JPS5988500A - アミノグリコシド化合物のｏ−メチル基除去法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノグリコシド抗生物質化合物に関するっ特
に０−メチル基をもつアミノクリコシドのＯ−メチル基
除去の改良法に関する。

アミノグリコシド抗生物ηは細菌による伝染病治療に便
利な抗生物質の中で価値ある治療種類である。

アミノグリコシド抗生物質が長期間臨床に使われると抗
生物質の徹生物成長抑制活性に対する抵抗が生ずる。多
くの場合抵抗はＲ−ファクターで仲介され、また抗生物
質のアミン又はヒドロキシル基を酵素的に変性する貴生
物の能力に原因しそれによってその成長抑制性が減少し
又はなくなる。故に臨床に使われたアミノグリコシド抗
生物質による治療に抵抗力をもった細菌種抑制の予備に
持ちうる新化学物質が常に要請されている。従来多くの
天然にえられるアミノグリコシド抗生物質の抗菌性と薬
理学的性質が構造的修正によって変えうろことが発貝さ
れている。例えばジエンタマイシンとカナマイシン科の
アミノグリコシド抗生物質のある化学的変性によって新
抗生物ａよシも前件の小さい構造のものがえられる。更
に同じ系列においである構造的修正は抗生物質の固有の
活性又は抵抗種に対する活性のいづｆ＋かを増すことに
よって便利に抗命性スペクトルを俊えるのである。

抗生物質のジエンタマイシンとカナマイシン科における
とおり従来フォルテマイシン（アストロマイシンともよ
ばれるノアミノグリコシド化合物の化学的変性が毒性減
１少又は特に敏感な微生物に対し抗菌活性増加を示す誘
導体化合物、又は同等活性又は活性減少を示すとはいえ
フォルテマイシン抗生物質１又は２以上の臨床長期使用
後抵抗種が発生した場合に予備抗生物質として便利であ
るＲ導体化合物を生ずることが決定されている。例ヌは
米国特￥１゛第４，１２４゜７５６号はフォルテマイシ
ンＢ又はフォルタミン部分をもつ他の適当銹導体をエチ
ルアミン又はエチレンジアミンの様なアミン溶媒中で過
剰の金Ｍ’）チウムと反応させｉｌげ例えば３−９−デ
メチルフォルテマイシンＢがえられることを発表してい
る。次に３−！２−テメチル住した化合物−４−Ｎ−ア
シル化され又は−アルキル化されて仙の有用々３−！２
−デメチルフオルチマイシンＢ誘ｉｔ体となる。更に例
えば米国％許第４．１８７．２９７号は同じ方法で生成
される２′−Ｎ−アシル−又は２′−Ｎ−アルキル−３
−９−デメチルフォルテマイシンＢを発表している。

前記５−！２−デメチルフオルチマイシン化合物は非常
に好ましい性質を示すと知られているが、本化合物をえ
る上記性１に発表の方法は比較的収率わるくまた製造に
時間と経費がかかる。この問題を解決するため従来から
３−９−デメチルフオルチマイシンの秤々の別製法が提
案されている。例えば米国特許第４．２２０．７５６号
はリチウム線を不活性雰囲気中約８乃至約１１６℃の温
度においてエチレンジアミンと濃青色が表われる迄反応
させた後溶液中てフォルテマイシンＢを室温において青
色が消える迄投打して３−！２−デメチルフォルチマイ
シンＢを収率約５４チでえる方法を発表している。米国
特許第４，２４２，５０５号はフォルテマイシンを塩酸
又はトリメチルシリルよう化物と反応させて対応する３
−９−デメチルフォルテマイシンを約１０乃至３０％の
収率でえることを発表している。米Ｑｉ１７ｊ４ｉ許第
４．２３０．８４８号はフォルテマイシンを＃１う素３
ハロゲン化物、好ましくはｔよう素３臭化物と不活性溶
婢中で約４℃の温度で反応させ、残留溶媒とほう素３ハ
ロゲン化物を除去し望む生成物をクロマトグラフ法で分
離して対応する３−〇−デメチルフオルチマイシンを約
３０乃至約４０チの収率でえる方法を発表している。米
国債訂第４．３３０゜６７３号は更にこの方法を仙の９
−エチル含有アミノグリコシド化合物の９−メチル基除
去に使用し７ている。

