JPS5995253A - アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 - Google Patents
アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤Info
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- JPS5995253A JPS5995253A JP57203915A JP20391582A JPS5995253A JP S5995253 A JPS5995253 A JP S5995253A JP 57203915 A JP57203915 A JP 57203915A JP 20391582 A JP20391582 A JP 20391582A JP S5995253 A JPS5995253 A JP S5995253A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
で表わされるアシル基を有するペプチド、微生物による
その製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−
モノリン酸ホスホジエステラーゼ（以下ＰＤＥと略称す
る。）阻害剤に関するものである。
その製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−
モノリン酸ホスホジエステラーゼ（以下ＰＤＥと略称す
る。）阻害剤に関するものである。
環状アデノシン３′，５′−モノリン酸（以下ｃＡＭＰ
と略称する。）は現在、ステロイドホルモンを除く、他
のほとんど全てのホルモンの第二の伝達物質であること
が明らかにされてきており、生体における代謝制御に関
し重要な役割を担っている。従って、このｃＡＭＰを分
解する酵素、ＰＤＥを阻害することは細胞内のｃＡＭＰ
レベルを制御することであり、種々の生理的効果が期待
される。たとえば糖代謝の改善、強心作用、平滑筋弛緩
作用、気管支拡張作用、冠状動脈拡張作用、脂質代謝の
改善、精神安定作用、体液分泌促進作用、ホルモン分泌
促進作用等の可能性を有する。
と略称する。）は現在、ステロイドホルモンを除く、他
のほとんど全てのホルモンの第二の伝達物質であること
が明らかにされてきており、生体における代謝制御に関
し重要な役割を担っている。従って、このｃＡＭＰを分
解する酵素、ＰＤＥを阻害することは細胞内のｃＡＭＰ
レベルを制御することであり、種々の生理的効果が期待
される。たとえば糖代謝の改善、強心作用、平滑筋弛緩
作用、気管支拡張作用、冠状動脈拡張作用、脂質代謝の
改善、精神安定作用、体液分泌促進作用、ホルモン分泌
促進作用等の可能性を有する。
また、ｃＡＭＰの誘導体であるジブチリルアデノシン３
′，５′−環状リン酸は培養細胞において、ガン細胞の
増殖とガン化を抑制することが知られている。（「蛋白
質・核酸・酵素」１８巻、１１９５頁、１９７３年）。
′，５′−環状リン酸は培養細胞において、ガン細胞の
増殖とガン化を抑制することが知られている。（「蛋白
質・核酸・酵素」１８巻、１１９５頁、１９７３年）。
このことよりＰＤＥの阻害剤は抗ガン作用を有する可能
性が考えられる。
性が考えられる。
更に、高血圧ラットの血管中にはｃＡＭＰ含量が低いこ
とが明らかにされ（「サイエンス」１７９巻、８０７頁
、１９７３年）抗高血圧作用や抗動脈硬化作用をＰＤＥ
の阻害剤が持つことが期待される。アレルギーの発現に
もｃＡＭＰが関与しており抗アレルギー、喘息防止等に
も効果を示すものと思われる。この様にＰＤＥの阻害剤
は医薬として広範な領域での利用が充分期待される。
とが明らかにされ（「サイエンス」１７９巻、８０７頁
、１９７３年）抗高血圧作用や抗動脈硬化作用をＰＤＥ
の阻害剤が持つことが期待される。アレルギーの発現に
もｃＡＭＰが関与しており抗アレルギー、喘息防止等に
も効果を示すものと思われる。この様にＰＤＥの阻害剤
は医薬として広範な領域での利用が充分期待される。
従来、ＰＤＥ阻害剤としては、有機合成品である、メチ
ルキサンチン類、パパベリン、キナゾリン誘導体や微生
