JPS5998098A

JPS5998098A - ４′―デメチル―エピポドフィロトキシン―β―Ｄ―エチリデングルコシドの新規製造法

Info

Publication number: JPS5998098A
Application number: JP20618882A
Authority: JP
Inventors: Katsuhiko Kurabayashi; 倉林　克彦; Hidefumi Kinoshita; 秀文木下; Hitoshi Saito; 仁齋藤; Toshio Takahashi; 利男高橋
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1982-11-26
Filing date: 1982-11-26
Publication date: 1984-06-06
Also published as: JPH031317B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は４′−ハロゲノアセチル−４′−デメチル−エ
ピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２．３−ジー０−ハロ
ゲノアセチル−４，６−０−エチリデングルコ７ド（１
）をアミンおよび／またはアンモニアと反応させること
によりハロゲノアセチル基を除去することを特徴とする
４′−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−り一エ
チリテングルコシド（社）の製造法及び前記アシル体化
合物（１）に関する。

〔式中、Ｒは−ＣＯＣＨ２Ｘ（式中Ｘはハロゲンを示す
）で表わされるノ・ログノアセチル基を示す〕上記式（
６）で示される化合物はＶＰ１６−２１３と呼ばれ、抗
腫瘍活性を示し制癌前として有用な物質である。

化合物（ｉｌｌの製造法としては、特公昭４５−３８２
５８号および特公昭４６−３７８３７号が知られている
。しかしながらこれらの方法においてはアグリコンの保
護基と糖のそれとが異なるため、それらの除去には２工
程を要する。即ちアグリコンの４′位の保護基であるベ
ンジルオキシカルボニル基を除去するのにパラジウム−
炭素を触媒として水素添加分解を行い、糖の保護基であ
るアセチル基またはホルミル基の除去に酢酸亜鉛を用い
ている。特に糖の保護基の除去には高温かつ長時間を必
要とし、例えば、２０〜３０時間反応させても反応は完
結せず、更に反応させると副生物が増加するため収率が
低下し工業的製法としては好ましくない。

そこで本発明者らは上記欠点を克服するために種々検討
した結果、化合５物（Ｉ）とアミンおよび／″！、たは
ア・＝＝アをＯ＝二室温で数時間反応させることにより
、アグリコンの４′位および糖の２位、３位の保護基で
あるハロゲノアセチル基１もが一挙にしかも安全に除去
でき、高純度の化合物（Ｊ、１）が高収率で得られるこ
とを見出し本発明を完成した。

本発明においてアグリコンの４′位および糖の２位、３
位のノ・ログノアセチル基Ｒは同一であってもよく、又
、異なっていてもよい。Ｘのノ・ロゲンとしては塩素、
臭素が挙げられる。

本発明で使用するアミンとしては、メチルアミ／、エチ
ルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−プチルアミンなど
の脂肪族−級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン
、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ロープチルアミンなど
の脂肪族二級アミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホ
リンなどの環状アミンおよびエチレンジアミンなどの脂
肪族ジアミン等が挙げられる。こｈらのアミンおよび／
またはアンモニアを使用する場合、そのまま反応系に加
えてもよいのＧま当然であるが、例えばピリジン、トリ
エチルアミンなどの塩基共存下に、アミンおよび／また
はアンモニアの酢酸塩、塩酸塩などを加えて反応系内で
遊離のアミンおよび／またはアンモニアを調製して反応
させてもよい。その使用量は化合Ｔｈ（Ｉ）ＫＪｔ　Ｌ
　テ３〜１０モル倍が適当である。

反応温度はアミンの種類によって変りつるが一１０〜１
００℃が好ましく、特に０〜７０℃が適している。反応
に要する時間はアミンの種類、反応温度によって異なる
が、通常０．５〜５時間である。

使用する溶媒としては、反応に悪影響を勾えないもので
あれば特に制限はないが、例えば、クロロホルム、塩化
エチレン、メタノール、エクノール、ピリジンなどが挙
げられる。

本発明方法によれば、ハロゲノアセチル基Ｒの除去が短
時間かつ温和な条件下で容易に行われ、化合物（１）か
ら化合物Ｉを高収率で得ることができる。その為、反応
終了後の精製も容易であり、例えば、反応液を水洗し、
簡単な再結晶を行うたけで純粋な化合物０刀が得られる
ので工業的製法として極めて有利な方法である。

