JPS6237629B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインドール化合物の製造方法に関し、
さらに詳しくは５−アルコキシまたは５−ベンジ
ルオキシ−３−（ヒダント−5′−イルメチル）イ
ンドールの製造方法に関するものである。

本発明方法によつて得られる５−アルコキシま
たは５−ベンジルオキシ−３−（ヒダント−5′−
イルメチル）インドールは５−ヒドロキシトリプ
トフアンなどの製造原料となる工業的に有用な有
機中間体である。

従来、５−アルコキシまたは５−ベンジルオキ
シ−３−（ヒダント−5′−イルメチル）インドー
ルの製造方法としては、β−（ヒダント−５−イ
ル）プロピオンアルデヒドとｐ−アルコキシまた
はｐ−ベンジルオキシフエニルヒドラジンもしく
はその酸付加塩とを、水とその1.5ないし3.0倍容
量の親水性有機溶媒との混合溶媒中、0.5規定以
下の強酸の存在下のもとに反応させる方法（特公
昭50−28958号）が公知である。しかし、この公
知方法は次のような難点がある。(1)親水性有機溶
媒を水の1.5ないし3.0倍量使用するため、親水性
有機溶媒を回収する工程が必要となり、さらに溶
媒回収時の加熱によりインドール化合物の純度を
低下させる。(2)５−アルコキシまたは５−ベンジ
ルオキシ−３−（ヒダント−5′−イルメチル）イ
ンドールの収率が80％程度であるため、このもの
を出発物質として５−ヒドロキシトリプトフアン
を高純度で効率よく製造するには、このインドー
ル化合物を単離精製しなければならない。したが
つて上述の公知方法は、工業的規模での実施に際
し、まだ改良の余地がある。

本発明者らは、前記の従来方法を改良して、５
−ヒドロキシトリプトフアン等の出発原料となる
５−アルコキシまたは５−ベンジルオキシ−３−
（ヒダント−5′−イルメチル）インドールを効率
よく高純度で製造する方法を鋭意研究し、反応液
の酸濃度を適当に選択し反応温度を低く保つこと
により、親水性有機溶媒を使用しなくても水溶媒
中で反応することを見いだし、本発明を完成する
に至つた。

すなわち本発明は、β−（ヒダント−５−イ
ル）プロピオンアルデヒドとｐ−アルコキシまた
はｐベンジルオキシフエニルヒドラジンもしくは
その酸付加塩とを反応させ、５−アルコキシまた
は５−ベンジルオキシ−３−（ヒダント−5′−イ
ルメチル）インドールを製造するに際し、水また
は水−低沸点有機溶媒混合物中で、酸−塩を加え
て反応液のPHを一定に緩衝して50ないし90℃で反
応させることを特徴とする５−アルコキシまたは
５−ベンジルオキシ−３−（ヒダント−5′−イル
メチル）インドールの製造方法を提供するもので
ある。

本発明方法を反応式で示すと次のようになる。

（ただし式中Ｘは無機酸または有機酸を表わ
す。） 本発明方法は、特公昭50−28958号を詳細に検
討した過程から生まれたものである。すなわち、
特公昭50−28958号に開示された親水性有機溶媒
を用いてｐ−アルコキシまたはｐ−ベンジルオキ
シフエニルヒドラジンを溶解させた均一系で反応
を行うことは必要条件ではなく、水溶媒中でｐ−
アルコキシまたはｐ−ベンジルオキシフエニルヒ
ドラジンがスラリー状態であつても、反応液の酸
濃度を適当に選択して反応温度を低く保つことに
より、効果的に５−アルコキシまたは５−ベンジ
ルオキシ−３−（ヒダント−5′−イルメチル）イ
ンドールが得られるとの知見に基づいて本発明は
なされたのである。このことは公知技術から容易
に予測しえないものである。

