JPS648636B2 - - Google Patents

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JPS648636B2
JPS648636B2 JP54084489A JP8448979A JPS648636B2 JP S648636 B2 JPS648636 B2 JP S648636B2 JP 54084489 A JP54084489 A JP 54084489A JP 8448979 A JP8448979 A JP 8448979A JP S648636 B2 JPS648636 B2 JP S648636B2
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JP
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platinum
formula
cis
dichloro
compounds
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JP54084489A
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JPS5513280A (en
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Beruku Yan
Yan Buruten Eritsuku
Fuerubiiku Furanshisu
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NEEDERU SENTORARE ORUGANIZATEIE FUOORU TOEGEPASUTO NATSUURUETENSHAPERIJIKU ONDERUTSUOEKU
Original Assignee
NEEDERU SENTORARE ORUGANIZATEIE FUOORU TOEGEPASUTO NATSUURUETENSHAPERIJIKU ONDERUTSUOEKU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NEEDERU SENTORARE ORUGANIZATEIE FUOORU TOEGEPASUTO NATSUURUETENSHAPERIJIKU ONDERUTSUOEKU filed Critical NEEDERU SENTORARE ORUGANIZATEIE FUOORU TOEGEPASUTO NATSUURUETENSHAPERIJIKU ONDERUTSUOEKU
Publication of JPS5513280A publication Critical patent/JPS5513280A/ja
Publication of JPS648636B2 publication Critical patent/JPS648636B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な白金―ジアミン錯体、それの製
造方法、該白金―ジアミン錯体を使用する癌、例
えば悪性腫張及び悪性腫瘍、の治療用薬剤の製造
方法並びにこの方法の適用により製造された薬剤
に関するものである。 そのような白金―ジアミン錯体はエー・ピー・
ジツプ（A.P.Zipp）及びエス・ジー・ジツプ（S.
G.Zipp）のJ.Chem.Ed.54(12)（1977）739頁の論文
から公知であり、該論文は癌の治療に対するシス
―白金ジアミンジクロライドの適用を記してい
る。白金化合物は制癌剤として広い効果を有する
が同時に重要な欠点も有しており、特にそれらは
腎臓に対して有毒であることが記されている。腎
臓毒性に反応作用を与える方法として、シス―白
金ジアミンジクロライドと他の物質との組合わ
せ、又は多量の液体の使用、又は腎臓の適度の貫
流をもたらす他の技術が提唱されている。さら
に、多数の他の白金アミン錯体も記されており、
その中には式５ を有する化合物も記されている。 ワドレイ・メデイカル・ブリテン（Wadley
Medical Bulletin）７巻、No.１，114〜134頁には
癌の治療用の多数の白金ジアミン錯体、特に白金
―ジクロロ―ジアミン、が記されている。そこで
も腎臓毒性が該化合物の最も重要な欠点であると
述べられている。 ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニユー
ス（Chem.and Eng.News）、1977年６月６日、
29〜30頁には、シス―白金ジアミンジクロライド
及び癌の治療用のそれの適用が記されている。こ
こにも腎臓毒性が最も重要な欠点として記されて
いる。 カンサー・ケモセラピイ・レポーツ（Cancer
Chemo therapy Reports）、１部、59巻、No.３，
1975年５月／６月、629〜641頁からも、シス―ジ
クロロ―ジアミン白金（）の腎臓毒性がわか