物の生産するデヒドロカフェー酸ジラクトン、フェナジ
ン誘導体、ＰＤＥ−Ｉ、ＰＤＥ−ＩＩ等が知られている
が、本発明の阻害剤のようなペプチド性物質によるＰＤ
Ｅの阻害作用の報告は無く、医薬あるいは研究用試薬と
しての利用が期待される。本発明物質の製法は本発明者
らが土壌中より新たにバチルス属菌を通常の好気的培養
することにより培養濾液中に産生させ、これを回収する
ことにより行なわれる。
ルキサンチン類、パパベリン、キナゾリン誘導体や微生
物の生産するデヒドロカフェー酸ジラクトン、フェナジ
ン誘導体、ＰＤＥ−Ｉ、ＰＤＥ−ＩＩ等が知られている
が、本発明の阻害剤のようなペプチド性物質によるＰＤ
Ｅの阻害作用の報告は無く、医薬あるいは研究用試薬と
しての利用が期待される。本発明物質の製法は本発明者
らが土壌中より新たにバチルス属菌を通常の好気的培養
することにより培養濾液中に産生させ、これを回収する
ことにより行なわれる。
培養濾液中に産生される本発明物質は前記の一般式に示
されたアシル基を有するペプチドであって、その物理化
学的性質は次のとおりである。
されたアシル基を有するペプチドであって、その物理化
学的性質は次のとおりである。
パーメチル化した化合物の質量分析スペクトルに表われ
た分子イオンのフラグメントより構成アミノ酸の配列順
序は、Ｎ末端よりＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ａ
ｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｅｕであることが認められた。又、赤
外吸収スペクトルに表わされたラクトン間の存在はβ−
水酸化脂肪酸とＣ末端アミノ酸のＬｅｕとが結合してい
ることが化学分析により認められ、本発明物質の全構造
は前記のものであることが認められた。
た分子イオンのフラグメントより構成アミノ酸の配列順
序は、Ｎ末端よりＧｌｕ、Ｌｅｕ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ａ
ｓｐ、Ｌｅｕ、Ｌｅｕであることが認められた。又、赤
外吸収スペクトルに表わされたラクトン間の存在はβ−
水酸化脂肪酸とＣ末端アミノ酸のＬｅｕとが結合してい
ることが化学分析により認められ、本発明物質の全構造
は前記のものであることが認められた。
次に本発明物質を生産する微生物としては、例えば、本
発明者らが今回新たに分離したバチルス属細菌を例示で
きるが本菌株の菌学的性質は次の通りである。
発明者らが今回新たに分離したバチルス属細菌を例示で
きるが本菌株の菌学的性質は次の通りである。
菌学的性質
グラム陽性の好気性桿菌で周鞭毛による運動性を有し、
胞子を形成する。
胞子を形成する。
肉汁寒天培地での生育状態は、中程度でバター状の薄い
黄褐色のコロニーを形成し、コロニー表面はしわ上で鈍
い光沢があり、培地の変化は認められない。
黄褐色のコロニーを形成し、コロニー表面はしわ上で鈍
い光沢があり、培地の変化は認められない。
生育試験
７％塩化ナトリウム培地
＋サブロー・デキストロース培地
＋アジド培地
−嫌気培養培地
−生
育温度
５２〜１５℃生成・分解試験 色素の生成（ブドウ糖、チロシン）
−アセトインの生成
＋酸の生成（ブドウ糖、アラビ
ノースキシロース、マンニトール） ＋デンプンの分解
＋ク
エン酸塩の資化性
＋プロピオン酸塩の資化成
−リゾチーム抵抗性
＋インドールの生成
−硝酸
塩の還元
＋カゼインの分解
＋ミルクの加水分解
＋ゼラチンの液化
＋チロシ
ンの分解
−馬尿酸塩の分解
＋卵黄反応
−カタラーゼ試験
＋以上の形
態学的、生理学的性質の結果、本菌株はＢｅｒｇｅｙ′
ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ
Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ（第８版）及びＴｈｅ Ｇ
ｅｎｕｓ Ｂａｃｉｌｌｕｓにより検索した結果、馬尿
酸塩を分解する点が一致しないがＢａｃｉｌｌｕｓ ｓ
ｕｂｔｉｌｉｓと同定するのが最も妥当であると思われ
る。
＋サブロー・デキストロース培地