本発明方法の一実施態様を以下に示す。まず、
ｐ−ベンジルオキシフエニルヒドラジン塩酸塩を
水に加え50ないし90℃に加熱撹拌し、これに硫酸
−硫酸アンモニウムなどの酸−塩を含むβ−（ヒ
ダント−５−イル）プロプオンアルデヒド水溶液
を滴下する。反応液のPHを1.5ないし3.0に緩衝し
ながら、50ないし90℃で３時間反応を行う。反応
終了後、反応液を水冷すると５−ベンジルオキシ
−３−（ヒダント−5′−イルメチル）インドール
の結晶が析出する。目的物の５−ベンジルオキシ
−３−（ヒダント−5′−イルメチル）インドール
は95％以上の収率で得られる。

本発明方法の原料であるβ−（ヒダント−５−
イル）プロピオンアルデヒドは、公知方法により
容易かつ安価に製造することができる。すなわ
ち、シアノエチルヒダントインを硫酸酸性水溶液
中で水素化触媒を用いて半水素化し、ついで加水
分解すればよい。他方の原料であるｐ−アルコキ
シまたはｐ−ベンジルオキシフエニルヒドラジン
もしくはその酸付加塩のアルコキシ基としては、
たとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキ
シ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソ
ブトキシ基、およびｔ−ブトキシ基などがあげら
れ、また酸付加塩は、たとえば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸
塩、または酢酸塩、シユウ酸塩、洒石酸塩、トル
エンスルホン酸塩などの有機酸塩から選ばれる。

本発明方法において、常に反応液のPHを1.5な
いし3.0に保つことは反応温度と並ぶ必須条件で
ある。反応液のPHを一定にする方法は特に限定さ
れないが、酸−塩を添加して反応液を緩衝する方
法が好ましい。反応液のPHの緩衝方法としては、
Koltoffの緩衝液（クエン酸−クエン酸二水素カ
リウム）、Michaelisの緩衝液（洒石酸−洒石酸水
素カリウム）、Clark−Lubsの緩衝液（0.2N塩酸
−0.2Mフタル酸水素カリウム）等のような一般
的によく知られた緩衝作用を有する酸−塩をβ−
（ヒダント−５−イル）プロピオンアルデヒドの
水溶液に加えるか、または前記の公知製造方法に
よつて得たβ−（ヒダント−５−イル）プロピオ
ンアルデヒド水溶液中には硫酸と副成した硫酸ア
ンモニウムが在存しているため、このものをその
まま原料溶液としてもよい。

本発明方法の反応は50ないし90℃、好ましくは
70ないし75℃の温度範囲で行われる。反応温度は
本発明反応の成否を左右する重要な要因である。
反応温度が90℃を越える従来方法の条件では目的
物がほとんど得られず樹脂状物となり、50℃以下
ではｐ−アルコキシまたはｐ−ベンジルオキシフ
エニルヒドラジンから５−アルコキシまたは５−
ベンジルオキシ−３−（ヒダント−5′−イルメチ
ル）インドールへの閉環反応が進行しない。

本発明方法の反応溶媒は水のみでもよく、反応
温度を50ないし90℃の範囲で一定にコントロール
する目的で水に低沸点有機溶媒を加えて混合溶媒
としてもよい。低沸点有機溶媒を併用する場合
は、特公昭50−28958号のようにｐ−アルコキシ
またはｐ−ベンジルオキシフエニルヒドラジンを
溶解する目的で用いるのではないため、同号に開
示されているような水の1.5〜3.0倍量の有機溶媒
を使用する必要はなく、水と等量以下でよい。低
沸点有機溶媒としては、たとえばメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、およびテトラヒドロフランなどが利用でき、
有機溶媒−水混合物の一定沸点あるいは有機溶
媒、水の共沸沸点が50ないし90℃の範囲になるよ
うに有機溶媒の配合量を適宜選択することによ
り、反応温度を上記範囲内に一定に保つことがで
きる。