る。それの腎臓毒性及び低い治療指数の理由か
ら、癌の治療用の白金錯体が探されていた。この
目的のために、シス―ジクロロ―ジアミン白金
（）と他の化学療法薬との組合わせが試験され
た；新規な白金錯体も同様に試されたがそれらも
毒性があることがわかつた。例えば、シス―ジク
ロロ―ビスシクロペンチルアミン白金（）は腎
臓に対してほとんど毒性はないが、脾臓に対して
毒性があることが見出された。さらに、いわゆる
「白金青」、すなわち異なる量の５又はそれより分
離できない化合物の混合物、も癌の治療用として
記されている。 オランダ特許出願7304880，7304881，7304882
及び7703752から、多数の白金ジアミン錯体、中
でも式５を有する化合物、が公知である。核を有
する全ての化合物において、窒素原子は核と直接
結合している。最初に記した３つの出願の化合物
類をシス―白金ジアミンジクロライドと比較する
と、それらがより良好な効果を有することが見出
された。どの出願にも腎臓毒性に関しては述べら
れていない。 本発明の新規な白金ジアミン錯体は癌の治療用
に良く適しておりそして少しの腎臓毒性しか示さ
ないか又は全く示さないことが見出された。 本発明に従う白金ジアミン錯体は、式１ 〔式中、R1及びR2は互いに独立して置換され
たもしくは置換されていないアルキル、シクロア
ルキル、アリールもしくはアラルキル基である
か、或いはR1及びR2は一緒になつて置換された
もしくは置換されていないシクロアルキル基であ
り、 R3及びR4は互いに独立して水素原子又は置換
されたもしくは置換されていないアルキル、アリ
ールもしくはアラルキル基を表わし、そして Ｘはアニオン基を表わす〕 により特徴づけられている。 式２ 〔式中、R3，R4及びＸは上記の意味を有する〕 を有する化合物が好ましい。 好適には式３ 〔式中、ｎは２〜７、好適には３〜５、であ
る〕 を有するシス―ジクロロ―１，１―ジ（アミノメ
チル）シクロアルキル白金（）、及び最も好適
には式４ を有するシス―ジクロロ―１，１―ジ（アミノメ
チル）シクロヘキシル白金（）が使用される。 式１及び２において、アニオン基Ｘは好適には
塩素、臭素もしくはヨウ素原子、硫酸塩残基又は
置換されたもしくは置換されていないカルボキシ
レート残基、例えばしゆう酸塩、マロン酸塩もし
くは置換されたマロン酸塩基、である。 本発明はさらにこれらの化合物のそれ自体は公
知である製造方法、これらの化合物を活性剤とし
て使用する薬剤の製造方法並びにその方法により
製造され得られた薬剤にも関するものである。 米国のベセスダの国立癌協会及びベルギーのブ
リユツセルの癌治療に関するヨーロツパ研究機関
により実施された広範囲にわたる研究は、本発明
に従う化合物が癌に対する高い治療活性を示すこ
とを示している。癌撲滅用にこれまで知られてお
りそして実際に使用されている白金錯体、例えば
シス―白金ジアミンジクロライド（PDD）と比
べて、本発明に従う化合物は少しの腎臓毒性を示
すか又は全く示さないことも見出された。 表Ａに記されている治療活性値により示されて
いる如く、新規化合物は多数の異型腫瘍、例えば
P388リンパ球白血病、L1210リンパ様白血病、上
衣芽細胞腫、及びB16色素癌に対して興味ある抗
腫瘍活性を示す。当該新規化合物の治療活性は、
実験的臨床化学療法薬として使用されているシス
―白金ジアミンジクロライド（PDD）のそれよ
り高い。 実際に適用されているPDD並びに今まで公知
である全ての他の制癌性白金錯体の非常に重大な
欠点は、前記の如くこれらの化合物の高い毒性で
あり、とりわけ腎臓毒性が最も危険な毒性であ
り、それは実際に適用できる服用量を事実上制限
することになる。 この分野の相当な研究にもかかわらず、PDD
の制癌活性に匹敵する活性を有するがそれより相
当低い（腎臓）毒性を有する化合物を開発しよう
としたが成功していなかつた。 驚ろくべきことは、本発明に従う化合物は腎臓
に対する有害な副作用を示さない。これは式４及
び７ を有する化合物及びこの型の関連化合物の毒性服
用量を用いての治療後のねずみの組織学試験によ
り測定され、一方PDDを用いる同様な試験では
重大な腎臓障害が生じた。 新規錯体は腎臓の機能に対して有害な効果を有
していなかつた。腎臓毒性の測定用に一般的に知
られている重要な方法は、非蛋白質窒素NPNと
しても示される血液中の尿素―窒素（血液尿素窒
素、BUN）の百分率評価に関するものである。 表Ｂから明白なように、本発明に従う化合物は
血液中の尿素―窒素含有量に対して効果を有して
いない。LD10量に対応する服用量及びLD50量に
対する服用量の両方において、血液中の尿素―窒
素含有量は照合値と同一である。一方化合物
PDDは指示時間後のLD10服用量においては尿素
―窒素含有量の４倍の増大をすでに生じている
が、これはLD50服用量における要素11以上増大
されている。
【表】
【表】
【表】 上記の（すなわち表Ａ及びＢ中の）化合物の製
造を下記の実施例において説明する。 これらの化合物はエス・シー・ダーラ（S.C.
