンジクロライドと比較すると、
それらがより良好な効果を有することが見出された。ど
の出願にも腎臓毒性に関しては述べられていない。
．７３．０４８８２及び７７．０３７５２から、多数の
白金ジアミン錯体、中でも式５を有する化金物、が公知
である。核を有する全ての化合物において、窒素原子は
核と直接結合している。最初に記した３つの出願の化合
物類をシスー白金ジアミンジクロライドと比較すると、
それらがより良好な効果を有することが見出された。ど
の出願にも腎臓毒性に関しては述べられていない。
本発明の式
の新規なシス−１，１−ジ（アミノメチル）シクロヘキ
サン−ヒドロキシマロン酸白金（ＨＪは癌の治療用に良
く適しておりそして少しの腎臓毒性しか示さないか又は
全く示さないしとダ見出された。
サン−ヒドロキシマロン酸白金（ＨＪは癌の治療用に良
く適しておりそして少しの腎臓毒性しか示さないか又は
全く示さないしとダ見出された。
本発明に従う白金ジアミン錯体は、式Ｉ４
■
夏
ｔ３
〔式中、Ｒ８及びＲ１は一緒になってシクロアルキル基
を表わし、Ｒ，及びＲ４はＨを表わし、Ｘはヒドロキシ
マロン酸のアニオン基を表わす〕 によシ特徴づけられる。
を表わし、Ｒ，及びＲ４はＨを表わし、Ｘはヒドロキシ
マロン酸のアニオン基を表わす〕 によシ特徴づけられる。
本発明はさらにシス−１，１−ジ（アミノメチル）シク
ロヘキサン−ヒドロキシマロン酸白金（Ｉｌｌの製造方
法、これらの化合物を活性剤として使用する薬剤の製造
方法並びにその方法によ＃）製造され得られた薬剤にも
関するものである。
ロヘキサン−ヒドロキシマロン酸白金（Ｉｌｌの製造方
法、これらの化合物を活性剤として使用する薬剤の製造
方法並びにその方法によ＃）製造され得られた薬剤にも
関するものである。
米国のベセスダの国立病協会及びベルギーのブリュッセ
ルの癌治療に関するヨーロッパ研究機関により実施され
た広範囲にわたる研究は、本発明に従う化合物が癌に対
する高い治療活性を示すことを示している。癌撲滅用に
これまで知られておりそして実際に使用されている白金
錯体、例えばシスー白金ジアミンジクロライド（ＰＤＤ
）と比べて、本発明に従う化合物は少しの腎臓毒性を示
すか又は全く示さないことも見出された。
ルの癌治療に関するヨーロッパ研究機関により実施され
た広範囲にわたる研究は、本発明に従う化合物が癌に対
する高い治療活性を示すことを示している。癌撲滅用に
これまで知られておりそして実際に使用されている白金
錯体、例えばシスー白金ジアミンジクロライド（ＰＤＤ
）と比べて、本発明に従う化合物は少しの腎臓毒性を示
すか又は全く示さないことも見出された。
表Ａに記されている治療活性値により示されている如く
、新規化合物は多数の異型腫瘍、例えばＰ３８８リンパ
球白血病、Ｌ１２１０リンパ様白血病、上衣芽細胞腫、
及び８１６色素癌に対して興味ある抗＠瘍活性を示す。
、新規化合物は多数の異型腫瘍、例えばＰ３８８リンパ
球白血病、Ｌ１２１０リンパ様白血病、上衣芽細胞腫、
及び８１６色素癌に対して興味ある抗＠瘍活性を示す。
当該新規化合物の治療活性は、実験的臨床化学療法薬と
して使用されているシスー白金ジアミンジクロライド（
ＰＤＤ）のそれより高い。
して使用されているシスー白金ジアミンジクロライド（
ＰＤＤ）のそれより高い。
実際に適用されているＰ Ｄ ’Ｄ並びに今まで公知で
ある全ての他の制癌性白金錯体の非常に重大な欠点は、
前記の如くこれらの化合物の高い毒性であり、とりわけ
腎臓毒性が最も危険な毒性であり、それは実１４に適用
できる服用量を事実上制限することになる。
ある全ての他の制癌性白金錯体の非常に重大な欠点は、
前記の如くこれらの化合物の高い毒性であり、とりわけ
腎臓毒性が最も危険な毒性であり、それは実１４に適用
できる服用量を事実上制限することになる。
この分野の相当な研究にもかかわらず、ＰＤＤの制癌活
ｔ＜ＩＥ Ｋ匹敵する活性を有するがそれより相当低い
（腎臓）毒性を有する化合物を開発しようとしたが成功
していなかった。
ｔ＜ＩＥ Ｋ匹敵する活性を有するがそれより相当低い
（腎臓）毒性を有する化合物を開発しようとしたが成功
していなかった。
驚ろくべきことに、本発明に従う化合物は腎臓に対する
有害な副作用を足置ない。これはシス−１，１−ジ（ア
ミノメチル）シクロヘキサン−ヒドロキシマロン酸白金
伍）の毒性服用量を用いての治療後のねずみの組織学試
験により測定され、一方ＰＤＤを用いる同様な試験では
重大な腎臓障害が生じた。
有害な副作用を足置ない。これはシス−１，１−ジ（ア
ミノメチル）シクロヘキサン−ヒドロキシマロン酸白金
伍）の毒性服用量を用いての治療後のねずみの組織学試