本発明方法において出発原料として使用する式（１）の
化合物は、植物Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ　ｅｍｏｄｉ　
Ｗａｌｌが生産する抗腫瘍活性物質ポドフィロトキシン
から得られる４′−デメチル−エピポドフィロトキシン
（ＩＩＩ）　（特公昭４３−６４６９号公報参照）を原
料として、例えば次の反応経路を経て合成される。

〔式中Ｒは前記と同じ〕

即チ、４’−テメチルーエビポドフイロトキシン（ｍ）
に不活性溶媒中でノ＼ロゲノアセチルクロリドを反応さ
せて得られる４′−ノ・ニゲノアセチル−４′−デメチ
ルーエピポドフイロトキシン（ＩＶ）を不活性溶媒中、
三弗化硼素エチルエーテラートの存在下、０℃より低い
温度で４．６−０−エチリデン−２，３−ジーＯ−ノ・
ロゲノアセチルーβ−Ｄ−グルコビラノースＭと縮合さ
せることにより化合物（Ｉ）が得られる。ここで化合物
Ｍは新規化合物であり、４．６−０−エチリデン−１−
０−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｄ−グルコビラノ
ース（Ｖｌ）を原料として、例えば次の反応経路を経て
合成される。

〔式中几は前記と同じ〕

即ち、４．６−０−エチリデン−１−〇−ベンジルオキ
シカルボニルーβ−Ｄ−グルコビラノース（Ｖｌ）を不
活性溶媒中、ハロゲノアセチルクロリドと反応させて得
られる４、　６−０−エチリデ／−１−０−ベンジルオ
キシカルボニル−２，３−ジーＯ−ハロゲノアセチル−
β−Ｄ−グルコビラノース（■１）を水素添加分解する
ことにより化合物Ｍが得られる。

以下に実施例ならびに参考例を挙げて本発明を具体的に
説明する。

実施例１゜４′−テメチルーエビボドフイロトキシンーβ−１）−
エチリデングルコシドｌの製法４′−りロロアセチルー４’−ｆメチル−エピポドフィ
ロトキシン−β−Ｄ−２．３−シー０−クロロアセチル
−１１，６−０−エチリデングルコシド（Ｉ）（Ｉｔ−
、−（、’０Ｃ１１□Ｃ１）　８．２　Ｐをピリジ７５
０　ｍｌに溶解し０℃に冷却する。７０％エチルアミン
４．５１をｉｉｉ’ｔｉ下し０°Ｃで１時間攪拌する。

反応終了後クロロボルム２００　ｍｌを加えて２Ｎ塩酸
で中和し水洗後無水硫醒ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧上留去して得られた粗結晶をクロロホルムから再結
晶して結晶４．９ｆＩ−を得た。（収率８３．１％）こ
こで得た結晶のＴ　Ｌ　Ｃの１（、ｆ値（シリカゲル、
展開溶媒クロロホルム：メタノール−９二１　）　、Ｉ
Ｒ。