Dhara）によるインデイアン・ジエー・ケミスト
リイ（Indian J.Chem.）８，193（1970）の方法
に従つて製造された。 尚、上記及び以下において、式８〜式14は、下
記のとおりである。 実施例 １ 式６ を有するシス―ジアイオド―１，１―ジ（アミノ
メチル）シクロヘキサン白金（） 16ｇのK2PtCl4の160mlの水中溶液に、26.4ｇの
KIの20mlの水中溶液を加え、そして混合物を水
浴上で５分間加熱した。 次に6.4ｇの１，１―ジ（アミノメチル）シク
ロヘキサンを加え、そして混合物を５分間撹拌し
た後に沈でんを吸引過し、熱水で３回、冷エチ
ルアルコールで２回そしてエーテルで２回洗浄し
た。収量22.1ｇ。融点：260℃以上（分解）。 実施例 ２ 式４を有するシス―ジクロロ―１，１―ジ（ア
ミノメチル）シクロヘキサン白金（） 実施例１に従つて製造された11.8ｇのジアイオ
ド誘導体を、6.6ｇのAgNO3の48mlの水中溶液に
加えた。 混合物を95〜100℃で10分間撹拌した後に、
AgIを別しそして水で洗浄した。透明な液に
3.28ｇのKClを加え、そして混合物を95〜100℃
で12分間撹拌した。混合物を冷却した後、沈でん
を吸引過しそして水で洗浄した。 収量6.0ｇ。融点：260℃以上（分解）。 NMR：1.3（bs，CH2（環））、2.2（ｔ，CH2（Ｎに
結合））、4.8，4.2，5.5（ｂ，ｔ，NH2）。 分析（重量％） 計算値：Ｃ：23.53；Ｈ：4.45；Ｎ：6.87； Pt：47.80； 実測値：Ｃ：23.32；Ｈ：4.46；Ｎ：6.86； Pt：47.63. 実施例 ３ 式７を有するシス―シクロペンタメチレンマロ
ナト―１，１―ジ（アミノメチル）シクロヘキ
サン白金（） 実施例１に従つて製造された20.65ｇのジアイ
オド誘導体を、11.55ｇのAgNO3の85mlの水中溶
液に加えた。 溶液を95〜100℃で10分間撹拌した後に、AgI
を別しそして水で洗浄した。液がまだ熱いと
きに、5.0323ｇのシクロペンタメチレンマロン酸
の114.34mlの0.51125NNaOH中溶液を加え、そし
て混合物を95〜100℃において12分間加熱した。
混合物を冷却した後に、沈でんを吸引過しそし
て水で洗浄した。減圧下で乾燥した後に、得られ
た生成物を４のメタノールで抽出し、メタノー
ル溶液を活性炭で処理し、それが透明となるまで
過し、そして液を減圧下で蒸発乾固した。残
渣を500mlのアルコール中に懸濁させ、吸引別
し、そしてメタノールで洗浄した。収量4.75ｇ。
融点260℃以上（分解）。 NMR：1.3（bs，CH2（環））、2.3（ｂ，CH2（Ｎに
結合））、5.3，4.7，5.9（ｔ，NH2）。 分析（重量％） 計算値：Ｃ：37.86；Ｈ：5.56；Ｎ：5.52； Pt：38.46. 実測値：Ｃ：37.50；Ｈ：5.50；Ｎ：5.60； Pt：38.19. 実施例１及び２と同様にして、下記の化合物が
製造され、それらは非常に薄い黄色の結晶性物質
であつた。 実施例 ４ 式８を有するシス―ジクロロ―（２―メチル―
２―エチル）―１，３―プロパンジアミン白金
（） 収率：55重量％。融点：260℃以上（分解）。 NMR：0.8（ｔ，CH3）、1.2（ｑ，CH2（et））、2.1
（ｔ，CH2（Ｎに結合）、4.9，5.5，4.2（ｔ，