上記最後の特許の発表した９−メチル遅除去法ｅ」木目
・１１１”Ｈ訂第４，１２４，７５６号の９−メチル基
除去法よυも収率で改良さ第１ているか、これらはまだ
約１０乃至５０チ利゛度の比較的低収率で、望む化合物
製造し１高くつく非能率法の捷まである。

今や９−メチル基含有アミノグリコシド化合物をほう素
トリ（ハロアセチイト）と反応させることによって改良
された収率、しはしば６０Ｌ％以上の収率において９−
メチル基含有アミノグリコシド化合物の脱メチル基がで
きることが決定されたのである。

本発明の方法は抗生物貴活性をもつり一メチル基を除去
したアミノグリコシド（ｌｊ合物製造に、オた準合成ア
ミノグリコシド１Ｒ牛１例ａの製造に牛用１体として仲
わ１する９−メチル基を除去したアミノグリコシド化合
物ｐＨ造その仙の目的に便利である。

本発明の方法によりげ９−メチル基をもつアミノグリコ
シド化合物はほう素３（・・ロアセテイト）と反応させ
て対応する９−メチル基の除去さｉまた化合物をえるこ
とができるのである。

例ｉｉトのため本発明の概念はフォルテマイシン化合物
の９−メチル除去に関して詳細に以下に述べるであろう
。しかし本発明は弱酸処理に対し安定のままでいろり一
メチル基をもつアミノグリコシド化合物の０−メチル除
去に使用できることが期待されるう本発明の実％ｉに使
用できる他のアミノグリコシド化合物の例にはイスタマ
イシン、サンナマイシン、ダクチマイシン、スポラリシ
ン、セルドマイシン　ファクター５の様なセルドマイシ
ンおよび同様の９−メチル基含有化合物があるが、これ
らにト１＾定するものでＵガい。デクチマイシンの場合
本発明により生成されたり一メチル除去された誘導＋１
−１３−９−デメチルフォルテマイシンＡである。本発
明により９−メチル基を除去できるフメルチマイシン化
合給にはフォルテマイシンＡ、Ｂ、Ｃ。

Ｄ、　Ｅ、ＫＥ、ＫＦ％ＫＧ、ＡＨｌＡＩの様なフォル
テマイシンファクターおよびそオＬらの計梼休炉、例え
ｄ’４−Ｎ−診換フオルブマイシン誘梼体、　６’−Ｎ
　−１，ｍフオルチマイシン訪導体、２’−Ｎ−置換フ
ォルテマイシン誘導体、および１−．２−．５−および
（又は９６′−変性フオルチマイシン肪導体、例えに１
−五ｇ−フオルチマイシンＡ１２−ｃｅ−フオルチマイ
シンＡ、２−デオキシフオルチマイシンＡ、１−五互−
２−デオキシ７オルチマイシンＡ。

２’−Ｎ−グリシルフォルテマイシンＡ、６’−ｘｅ−
フォルテマイシンＡ、４−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−
４−アミノエチルフォルテマイシンＢ、２−アミノ−２
−デオキシフオルチマイシンＡ、２−アミノ−２−デオ
キシ−２−ニピーフオルチマイシンＡ、６’−Ｎ−メチ
ルーフオルチマイシンＡ、２−デオギシ−４−Ｎ−５７
１Ｊ−アミノエチルフォルテマイシンＢ、２．３−ジー
玉Ｙ−フオルチマイシンＡおよび他の９−メチル含有フ
オルチマイシン銹導体化合物１がある。