＋アジド培地
−嫌気培養培地
−生
育温度
５２〜１５℃生成・分解試験 色素の生成（ブドウ糖、チロシン）
−アセトインの生成
＋酸の生成（ブドウ糖、アラビ
ノースキシロース、マンニトール） ＋デンプンの分解
＋ク
エン酸塩の資化性
＋プロピオン酸塩の資化成
−リゾチーム抵抗性
＋インドールの生成
−硝酸
塩の還元
＋カゼインの分解
＋ミルクの加水分解
＋ゼラチンの液化
＋チロシ
ンの分解
−馬尿酸塩の分解
＋卵黄反応
−カタラーゼ試験
＋以上の形
態学的、生理学的性質の結果、本菌株はＢｅｒｇｅｙ′
ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ
Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ（第８版）及びＴｈｅ Ｇ
ｅｎｕｓ Ｂａｃｉｌｌｕｓにより検索した結果、馬尿
酸塩を分解する点が一致しないがＢａｃｉｌｌｕｓ ｓ
ｕｂｔｉｌｉｓと同定するのが最も妥当であると思われ
る。
なお、本菌株はＢａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ
Ｃ−７５６、微工研菌寄第６７８５号として工業技術院
微生物工業技術研究所に寄託されている。
Ｃ−７５６、微工研菌寄第６７８５号として工業技術院
微生物工業技術研究所に寄託されている。
実施例１
本発明の阻害剤の製法及び分離精製について一例を示す
。
。
ブドウ糖１％、ペプトン１％、酵母エキス０．３％、塩
化ナトリウム０．３％、硫酸マグネシウム０．１％、リ
ン酸二カリウム０．１％（ｐＨ６．８）よりなる培地で
Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ Ｃ−７５６（微
工研菌寄第６７８５号）を３０℃で２〜３日培養した後
、除菌し、得られた培養濾液より阻害剤を得た。培養濾
液４０ｌにｐＨ２になるように濃塩酸を加えるか、終濃
度０．６％になるように硫酸銅を加えると阻害剤は沈殿
してくるので、これを集め、酢酸エチルで数回抽出する
。酢酸エチル抽出画分を重曹水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧濃縮すると約１４ｇの粗抽出物が
得られた。次にこれをセファデックスＧ−５０カラム（
８０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）にて流出）
、シリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール、８：
１にて流出）に順次かけ活性画分としてやく８ｇが得ら
れた。更にセファデックスＬＨ−２０カラム（アセトン
にて流出）、シリカゲルカラム（クロロホルム−メタノ
ール、５：１にて流出）により順次精製し、無色非結晶
性の粉末約３ｇを得た。これは薄層上では種々の溶媒に
より単一スポットを示すがオクタデシル化シリカゲルの
カラムを装備した高速液体クロマトグラフィーによりさ
らに分離精製し本発明の阻害剤を分離回収した。
化ナトリウム０．３％、硫酸マグネシウム０．１％、リ
ン酸二カリウム０．１％（ｐＨ６．８）よりなる培地で
Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ Ｃ−７５６（微
工研菌寄第６７８５号）を３０℃で２〜３日培養した後
、除菌し、得られた培養濾液より阻害剤を得た。培養濾
液４０ｌにｐＨ２になるように濃塩酸を加えるか、終濃
度０．６％になるように硫酸銅を加えると阻害剤は沈殿
してくるので、これを集め、酢酸エチルで数回抽出する
。酢酸エチル抽出画分を重曹水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧濃縮すると約１４ｇの粗抽出物が
得られた。次にこれをセファデックスＧ−５０カラム（
８０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）にて流出）
、シリカゲルカラム（クロロホルム−メタノール、８：
１にて流出）に順次かけ活性画分としてやく８ｇが得ら