NH2）。 分析（重量％）： 計算値：Ｃ：18.86；Ｈ：4.22；Ｎ：7.33； Pt：51.04；Cl：18.55. 実測値：Ｃ：18.73；Ｈ：4.14；Ｎ：7.26； Pt；51.33；Cl：18.69. 実施例 ５ 式９を有するシス―ジクロロ―２，２―ジエチ
ル―１，３―プロパンジアミン白金（） 収率：70重量％。融点：260℃以上（分解）。 NMR：0.8（ｍ，２×CH3）、1.8（ｍ，CH2（et））、
2.2（ｔ，CH2（Ｎに結合））、4.9，5.5，4.3（ｔ，
NH2）。 分析（重量％）： 計算値：Ｃ：21.22；H4.58；Ｎ：7.07； Pt：49.24；Cl：17.89. 実測値：Ｃ：21.04；H4.50；Ｎ：7.02； Pt：49.43；Cl：17.83. 実施例 ６ 式10を有するシス―ジクロロ―１，１―ジ（ア
ミノメチル）シクロペンタン白金（） 収量：70重量％。融点：260℃以上（分解）。 NMR：1.5（ｍ，CH2（環））、2.2（ｔ，CH2（Ｎに
結合））、4.9，4.3，5.5（ｔ，NH2）。 分析（重量％） 計算値：Ｃ：21.33；Ｈ：4.09；Ｎ：7.11； Pt：49.49；Cl：17.98. 実測値：Ｃ：21.36；Ｈ：4.10；Ｎ：7.14； Pt：49.27；Cl：17.91. 実施例 ７ 式11を有するシス―１，１―ジ（アミノメチ
ル）シクロヘキサン白金（）硫酸塩 実施例１と同様にして製造された２ｇのジアイ
オド誘導体を150mlの水中に懸濁させた。1.0ｇの
Ag2SO4と共に20時間撹拌した後に、AgIを別
し、そしてH2Oで洗浄した。透明な液を蒸発
させた。 収率：1.1ｇ〜80重量％、融点：260℃以上（分
解） NMR：1.4（bs，CH2（環））、2.2（ｔ，CH2（Ｎに
結合））、4.5〜6.5（bs，NH2）。 分析（重量％）： 計算値：Ｃ：22.17；Ｈ：4.19；Ｎ：6.46. 実測値：Ｃ：22.02；Ｈ：4.62；Ｎ：6.31. ジ―・エル・ジヨンソン（G.L.Johnson）のイ
ンオーガニツク・シンセシス（Inorg.Synth.）
，242〜244頁の方法に従つて下記の化合物が製
造された。 実施例 ８ 式12を有するシス―ジクロロ―１，１―ジ（ア
ミノメチル）シクロブタン白金（） 2.8ｇの１，１―ジ（アミノメチル）―シクロ
ブタン、２ｇのHCl及び6.2ｇのK2PtCl4を50mlの
水中に溶解させ、95〜100℃に加熱し、そしてこ
れに25mlの水中の1.2ｇのNaOHを、PHが±６に
保たれているような速さで滴々添加した。 生成した沈でんを吸引過し、水で洗浄し、そ
して乾燥した。生成物を250〜300mlの液体NH3
中に加え、そして過した。NH3を蒸発させた
後に、生成物を2NHCl、水で洗浄し、そして乾
燥した。 収率：3.7ｇ〜65重量％。融点：260℃以上（分
解）。 NMR：1.8（bs，CH2（環））、2.4（ｔ，CH2（Ｎに
結合））、4.9，4.3，5.5（ｔ，NH2）。 分析（重量％）： 計算値：Ｃ：18.96；Ｈ：3.71；Ｎ：7.37； Pt：51.31；Cl：18.65. 実測値：Ｃ：18.95；Ｈ：3.67；Ｎ：7.37； Pt：51.02；Cl：18.47. 実施例 ９ 式13を有するシス―ジクロロ―２，２―ジベン
ジル―１，３―プロパンジアミン白金（） 収率：45重量％。融点：260℃以上（分解）。 NMR：2.3（ｂ，CH2（Ｎに結合））、CH22，３（ベ