本明細書で用いる“アミノグリコシＦ″はこの様々化合
物の遊離塩基およびその化合物の製薬上許容される無毒
酸伺加堪の両方を包含する。適当する塙は本発明のアミ
ノグリコシド出発物質又は９−メチル除去した生成物の
最終分離と精製中その場で又は遊離塩基を適当する有機
又は無機酸と反応させて製造できる。塩の例には塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、ハロ酢酸
塩、蓚酸塩、ヴアレリアン酸堪、オレイン酸塩、パルミ
チンＭＹｐＸ、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、はうＰ
塩、安、り香酸塩、乳酸塩、りん酸塩、トシル？ｆ塩、
くえん酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こは＜Ｆ塩、
洒石酸堪およびナブシル酸塙等がおる。

本発明の好せしい実施態様においてはり一メチルを除去
されるアミノグリコシドのトリフルオロ酢酸刊加塩を出
発物質として使用するが、この目的に仲の坦および（又
は〕遊離塩基も使用できる。

本発明の方法によれはり一メチルをもつアミノグリコシ
ド化合物はほう素トリス（ハロアセチイト）と反応させ
て望む９−メチルを除去したアミノグリコシド誘導体か
えられる。本発明の方法に反応体として便利力はう素ト
リス（ハロアセチイト）にはほう素トリス（トリクロロ
アセチイト）、はう素トリ、ｘ、（トリフルオロアセチ
イト〕、＃１う素トリス（トリブロモアセチイト）、は
う素トリ（トリアイオドアセチイト〕、ｔｌう素トリス
（ジクロロアセチイト）、はう素トリス（ジフルオロア
セチイト〕、はう素トリス（ジブロモアセチイト）、は
う素トリス（ジアイオドアセテイト〕等があろう 現在この目的に好ましい反応体にははう素トリス（トリ
フルオロアセチイト）とはう紫トリス（トリクロロアセ
チイト〕があるが、特に好ましい反応体はほう素トリス
（トリフルオロアセチイト〕である。

９−メチル除去反応、は適当する溶醒又は懸濁剤媒質中
で便利に行なわれる。適当する溶媒又は懸濁剤ｄ、９−
メチルをもつアミノグリコシド、又ＵＪ”ｉう素トリス
（ハロアセチイト）と反応せずまた９−メチル除去反応
を妨は力いどんな溶媒、その混合物、懸濁剤および（又
は）その混合物でもよい。適当する溶媒には酢酸又はハ
ロゲン化された酢酸があり、オた９−メチル除去剤がほ
う素トリス（トリフルオロアセチイト）であればその際
の好ましい溶ｆｌｙはトリフルオロ酢酸である。反応は
任童に不活性雰囲気、９＋１えに９素雰囲気のもとで行
なってもよい。吸湿性砂ａ、例えり゛ハロゲン化酢酸を
溶媒又は懸濁剤として使う場合ｅｊ不活性雰囲気使用は
特に好オしい。

反応収率を彫適とするため反応混合物中のアミノグリコ
シド量を基準として少なくも約１．０当景、好ましぐは
約１．２ｉＪ４のほう素トリス（ハロアセチイト）を使
用するとよいが、必要ならけ実質的に１．０当を以上の
ｎ、う素トリス（ハロアセチイト）を使用できろう ｐ−メチル除去反応は約−１５℃からアミノグリコシド
の分解温度の下までの温度、好ましくは約０乃至約５０
℃、最も好ましくは約２０乃至約５０’Ｃで行なわれる
。フォルチマイシンＡの場合約７２℃以上の比秒的高温
においてアミノグリコシドは分解をうけるので望む９−
メチル除去された銹導体をうる卯力は制限される。約−
１５℃以下の淵麿では９−メチル除去反応の進行はおそ
すぎて実用でき力いう 反応けり一メチル除去が実質的な間でおこる迄、好まし
くはり一メチル除去誘導体への転化が少なくも６０チお
ころ迄進行させるとよい。正確々反応時間はアミノグリ
コシドの性質、使用したほう素トリス（ハロアセチイト
）の性質と量、反応溶媒の性質、反応温度および他の反
応条件力どによるであろう。しかし一般に少なくも約１
時間程度。