験により測定され、一方ＰＤＤを用いる同様な試験では
重大な腎臓障害が生じた。
新規錯体は腎臓の機能に対して有害な影響を有していな
かった。腎臓毒性の測定用に一般的に知られている重要
な方法は、非蛋白質窒素ＮＰＮとしても示される血液中
の尿素−窒素（血液尿素窒素、ＢＵＮ）の百分率評価に
関するものである。
かった。腎臓毒性の測定用に一般的に知られている重要
な方法は、非蛋白質窒素ＮＰＮとしても示される血液中
の尿素−窒素（血液尿素窒素、ＢＵＮ）の百分率評価に
関するものである。
Ｑ 迦 ←
州 〜 −〇 ℃シス−１，１
−ジ（アミノメチル）シクロヘキサン−ヒドロキシマロ
ン酸白金（Ｉｔ）の製造を下記の実施例において説明す
る。
−ジ（アミノメチル）シクロヘキサン−ヒドロキシマロ
ン酸白金（Ｉｔ）の製造を下記の実施例において説明す
る。
これらの化合物はニス・シー・ダーラ（Ｓ、 Ｃ。
Ｄｈａｒａ）によるインディアン・ジエー・ケミストリ
イ（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ、Ｃｈｅｍ、）８．１９３（１
９７０）の方法に従って製造された。
イ（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ、Ｃｈｅｍ、）８．１９３（１
９７０）の方法に従って製造された。
実施例１
１
参考例２（後記）によって製造された式（４）％式％）
シクロヘキサン白金（Ｉｌｌ １．６ ｇを水２５ｍｊ
中のＡｇＮ０，１．２８の溶液に加えた。混合物を１時
間４０℃で攪拌後、ＡｇＣｌを濾過し、水で洗浄した。
中のＡｇＮ０，１．２８の溶液に加えた。混合物を１時
間４０℃で攪拌後、ＡｇＣｌを濾過し、水で洗浄した。
透明なろ液にヒドロキシマロン酸０．４５６９とＫＯＨ
ｏ、４５５ｇの水ＩＱｍＪ中の溶液を添加した。
ｏ、４５５ｇの水ＩＱｍＪ中の溶液を添加した。
室温で２時間攪拌後、沈殿物を濾過して乾燥した。
収率は７７係。
分析（重量幅）：
計算値：Ｃ：２９．０１、Ｈ：４．４３、Ｎ：６．１５
、Ｐ、：４２．８４、Ｏ：１７．５８ 実測値：Ｃ：２Ｂ、７７、Ｈ：４．３８、Ｎ：６．１８
、Ｐｊ：４２．９６、Ｏ：１７．５４ 融点： ２４８℃（分解） ＴＭＳに関しＤＭＳＯｄｏ （ヴアリアントＴ６０）で
のＨ−’ｗ Ｍ Ｒスペクトル： ＣＨ２（リング）： １．３ｏｐｐｍ （リング、ＴＩ
／ ： ）０− ）’ ）ＣＨ２（ＮＨ２） ：２
．１５ ＃ （＃ ： ＃ ）□Ｈ：４
．０６ ｒ （ダブレット）Ｎｌ（ｔ
：５．３５ ’ （＃ ）サテライト ：
４．７８ １ 及び ５．９６ｐｐｍＪ、。５ Ｐｔ
’Ｈニア０．８Ｈｚ 参考例１ 弐６ １６ｇのに、ＰｊＣＩ４の１６０ｄの水中溶液に、２６
．４９のＫＩの２０−の水中溶液を加え、そして混合物
を水浴上で５分間加熱した。
、Ｐ、：４２．８４、Ｏ：１７．５８ 実測値：Ｃ：２Ｂ、７７、Ｈ：４．３８、Ｎ：６．１８
、Ｐｊ：４２．９６、Ｏ：１７．５４ 融点： ２４８℃（分解） ＴＭＳに関しＤＭＳＯｄｏ （ヴアリアントＴ６０）で
のＨ−’ｗ Ｍ Ｒスペクトル： ＣＨ２（リング）： １．３ｏｐｐｍ （リング、ＴＩ
／ ： ）０− ）’ ）ＣＨ２（ＮＨ２） ：２
．１５ ＃ （＃ ： ＃ ）□Ｈ：４
．０６ ｒ （ダブレット）Ｎｌ（ｔ
：５．３５ ’ （＃ ）サテライト ：
４．７８ １ 及び ５．９６ｐｐｍＪ、。５ Ｐｔ
’Ｈニア０．８Ｈｚ 参考例１ 弐６ １６ｇのに、ＰｊＣＩ４の１６０ｄの水中溶液に、２６
．４９のＫＩの２０−の水中溶液を加え、そして混合物
を水浴上で５分間加熱した。
次に６．４ｇの１，２−ジ（アミノメチル）シクロヘキ
サンを加え、そして混合物を５分間攪拌した後に沈でん
を吸引濾過し、熱水で３回、冷エチルアルコールで２回
そしてエーテルで２回洗浄した。収量２２．１ｇｏ融点
；２６０℃以上（分解）。
サンを加え、そして混合物を５分間攪拌した後に沈でん
を吸引濾過し、熱水で３回、冷エチルアルコールで２回
そしてエーテルで２回洗浄した。収量２２．１ｇｏ融点
；２６０℃以上（分解）。
参考例２
参考例１に従って製造された１１．８ｇのジアイオド誘
導体を、６．６ｐのＡ ｇ Ｎ Ｏｓの４８１／の水中
溶液に加えた。
導体を、６．６ｐのＡ ｇ Ｎ Ｏｓの４８１／の水中
溶液に加えた。
混合物を９５〜１００℃で１０分間攪拌した後に、Ａｇ
■を炉別しそして水で洗浄した。透明なろ液に３．２８
．！７のＫＣＩを加え、そして混合物を９５〜１００℃
で１２分間攪拌した。混合物を冷却した後、沈でんを吸
引濾過しそして水で洗浄しだ。収量６．０ｇ。融点＝２
６０℃以上（分解）。