ＮＭＲ，旋光度は特公昭４６−３７８３７号の方法によ
り得られた物質のそれと同一であった。

ｍ、Ｐ、２５９〜２６２°Ｃ２■もｆ＝０．４４実施例
２゜４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−り一エ
チリデングルコシドｌの製法実施例１においてエチルアミンの代りにピロリジン４．
５ｇ−を用いて実施例１と同様にして反応を行ったとこ
ろ、化合物（［）４．６ｐを得た。（収率７８．０％）実施例３゜４′−デメチルーエビボドフィロトキシノーβ−り一エ
チリデングルコシド（ＩＩ）の製法実施例１においてエ
チルアミンの代りに９８％エチレンジアミン２，０？を
用いて実施例１と回（、しにして反応を行ったところ、
化合物（１，１）　／１．９　ｙ・をイ：Ｉｆ二。　　
（収イ４８３　ｌ　ダｂ　）実施例４′−テメチルーエピポドフィロトキシンーβ−１）−
エチリデングルコシド（社）の製法化合物（１）　（Ｉ
（、−−ＣＯＣＩ−１２ＣＩ）　８．２　Ｐをクロロホ
ルム１５＝Ｏｍｌとメタノール５０ｍ１の混合溶媒に溶
解し、ジエチルアミン６．６ｙ−を加えて室温で４時間
攪拌する。反応終了後実施例１と同様に処理して化合物
（１１）　３．６　Ｐを得た。（収率６１．０％）実施
例５４′−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−１）−
エチリデングルコシド（社）の製法化合物（１１（Ｉも
＝　ＣＯＣｌ−１２Ｃ’ｌ）　８．２　Ｐをメタノール
１５０ｍ６に）ｉヒ濁し、ピリジン１０ｍ１および酢酸
アンモニウム５０１を加えて１時間還流する。メタノー
ルを減圧上留去した後実施例１と同様に処理′　　して
化合物（１１）　４．５９−を得た。（収率７６３％）
実施例６１１’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｉ）
−エチリデングルコシド（社）の製法化合物（））　（
Ｊ（−−ＣＯＣＩＩ２　Ｃ１）　８．２１をクロロホル
ム１５０罰とメタノール５０　〃ｒ（：の混合心媒に浴
解し、トリエチルアミン１０ｍ／４および塩化アンモニ
ウム３５ｙを加えて室温で４時間攪拌′１″る。反応終
了後実施例１と同様に処理して化合物（ＩＩ）４．９ｇ
−を得゛た。（収率８３．１％）実施例７゜４′−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−り一エ
チリデングルコシド（社）の製法実施例６において化合
物（１）　（Ｉ（、＝　−ＣＯＣＩ−１２ＣＩ　）ノ代
すに４′−ブロモアセチル−４′−デメチル−エピポド
フィロトキシン−β−Ｄ−２．３−ジー０−ブロモアセ
チル−４，６−０−エチリデングルコシト（ｉ）　（Ｒ
−−ＣＯＣＩ−１２Ｂｒ）　９．５９−を用いて実施例
６と同様にして反応を行ったところ、化合物（ＩＩ）　
４８ｇを得た。（収率８１．８％）実施例Ａ４′−クロロアセチル−４′−デメチルーエピボトフィ
ロトキシンーβ−Ｄ　−２，３−ジーＯ−クロｒ］アセ
チル−４，６’−０−エチリデングルコシト（ｉｔ（１
もニー−ＣＯＣＩＩ２Ｃ１）の製法にｉｌ　　４’−り
ロロアセチルー４′−デメチルーエビポトフィロトキノ
ン（ＩＶ）　（Ｊ（＝−ＣＯＣＩ−１２ＣＩ）の製法４
′−デメチル−エピポドフィロトキシン（ＩＩＩ）４０
０１を無水塩化エチレン７５０　ｍｌに懸濁させ、無水
ピリジン１１．９５４を加えた後−２０°Ｇに冷却する
。この液に９５係塩化り一ロアセチル１５．４Ｐを１５
一時間を要して滴下し、更に０５時間攪拌する。反応終
了後、反応液を水洗し４１機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧上留去して得られた粗生成物をメ
タノールから再結晶して化合物（ＩＶ）　’（ｌ（、−
−ＣＯＣＨ２Ｃ１）４３４ｇ−を得た。（収率９１．１
％）ｍ、Ｐ、　２３８〜２４０°ＣＩＪｒ１１もν　　３５５０．’１７８３．１７６５（ｓｂ）
。