好ましくは少なくも約５時間、最も好ましくは少なくも
約２４時間の反応時間が必要である。

本発明の好ましい実施態様においては適当な溶媒、例え
はトリフルオロ酢酸中のアミノグリコシド溶液を溶ｐ中
のほう素トリス（ハロアセチイト）溶液に加えることに
よって反応混合物が生成される。糾う素トリスＣハロア
セチイト〕溶液は溶媒中に＃４う素トリス（ハロアセチ
イト）をとかしてできる。またほう素トリス（ハロアセ
チイト）けＢＢｒ３、Ｂ　Ｃ１３等の様なほう素３ハロ
ゲン化物をトリフルオロ酢酸、ジクロロ耐酸等の様なハ
ロ酢酸と反応させてそノ場で生成できる。この様にその
場でｔよう素トリス（ハロアセチイト〕を生成した場合
、ｎ、う素トリス（ハロアセチイト）の生成巾約１５℃
以下、如マしくは約−１００乃至約１０℃の温度に反応
混合物を保つことがｔＥましい実施法である。更にま九
ハロ酢酪溶婢、例えはトリフルオロ酎酬中のアミノグリ
コシドの溶液にｎう素５ハロゲン化物を加えて反応混合
物を完了させその場で／１１う素トリス（ハロアセチイ
ト）を生成できる。

９−メチル基除去が望むとおりできたならは、生成物は
過剰のはう素トリス（トリハロアセチイト）および（又
は〕溶媒の蒸発、沈澱、晶出、共晶用、押１出、クロマ
トグラフ法分離の様ｆ：ｒ賀通の回収法を使って反応混
合物から回収できる。必要ならば生成物は任意に更にク
ロマトグラフ分離の様な１狼製法をすることができまた
この分野の知脹ある者には明白か普通の方法で遊離塩お
よび（又Ｆｉ）他の製薬上Ｗ「容さ第１る塙に変えるこ
とができるり上記のことは本発明の特に好ましい実施態
様を示している次の実施例によって十分に諒解されるで
あろううじがし本発明はこの実施に１様に限定さ第１る
ものではない。

実施例　１ 不活性（Ｎ２　）　％囲気のもとではう素トリス（トリ
フルオロアセティ）　）　２４．３５　ｆ　（６９，５
ミリモル）を含むトリフルオロ酢酸８５ｍｅを０℃に冷
却しこの涜金物にフォルチマイシンＡテトラ（トリフル
オロアセチイト）１ｏ２（１１６ミリモル〕を加え、混
合物を２５℃で２０時間撰。

拌した。４０℃水浴中で溶媒を真９除去し残渣をメタノ
ール３０ｍ／にとかしこの液を４０Ｕ水浴中でｊ−空蒸
発し油をオた。残漬を３０−のメタノールで洗い蒸発す
ること２回の徒蒸発軒、固して７１．３％３−９−デメ
チルフォルｆ−１イシンＡテトラ（トリフルオロアセチ
イト）を含む白色泡状物質１ｔ　ｏ　ｙ　’（′１３ｔ
！Ｊｔ＋＃の８２％の収率〕をえた。