本発明方法がすぐれている理由の詳細について
は明らかでないが、反応液のPHおよび反応温度の
条件を本発明の範囲外で行うと、原料であるβ−
（ヒダント−５−イル）プロピオンアルデヒド、
ｐ−アルコキシまたはｐ−ベンジルオキシフエニ
ルヒドラジン（酸付加塩）の加水分解およびβ−
（ヒダント−５−イル）プロピオンアルデヒドの
インドール核への縮合反応を併発し、目的物の収
率が著しく低下する。

本発明方法によつて得られた反応混合物から５
−アルコキシまたは５−ベンジルオキシ−３−
（ヒダント−5′−イルメチル）インドールを単離
するには、過するだけでよい。精製するにはメ
タノールなどの溶媒から再結晶させればよいが、
本発明方法によつて製造した５−アルコキシまた
は５−ベンジルオキシ−３−（ヒダント−5′−イ
ルメチル）インドールは95％以上の収率で得られ
るため、精製することなく５−ヒドロキシトリプ
トフアンなどの原料とすることができる。なお、
５−ヒドロキシトリプトフアンを製造するには、
公知方法により、５−アルコキシまたは５−ベン
ジルオキシ−３−（ヒダント−5′−イルメチル）−
インドールをアルカリで加水分解して５−アルコ
キシまたは５−ベンジルオキシトリプトフアンと
し、この５位の水酸基の保護基を還元によつて脱
離させればよい。

以下実施例により本発明をさらに詳細に説明す
る。

実施例 １ β−（ヒダント−５−イル）プロピオンアルデ
ヒド水溶液の調製 ５−（β−シアノエチル）ヒダントイン220Kg
（Wet品、純度80％、1093モル）を水に溶解して
全量を870とし、気密撹拌器を付したオートク
レーブに仕込んだ。さらに鉛被毒したラネーニツ
ケル20Kgおよび10N硫酸130を加え、撹拌しな
がら装置内を窒素で置換した後水素で置換し、水
素圧を1.5〜1.7Kg／cm²とした。温度をゆつくり上
げ、50℃で110分還元した。水素吸収率が５−（β
−シアノエチル）ヒダントインに対して115％に
達したところで反応を止め、冷却して触媒を過
した。こうして得られたβ−（ヒダント−５−イ
ル）プロピオンアルデヒド水溶液（以下CH還元
液と略称する）中にはβ−（ヒダント−５−イ
ル）プロピオンアルデヒド132.9ｇ／Kg（0.85モ
ル／）、硫酸アンモニウム65ｇ／Kg、および硫
酸9.2ｇ／Kgが含まれ、PHは1.8であつた。

５−ベンジルオキシ−３−（ヒダント−5′−イ
ルメチル）インドールの製造 3.5m³の反応槽に水719およびメタノール600
を加え、これにｐ−ベンジルオキシフエニルヒ
ドラジン塩酸塩（以下BOPHと略称する）70Kg
（280モル）を加え、撹拌しながら除々に加熱し75
℃とした。液温が75℃に達したところで、CH還
元液339Kg（288.4モル）を１時間かけて滴下し
た。滴下後、75℃で３時間反応を行つた。この間
反応液のPHは、CH還元液中に含まれている硫酸
−硫酸アンモニウムの緩衝作用により2.1に保た
れていた。反応中の反応液の様子は、最初懸濁状
態だつたBOPHの溶液にCH還元液を滴下するに
つれて少しづつ透明になり、CH還元液を全量加
えた時点で透明になつた。その後、反応液は30分
程で５−ベンジルオキシ−３−（ヒダント−5′−
イルメチル）インドール（以下BHNと略称す
る）の結晶が析出し始めて、再び懸濁状態となつ
た。水冷後、遠心分離し、水洗および乾燥を行
い、黄金色のBHNの結晶90.9Kg（収率97.2％）を
得た。得られた結晶は、標品の赤外吸収スペクト
ルと薄層クロマトグラムの一致により確認した。
このものの融点は196.5〜200.6℃、中和価は164.1
であつた。