＋１１ｉＪＸ１４８０．１２３０，１１３０Ｃ１７「１（ｂｌ　　４
．　（５−Ｏ−エチリデン−１−０−ベンジルオキシカ
ルボニル−２，３−ジーＯ−タロロアセチル−β−１）
−グルコビラノース（Ｖｌｌ）　（Ｒ〆０ＣＩ−１２（
１）の製法４、６−０−エチリデン−１−０−ベンジルオキシカル
ボニル−β−〇−グルコビラノース（Ｖｌ）　５１、Ｏ
ｇ−を無水りｏｏホルム５００　ｍｔＶに）８濁させ、
無水ピリジン３５６１を加え−ＣＯ℃に冷却する。この
液に９５％塩化クロロアセチル４２．８Ｐを１時間を要
して１１ｇ１下した後、室温で０．５時間攪拌する。反
応終了後反応液を水洗し有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧上留去して得られた粗生成物をイ
ソプロピルエーテルから再結晶して化合物（ＶＪＩ）　
（１ｔ　−−ＣＯＣＨ２Ｃ１）　６６．６’　Ｐ　ヲ得
た。（収率９ｏ、１％）ｍ、Ｐ−１３０〜１３１°ＣＩＩＬν”Ｂ’−１７６５，１２５５，１０９８，７０
０Ｃ＃、ａｘ（ｃ）　　４，６−０−エチリデン−２，３−ジーＯ−
クロロアセチル−β−１）−グルコビラノース（２（＋
１＝−ｃｏｃｏ□ＣＩ）の製法化合物（■）（ｌも−−ＣＯＣＨ□ＣＩ）　４９３　Ｐ
をｌ’、！（：扉アセトン５００罰に溶解し、１０％パ
ラ７ウムー炭素１０ｐを加えて一１Ｏ〜−１５℃で’？
＋’＋圧で水素添加を行う。反応終了後触媒なθ・ｉ別
し’ｉｔ２：　燥アセトンｌ’ｏｏｍｅで洗浄した後、
溶媒を浴温３０°Ｃで減圧濃縮し、残渣を高真空下３０
℃で１：１り燥シテ化合物（Ｖ＋　（＋＋−−ｃｏｃＩ
−■２ｃ＋）　３５．６　ｙ　を白い爪状物として得た
。（収率９９．２％）１１も・Ｃ１１ＣＩ・　３６００
．１７６５，１２８２，１１３０゜＋１１；ＩＸ ■、−０９５Ｃｒｎ−１ｋｌ）　　４’−クロロアセチル−４′−デメチル−エ
ピポトフィロトキノンーβ−Ｄ　−２，３−ジー０−タ
ロロアセチル−４，６−０−エチリデングルコシド（１
）　（Ｉも＝−ＣＯＣＨ２Ｃ１）の製法化合物ＣＩＶ）
　（Ｒ＝−ＣＯＣＩ−１２Ｃ＋）　１１．９　Ｐを無水
１；＝ｉ　化エチレン１５０ｍ／に溶解し、次いで化合
物（■（１も一＝−ＣＯＣＩＩ、、ＣＩ）　９．９　Ｐ
を加えて一２０℃に冷却−３−る。三弗化１＋：ＩＩｊ
素エチェチルニーテラー１５．３７を７１ｉ’ｉｉ下し
た後−２０°Ｃで０５時間攪拌する。

反１，１・：終了後ピリジ：ｙ４．０９−を滴下し、反
応液を水（ｋ後イｉ機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。

（答媒乞減圧下留去して得られた粗生成物を・メタノー
ルからｉＩＴ請１１１″、して化合物（Ｉ）　（ｌ尤−
−ＣＯＣ１１□Ｃ＋）１６　ＩＩ　ｇをイ４Ｉた。（収
率８０．３　、％　）ｍ、Ｐ、　　２４４〜２４６°ＣＩＲｖｌ（Ｂｒ１７７５，１６０１，１４８３，１２３
２゜口１ａＸ１２６Ｃｍ実施例Ｂ４′−ブロモアセチル−４′−デメチル−エビホトフィ
ロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジー〇−ブロモアセチル
−４，６−０−エチリデングルコシド（１）（ｒｔニー
ＣＯＣｌ−１２Ｂｒ　）の製法（ａ）　　４’−ブロモ
アセチル−４′−デメチル−エピポドフィロトキシンＧ
Ｖ）　（Ｒ二ＣＯＣｌＩ２１３ｒ）の製法実施例Ａ　−
（ａ）において塩化クロロアセチルの代りに９８％塩化
ブロモアセチル２０．９９−を用いて得られた粗生成物
をベンゼンから再結晶して化合物（ＩＶ）　（Ｒ−＝−
ＣＯＣＩ−１２Ｂｒ）　４７．０９−を得た。