実施例　２ 不活性（Ｎ２）雰囲気のもと１７０ｒｎｅのトリフルオ
ロ酢配舌０１℃に冷却し、３臭化はう素ｉ　３．１　／
１．ｄ（１３９，２ミリモル〕を２時間にわたシ加えた
つこの反応沼合物に７メルチマイシンＡテトラ（トリフ
ルオロアセチイト）２０．Ｏｆ（２３，２ミリモル〕を
とがし混合物を２５℃で２０時間ｆＪ′Ｌ拌した。溶媒
を４０℃水浴中で真空除去したっ残漬をメタノール５０
ｍ１にとがしえた液を４０℃水浴中で声、空蒸発して油
をえた＾残渣を２回５Ｇｍｅづつのメタ７／−ルで洗い
蒸発して１ｆｉかし３−９−　　テメチルフォルチマイ
シンＡテトラ（トリフルオロアセチイト〕を８１．２％
含む白色泡状物質１８１ｆ／（理論値の９２％収率）を
えた。

実施例　６ フォルテマイシンＡ２硫酸地１．Ｏｆ（１，７ミリモル
〕を４０ｍｅのトリフルオロ酢酸にとがし不活性（Ｎ２
）雰囲気のもとで清浄を０℃に冷却した。この液に３臭
化はう素３５ｍｅ（３６，６ミリモル〕をしずかに加え
混合物を２５℃で２０時間搦押しｆｔ、後溶媒を４０℃
水浴中でクー空除去した。

残漬にメタノール３０ｍ１を加えた沿、を４ｏ℃水浴中
で舅空か発して油をえた、残渣を更に３０ｍ１づつのメ
タノールで２回洗い蒸発乾固して４０．２％３−０．−
デメチル７吋ルチマイシンＡ２硫酸塩を含む白色泡状物
質ｔ　１ｓ　ｙ　（理論値の４６％収率）をえた。

実施例　４ ２塩化メチレン５０ｍｅ中にトリクロロ酸Ｐ１７．１？
（１０４９ミリモル）をとかし液を不活性（Ｎ２）雰囲
気中で一１０℃に冷却した。この液にしずかに３臭什、
はう素３．３ｍｇ（３４，８ミリモル）を加ええた混合
物を２５℃で１時間指押した。溶媒を４０℃水浴中で真
壁除去しえた残渣″を４０ｍｅの酢酸にとかした。反応
混合物にフメルチマイシンＡテトラ（トリフルオロアセ
チイト）５．０ｆ（５，Ｂミリモル）を加え２５℃で２
０時間掬押した。溶媒を４０℃水浴中で真壁除すし殉情
にメタノール５０ｍｅを加え４０℃水浴中で真空蒸発し
て油をえた。残漬を更に２回５０ｍｅづつのメタノール
で洗い蒸発乾然し１８％３−０−デメチルフオルチマイ
シンＡアセチイトを自む黄色泡朴物？４．６．２　ｙ（
理論値の１９％収率）をえたつ 実施例　５ ２堪化メチレンにトリフルオロ酢酸２１ｍ７！（２６９
ミリモル）をとかし液を不活性（Ｎ２〕雰囲りのもとて
一１０℃に冷却した。この液に２堵什メチレン５０　ｍ
ｅ中に３塩イビはう素１０５１の溶液をしずかに加乏え
た混合物を２５℃で１時バ１座、゛拌し、た、４０℃水
浴中で溶媒を真空除去し残渣を８５ｍｅのトリフルオロ
酢酸にとかした。反応渭合物にフオルチマイシンＢ遊＊
を基糸５．０ｆ（１５，０ミリモル）をとかし２渭合％
Ｈを２５℃で２０時間押押した。４０℃水浴中で溶ｐｌ
ｉ：ｆｌｉｌ？除去し残渣に５０ｍｅのメタノールを加
え４０℃水浴中でｐ穿蒸発して油をえた。この油を２回
５Ｏｍｅづつのメタノールでか−い蒸発乾固して８３％
３−９−デメチルフオルチマイシンＢテトラ（トリフル
オロアセチイト〕を含む白合泡抄物質１２．１９（理論
値の８５０りＩＩ′４率）をえた。