実施例 ２ ジムロート冷却管、温度計、等圧滴下ロート、
および気密撹拌器を備えた１の三ツ口フラスコ
にBOPH50.2ｇ（0.2モル）と水500mlを加え、撹
拌しながら除々に加熱し75℃とした。液温が75℃
に達したところで、実施例１に準じて得たCH還
元液222ml（β−（ヒダント−５−イル）プロピオ
ンアルデヒド0.206モル含有）を滴下ロートから
１時間かけて滴下した。滴下後、75℃で３時間反
応を行つた。この間反応液のPHは2.1に保たれて
いた。反応終了後水冷し、析出した結晶を過・
水洗して乾燥し、結晶65.0ｇ（収率97.2％）を得
た。このものは、標品の赤外吸収スペクトルと薄
層クロマトグラムの一致によりBHNであること
が確認された。結晶状態も良好であつた。分析の
結果、この結晶は融点：202.0〜203.5℃、中和
価：167.1、窒素含有率：12.00％であつた。

比較例 １ 塩酸でPH１に調整した水500mlにBOPHを50.2
ｇ（0.2モル）加え、撹拌しながら75℃に加熱し
た。これにCH還元液222ml（β−（ヒダント−５
−イル）プロピオンアルデヒド0.206モル含有）
を濃塩酸でPH１に調整して、滴下した。さらに反
応温度を100℃に上げ２時間反応したところ、反
応生成物は大部分暗褐色の油状物となり撹拌棒や
器壁に付着した。このものを用いて、常法により
５−ヒドロキシトリプトフアンを製造しようと試
みたが、５−ヒドロキシトリプトフアンは得られ
なかつた。

実施例 ３ 水500mlの代りに、0.2MKCl50容量部：
0.2MHCl10.6容量部：水139.4容量部の割合で調
整した緩衝液500mlを使用したほかは実施例２に
準じて反応したところ、液のPHは2.0に保たれて
いた。反応後実施例２と同様に処理したところ、
BHNが65.4ｇ（収率98％）得られた。このものを
分析したところ、融点：198.6〜201.0℃、中和
価：170.9であつた。

実施例 ４ 水500mlの代りに、0.1N洒石酸８容量部：0.1M
洒石酸ナトリウム１容量部の割合で調整した緩衝
液500mlを使用した他は実施例２に準じて反応を
行つたところ、液のPHは2.0に保持された。反応
後は実施例２と同様に処理してBHN64.1ｇ（収率
96％）を得た。このものの分析値は、融点：
196.5〜200.6℃、中和価：164.1であつた。

実施例 ５ 水の代りに0.1Mクエン酸二水素カリウム25.0
容量部：0.1NHCl24.85容量部：水0.15容量部の割
合で調整した緩衝液を用い、メタノール600mlの
代りにエタノール300mlを用いた他は実施例１と
同様に反応を行つたところ、黄金色の良好な結晶
状態のBHNが90.3Kg（収率96.6％）得られた。こ
のものの融点は204〜206℃であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ β−（ヒダント−５−イル）プロピオンアル
   デヒドとｐ−アルコキシまたはｐ−ベンジルオキ
   シフエニルヒドラジンもしくはその酸付加塩とを
   反応させ、５−アルコキシまたは５−ベンジルオ
   キシ−３−（ヒダント−5′−イルメチル）インド
   ールを製造するに際し、反応液のPHが常に1.5な
   いし3.0となるようにし溶媒中で50ないし90℃で
   反応させることを特徴とする５−アルコキシまた
   は５−ベンジルオキシ−３−（ヒダント−5′−イ
   ルメチル）インドールの製造方法。 ２ ｐ−ベンジルオキシフエニルヒドラジン酸付
   加塩がｐ−ベンジルオキシフエニルヒドラジン塩
   酸塩である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 反応液のPHが酸−塩の存在により1.5ないし
   3.0に緩衝されている特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ４ 酸−塩が硫酸−硫酸アンモニウムである特許
   請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 溶媒が水または水−低沸点有機溶媒混合物で
   ある特許請求の範囲第１項記載の方法。