（収率９０．２％）ｍ、Ｐ、２２　Ｑ〜２２２℃ Ｂｒ１１（ν　　　３５４０．１７８２．１７６５．１６０
１゜１ａｘ１４８３．１２３２，１１２４Ｃｎ＋−（ｂ）　　４，
６−０−エチリデン−１−０−ベンジルオキシカルボニ
ル−２，３−ジー０−ブロモアセチル−β−１）−グル
コビラノース（Ｖｌｌ）　（Ｒ＝−Ｃ０Ｃ１１２１Ｊｒ
）の製法実施例Ａ　−（＋））において塩化クロロアセチルの代
りに９８％塩化ブロモアセチル５３．０ｙ−ヲ用イテ化
合物（Ｖｌｌ）　＜　■も−−ＣＯＣＩ−１２Ｂｒ）　
７６．２　！ｉ”ｉ得た。（収率８７．３％）＋１１．Ｉ’・１４０〜１４’２°ＣＩ３ｒ［１も　　ν　　　　　　　　１７７０，１７６０，１
２４３．１１２２ｃｍ−＋１１；ＪＸ（ｃ）　　ＩＩ、６−０−エチリデン−２，３−ジーＯ
−ブロモアセチル−β−■）−グルコビラノース（ｖ）
（Ｒ、、＝−−ＣＯＣＩＩ２１．３ｒ　）の製法実施例
Ａ　−（ｃ）において化合物（■）（’Ｒ−−ＣＯＣ１
ｌ。ＣＩ）の代りに化合物（■）　（Ｒ−−ＣＯＣＩ−
１□’Ｂｒ）−５８，２５ｔ’ｉ用いて化合物Ｍ（Ｉも
−−ＣＯＣＩ−１２Ｂｒ）ｌ！４・１１を白い爪状物と
して得た。（収率９８．９％）　− １１も、（ＩＩ（シト　３５７５，１７５８．□２７５
．□□２５゜１１１；ＩＸ１０９５錆（中　４１′−ブロモ了セチルー４′−デメチルーエビ
ボトノイしコトギシンーβ−Ｄ−２．３−ジー０−ブロ
モアセチル−４，６−０−エチリデングルコシド（１）
　（Ｒ−−ＣＯＣＩ−１２Ｂｒ、）の製法実施例Ａ　−
（ｄ）において化合物（ＩＶ）　（Ｉも−−ＣＯＣＦＩ
２Ｃりの代りに化合物（ＩＶ）　（Ｉも−　ＣＯＣＨ２
１３ｒ　）１３．０Ｐを用い、化合物Ｍ（Ｉ（、＝−Ｃ
ＯＣＨ２Ｃ１）の代りに化合物Ｍ　（Ｒ−−ＣＯＣＩ（
２Ｂｒ）　１２．４１を用いて化合物（Ｊ）　（Ｒ−−
ＣＯＣＩ−１２Ｂｒ）　１８．８　ｆを得た。

（収率７９，１％）ｍ、Ｐ、　　２０１〜２０３６Ｃ ■■もｖＫＢｒｍａｘ　　１７７０．１７６３（ｓｈ）、１６０３゜１
４８３　、１２３２　、１１２０Ｃｎｒ特許出願人　日
本化薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、Ｉもは式−〇〇Ｃｌ−ｌ２Ｘ（式中Ｘはハロゲ
ンを示す）で表わさ−れるハロゲノアセチル基をンＪク
ス〕で表わされる４′−ハロゲノアセチル−４′−デメ
チル−エピポドフィロトキシン−β−１）　−２，３−
ジーＯ−ハロゲノアセチル−４、６−ｏ−エチリデンク
ルコシドをアミンおよび／またはアンモニアと反応させ
ることによりハロゲノアセチル基を除去することを特徴
とする式で表わされる４′−デメチル−エピポドフィロトキシン
−β−Ｄ−エチリテングルコシドの製造法。２式〔式中、Ｉ尤は式−ＣＯＣＩ−１２Ｘ（式中Ｘはハロゲ
ンを示ず）で表わされるハロゲノアセチル基を示す〕で
表わされる４′−ハロゲノアセチル−４′−デメチル−
エピポドフィロトキシン−β−Ｄ　−２，３−ジー０−
ハロゲノアセチル−４、６−０−エチリデングルコシド
。