実施例　６ 不活性（Ｎり雰囲気においてトリフルオロ酎酸２００ｍ
／！を０℃に冷却し７これに３臭化糾う素３．５ｍｅ（
３７，３ミリモル）をしずかに加えた。反応混合物にフ
オルチマイシンＥテトラートリフルオロアセチイト５．
０ｆ（６，２ミリモル〕をとかし２５℃で２０時間撲押
した。４０℃水浴中で溶幌を真空除去し残渣を５０−の
メタノールにとかし４０℃水浴中で真空蒸発して油をえ
た。この油を更に２回Ｓｍｅづつのメタノールで洗い蒸
発乾固して３５％３−０−デメチルフオルチマイシンＥ
テトラト１１フルオロアセチイトを含む白色泡状物ＩＭ
５．３９ｆ（理論値の３８％収率〕弔えた。

実施例　７ 実施例１．２．３又は４の方法においてフオルチマイシ
ンＡの塩の代すに１−ｘｅ−フオルチマイシンＡ、２−
−５：。

ビーフオルチマイシンＡ、２−デオキシフオルチマイシ
ンＡ、１−ぴ−２−デオキシフオルチマイシンＡ、　２
’−ＤＪ−グリシルフォルテマイシンＡ、６′−エビー
フオルチマイシンＡ、４−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ−
４−アミノブチル）−フオルチマイシンＢ、２−アミノ
−２−デオキシフオルチマイシンＡ、２−アミノ−２−
デオキシ−２−五に一フオルチマイシンＡ、６’−Ｎ−
メチルフメルチマイシンＡ、２−チオキシ−３−Ｎ−づ
−７−アミツエチルフオルチマイシンＢ、又は２．３−
ジー玉イーフオルチマイシンへの製薬上許容される隼を
それぞれ使用して実施例の方法を行ない対応する３−Ｏ
，−テメチル化されたフオルチマイシン化合物をえたり 実施例　８ 実施例１．２．３又は４の方法において使用したフオル
チマイシンＡの塩の代りにイスタマイシンＢ、サンナマ
イシンＡ、ダクチマイシン、スポラリシンＡ又はセルド
マイシンファクター５の製薬上許容される堵をそれぞれ
使用して実施例の方法を行ない対応するり一メチル除去
された化合物をえたり 本発明のｒ念を特に好ましい例証的実施態様について本
明紳■に言口述したが、との技術分野の知識ちる者には
本発明のｐｈの修正法もできることは明白でおろう。こ
の様力修正法は従来技術によって排除されるものを除い
ていづれも本発明の特許請求範囲内に包含されると考メ
られる。