ンジル）DMSO，5.1，4.5，5.7（ｔ，NH2）。 分析（重量％）： 計算値：Ｃ：39.24；Ｈ：4.26；Ｎ：5.38. 実測値：Ｃ：39.81；Ｈ：4.38；Ｎ：5.73. 実施例 10 式14を有するシス―ジクロロ―２，２―ジイソ
プロピル―１，３―プロパンジアミン白金
（） 実施例９と同様の方法。融点：260℃以上（分
解）。 NMR：0.9（ｄ，CH3），１・８（ｑ，CH2（Ｎに結
合）），４〜６（bs，NH2） 分析（重量％）： 計算値：Ｃ：25.48；Ｈ：5.23；Ｎ：6.60. 実測値：Ｃ：26.31；Ｈ：5.39；Ｎ：6.90. 実施例 11 シス―１，１―ジ（アミノメチル）シクロヘキ
サン―ヒドロキシマロネート白金（）の製造 実施例２によつて製造された式４のシス―ジク
ロロ―１，１―ジ（アミノメチル）シクロヘキサ
ン白金（）1.6ｇを水25ml中のAgNO31.28の溶
液に加えた。混合物を１時間40℃で撹拌後、
AgClを別し、水で洗浄した。 透明な液にヒドロキシマロン酸0.456gと
KOH0.455ｇの水10ml中の溶液を添加した。室温
で２時間撹拌後、沈殿物を別して乾燥した。 収率：77％。 分析（重量％）： 計算値：Ｃ：29.01、Ｈ：4.43、Ｎ：6.15、 Pt：42.84、Ｏ：17.58 実測値：Ｃ：28.77、Ｈ：4.38、Ｎ：6.18、 Pt：42.96、Ｏ：17.54 融点：248℃（分解） TMSに関してDMSO―d6（ヴアリアントT60）で
のＨ―NMRスペクトル： CH2（リング）：1.30ppm（シングル：ブロード） CH2（NH2） ：2.15 〃（〃 ：〃 ） OH ：4.06 〃（ダブレツト） NH2 ：5.35 〃（ 〃 ） サテライト ：4.78 〃及び5.96ppm J195―Pt―1H：70.8Hz

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式１ 式中、R1及びR2は互いに独立して低級アルキ
    ルもしくはベンジル基であるか、或いはR1とR2
    は一緒になつてシクロアルキル基であり、そして Ｘはアニオン性基を表わす、 により特徴づけられる白金―ジアミン錯体。 ２ 式２ 式中、Ｘは特許請求の範囲第１項記載の意味を
    有する、 により特徴づけられる特許請求の範囲第１項記載
    の白金―ジアミン錯体。 ３ 式３ 式中、ｎは２〜７である、 を有するシス―ジクロロ―１，１―ジ（アミノメ
    チル）シクロアルキル白金（）である特許請求
    の範囲第１項記載の白金―ジアミン錯体。 ４ 式４ を有するシス―ジクロロ―１，１―ジ（アミノメ
    チル）シクロヘキシル白金（）である特許請求
    の範囲第１項記載の白金―ジアミン錯体。 ５ 式４ を有するシス―ジクロロ―１，１―ジ（アミノメ
    チル）シクロヘキシル白金（）を活性成分とし
    て含有することを特徴とする癌の処置用薬剤。
JP8448979A 1978-07-06 1979-07-05 Platinummdiamine complex*its manufacture* manufacture of cancer therapy drug using said complex and drug produced thereby Granted JPS5513280A (en)

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