■を炉別しそして水で洗浄した。透明なろ液に３．２８
．！７のＫＣＩを加え、そして混合物を９５〜１００℃
で１２分間攪拌した。混合物を冷却した後、沈でんを吸
引濾過しそして水で洗浄しだ。収量６．０ｇ。融点＝２
６０℃以上（分解）。
ＮＭ Ｒ： １．３ （ｂｓ 、 ＣＨｚ （環））、
２．２ （ｔ ＋ＣＨ，（Ｎへ））、０．８ 、４．２
、５．５ （ｂ。
２．２ （ｔ ＋ＣＨ，（Ｎへ））、０．８ 、４．２
、５．５ （ｂ。
ｔ、ＮＨｔ）。
分析（重量係）
計算値：Ｃ：２３．５３；Ｈ：４．４５；Ｎ：６．８７
；Ｐｌ：４７．８０； 実測値：Ｃ：２３．３２ＨＨ：４．４６ＨＮ：６．８６
；Ｐｊ ： ４７．６３゜ 特許出願人 ネーデルランドセ・セントラレ・オルガニ
ザテイエ・フール・テ ケハストーナトウールペテンシ ャツペリーク・オンデルツエク
；Ｐｌ：４７．８０； 実測値：Ｃ：２３．３２ＨＨ：４．４６ＨＮ：６．８６
；Ｐｊ ： ４７．６３゜ 特許出願人 ネーデルランドセ・セントラレ・オルガニ
ザテイエ・フール・テ ケハストーナトウールペテンシ ャツペリーク・オンデルツエク
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ％式％ サン−ヒドロキシマロン酸白金（ＩＩ）。 ２、式 ％式％ サン−ヒドロキシマロン酸白金（ＩＩ）を有効成分とし
て含有する癌又は腫瘍治療薬。 ３、式 と＼でＥ（ａｌはハロゲン原子を表わす、のシス−１，
１−ジ（アミノメチル）シクロヘキサン−シバライド白
金（Ｉ［）に、溶媒の存在下で硝酸銀を反応させ、生成
したハロゲン化銀を除去後、ヒドロキシマロン酸を加え
ることを特徴とする特許 のシス−１，１−ジ（アミノメチル）シクロヘキサン−
ヒドロキシマロン酸白金（ＩＩ）の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19786282A JPS5988499A (ja) | 1982-11-12 | 1982-11-12 | 白金−ジアミン錯体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19786282A JPS5988499A (ja) | 1982-11-12 | 1982-11-12 | 白金−ジアミン錯体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5988499A true JPS5988499A (ja) | 1984-05-22 |
Family
ID=16381562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19786282A Pending JPS5988499A (ja) | 1982-11-12 | 1982-11-12 | 白金−ジアミン錯体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5988499A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115418A (en) * | 1976-09-02 | 1978-09-19 | Government Of The United States Of America | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity |
| US4322362A (en) * | 1980-07-28 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes |
-
1982
- 1982-11-12 JP JP19786282A patent/JPS5988499A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4115418A (en) * | 1976-09-02 | 1978-09-19 | Government Of The United States Of America | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity |
| US4322362A (en) * | 1980-07-28 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Salts of 2-hydroxymalonate platinum complexes |
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