特約出願人　　アボット　ラボラトリーズ〃　　〃　斉
藤武＃７４ （Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．０−メチル基をもつアミノグリコシドをほう素トリ
   ス（ハロアセチイト）とアミノグリコシドの少なくも１
   部のＯ−メチル基が除去されるに十分の時間反応させる
   ことを／ｌ￥徴とするアミノグリコシド化合物の９−メ
   チル除去法。 ２、士君己トリス（）・ロアセテイト）が西、う素トリ
   ス（トリクロロアセチイト）、はう素トリス（トリフル
   オロアセチイト〕、はう素トリヌ（トリブロモアセチイ
   ト）、はう素トリス（トリアイオドアセチイト〕、ｔｌ
   う素トリス（ジクロロアセチイト）、はう素トリス（ジ
   フルオロアセチイト）、はう素トリス（ジアイオドアセ
   テイト）およびほう素（ジブロモアセチイト〕よシ成る
   群から選ばれたものである特許請求の範囲第１項に記載
   の方法っ３　上記はう素トリス（ハロアセチイト）がほ
   う素トリス（トリクロロアセチイト）とほう素トリス（
   トリフルオロアセチイト〕より成る群から迦ばれたもの
   である／ｌ￥許請求の範囲第１項に記載の方法っ ４．０−メチル含有化合物がＯ−メチル含有フオルチマ
   イシンである特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ５、　フオルチマイシンがフオルチマイシンＡ１クオル
   チマイシンＢ、２−デオキシフオルチマイシンＡ、１−
   エビーフオルチマイシンＡ、２−エビ−７オルチマイシ
   ンＡ１１−五旦−２−テオキシフオルチマイシンＡ、２
   ’−Ｎ−グリシルフオルチマイシンＡ、　６’−ｘｙ：
   −フオルチマイシンＡ、４−Ｎ−（Ｌ−２−ヒドロキシ
   −４−アミノブチル）フオルチマイシンＢ、２−アミノ
   −２−テオキシフオルチマイシンＡ、２−アミノ−２−
   デオキシ−２−エビーフオルチマイシンＡ、６’−Ｎ−
   メチルフオルチマイシンＡ、２−デオキシ−４−Ｎ−≦
   二２−アミノエチルフオルチマイシンＢおよび２，３−
   ジー丑臣−フォルテマイシンＡより成る群から選ばれた
   ものである特許請求の範囲第４項に記載の方法、 ６．０−メチル含有化合物がフオルチマイシンＡである
   特許請求の範囲第４項に記載の方法っ ７、　０−メチル含有７オルチマイシン化合物がフォル
   チマイシンＡであシかつほう素トリス（ハロアセチイト
   ）がほう素トリス（トリフルオロアセチイト）である特
   許請求の範囲第４項に記載の方法。 ８　更に反応混合物から９−メチル除去したアミノグリ
   コシドを回収する工程を含む特￥１−請求の範囲第１功
   に記載の方法。 ρ　更に９−メチル除去したアミノグリコシドをクロマ
   トグラフ分離によって精製する工程を含む特許請求の範
   囲第８項にｈ己詩の方法。 １０．０−メチル含有アミノグリコシドをほう素トリス
   （ハロアセチイト）と反応させる前史にほう素トリス（
   ハロアセチイト〕をその場で生成する工程を含む／Ｂｆ
   ｉｆＮ求の範囲第１項に記載の方法。 １１、はう素トリス（ハロアセチイト）がハロ酢酸とほ
   う素３ハロゲン化物の反応により生成される特約前求の
   ＄ｊ’ｒ、囲第１０項第１０項方法。 １２、ハロ酢酸がトリフルオロ酢酸でおりまたほう素６
   ハロゲン化物が３臭化はう素である％ｉ′１請求の範囲
   第１１項に記載の方法＾ １３、トリフルオロ酢酸と３臭化を丘う素を約−１０乃
   至約１０℃の温度で反応させる特許請求の範囲第１２拍
   に記載の方法。 １４トリフルオロ酢酸を窒素雰囲気のもとて５臭化はう
   素と少々くともめ２時間指押する特許請求の範囲第１１
   項に記載の方法。 １５．０−メチル含有アミノグリコシドを少々くも約５
   時間はう１トリス（）・ロアセテイト）と反応させる特
   許請求（請１旧１第１項に記１の方法り １６、０−メチル含有アミノグリコシドを少なくも約２
   ４時［１１償う叱トリス（〕・ロアセテイト）と反応さ
   せる特許請求の１ｆｔｉ・、［ＪＪ１第１ｙｉに記載の
   方法０１７．０−メチル含有アミノグリコシドを約１５
   ℃からアミック”リコシド分部゛温度のすぐ下までの温
   度でほう素トリス（ハロアセチイト）と反応させる特許
   請求の範囲第１項に記載の方法。 １＆　０−メチル含有アミノグリコシドを約０乃至約５
   ０℃の温度においてｔ’）う素トリス（ハロアセチイト
   ）と反応さぜる特許請求の範囲詑１項に６１湾ｔの方法
   。 １９、アミノグリコシドの少なくも約６０％Ｏ−メチル
   除去がえられるに十分な時間アミノグリコシドをほう紫
   トリス（ハロアセチイト）と反応させｂ特許請求の範囲
   第１項に記載の方法っ ２０　アミノグリコシドの少なくも９０％９−メチル除
   去かえられる十分の肋間アミノグリコシドを＃１．う素
   トリス（ハロアセチイト）と反応さゼる唱許訃求のφｉ
   、囲第１π１に記載の方法。 ２１．９−メチル除去されたアミノグリコシドを回収す
   る前史に反応混合勢１かも過ｆＩＩのほう素トリス（ハ
   ロアセチイト）を除去する工程を含む特許請求の範囲第
   ８項にｉｉ［−４躯の方法。 ２２、反応混合物を集電的に蒸発將固して反応混合物か
   ら沸剰のほう素トリス（）・ロアセテイト〕を除去する
   特許請求の範囲第２１項に記載の方法０ ２３、フォルテマイシンＡをフォルテマイシンＡの少な
   くも１部が３−！２−デメチルフォルテマイシンＡに変
   わるに十分の時間はう素トリス（）・ロアセテイト〕と
   反応させることを特命とする３−９−デメチルフォルテ
   マイシンＡの製法。 ２４、フォルテマイシンＡのトリフルオロ酢酸塩をフォ
   ルテマイシンＡの少なくも１部が３−！２−デメチルフ
   オルチマイシンＡに変わるに十分の時間はう素トリス（
   ／・ロアセテイト）と反応させることを％徴とする３−
   ９−デメチルフォルテマイシンＡの製法０ ２５はう素トリス（ハロアセチイト）がはう素トリス（
   トリフルオロアセチイト）である特許請求の範囲第２４
   項にｂｅ、載の方法。 ２６更に反応混合物から３−９−デメチルフオルグ°マ
   イシンＡを回収する工程を含む特許請求のか項第２４項
   にｕＣ１瞳の方法。 ２Ｚ　フォルテマイシンＡを約−１５乃至７２℃の温度
   でｔｌう素トリス（ハロアセチイト）と反応させる特許
   請求の範囲第２４項に記載の方法、 ２Ｂ、フォルテマイシンＡの少なくも約６０％を３−９
   −デメチルフォルテマイシンＡに変えるに十分の時間フ
   ォルテマイシンＡをほう素トリス（ハロアセチイト）と
   反応させる特許請求の範囲第２７項に記載の方法。 ２９、フォルテマイシンＡの少々くも約９０％を６−父
   −デメチルフォルテマイシンＡに変えるに十分の時間フ
   ォルテマイシンＡをほう素トリス（ハロアセチイト〕と
   反応させる特許請求の範囲第２７項に記載の方法。 ６αフオルチマイシンＡを約０乃至約５０℃の温度でを
   １う素トリス〔ハロアセチイト〕と反応させる特許請求
   の範囲第２４頂に記載の方法ワ ３１　　フォルテマイシンＡの少なくも約６０チを３−
   ！２−デメチルフオルチマイシンＡに変えるに十分の時
   間フォルテマイシンＡｆはう素トリス（）・ロアセテイ
   ト）と反応させる特ｉｖ′ｌ′請求の範囲第３０項に記
   載の方法。 ３２、フォルテマイシン人の少なくも約９０％を３−９
   −デメチルフォルテマイシンＡに変えるに十分の時間フ
   ォルテマイシンＡをｔｌう素トリス（）・ロアセテ・イ
   ト）と反応させる特許請求の範囲第５０項に記１を、の
   方法っ３３．７オルチマイシンＡをはう素トリス（ハロ
   アセチイト）と反応させる前史にほう素トリス（ハロア
   セチイト〕をその場で生成する工程を含む特許請求の範
   囲第２４争に記載の方法。 ３４、ハロ酢酸をほう素３ハロゲン化物と反応させてほ
   う素トリス（ハロアセチイト）を製造する特許請求の範
   囲第５３’ｆｆｉに記載の方法、