れた。更にセファデックスＬＨ−２０カラム（アセトン
にて流出）、シリカゲルカラム（クロロホルム−メタノ
ール、５：１にて流出）により順次精製し、無色非結晶
性の粉末約３ｇを得た。これは薄層上では種々の溶媒に
より単一スポットを示すがオクタデシル化シリカゲルの
カラムを装備した高速液体クロマトグラフィーによりさ
らに分離精製し本発明の阻害剤を分離回収した。
実施例２
本発明物質のＰＤＥ阻害活性を測定するために、次の実
験を行った。
験を行った。
酵素反応液１．０ｍｌに４０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．５）、２ｍＭ硫酸マグネシウム、０．５ｍＭ ｃ
ＡＭＰ、ＰＤＥ（１４０μｇ−蛋白量、ベーリンガーマ
ンハイム社製）、アルカリホスファターゼ（７０μｇ−
蛋白量、ベーリンガーマンハイム社製）と阻害剤を添加
し３８土で０分間反応させ、次いでトリクロル酢酸で反
応を停止後、酵素反応によりｃＡＭＰより遊離してくる
リンの量を測定し、これを酵素活性とした。このような
実験を複数行い阻害率を次の式より算出した。
Ｈ７．５）、２ｍＭ硫酸マグネシウム、０．５ｍＭ ｃ
ＡＭＰ、ＰＤＥ（１４０μｇ−蛋白量、ベーリンガーマ
ンハイム社製）、アルカリホスファターゼ（７０μｇ−
蛋白量、ベーリンガーマンハイム社製）と阻害剤を添加
し３８土で０分間反応させ、次いでトリクロル酢酸で反
応を停止後、酵素反応によりｃＡＭＰより遊離してくる
リンの量を測定し、これを酵素活性とした。このような
実験を複数行い阻害率を次の式より算出した。
阻害率＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（％）Ａ：阻害剤を含
まない場合のリンの量 Ｂ：阻害剤添加の場合のリンの量 そして阻害率５０％のときの阻害剤濃度Ｉｃ５０を求め
た結果８．１×１０５Ｍであった。
まない場合のリンの量 Ｂ：阻害剤添加の場合のリンの量 そして阻害率５０％のときの阻害剤濃度Ｉｃ５０を求め
た結果８．１×１０５Ｍであった。
実施例３
本発明のラクトン環を形成しているβ−水酸化脂肪酸と
アミノ酸を決定するために次の化学分析実験を行った。
アミノ酸を決定するために次の化学分析実験を行った。
阻害剤を水素化ホウ素リチウムで３種の方法により還元
した後、塩酸加水分解し、アミノ酸の焼失を検討した。
した後、塩酸加水分解し、アミノ酸の焼失を検討した。
水素化ホウ素リチウムはエステル、ラクトンを還元でき
るが、カルボン酸は還元できないという性質を有してい
るため、 （１）前処理なしで直接還元する。
るが、カルボン酸は還元できないという性質を有してい
るため、 （１）前処理なしで直接還元する。
（２）阻害剤をメチル化した後、還元する。
（３）アルカリで阻害剤のラクトン環を開環した後、還
元する。
元する。
上記３種の還元の後、アミノ酸組成は各々（１）Ｇｌｕ
：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝１：１：１：３（２）Ｇｌ
ｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝０：０：１：３（３）Ｇ
ｌｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝１：１：１：４であり
、この結果より、β−水酸化脂肪酸と結合しているのは
Ｃ末端Ｌｅｕであることが証明された。
：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝１：１：１：３（２）Ｇｌ
ｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝０：０：１：３（３）Ｇ
ｌｕ：Ａｓｐ：Ｖａｌ：Ｌｅｕ＝１：１：１：４であり
、この結果より、β−水酸化脂肪酸と結合しているのは
Ｃ末端Ｌｅｕであることが証明された。
実施例４本発明物質の構成脂肪酸の構造決定に当り、次
の法則に従って行った。
の法則に従って行った。
ガスクロマトグラフィーによる分析において物質の炭素
数を横軸に、その物質の保持時間の対数を横軸にとると
、同系列内物質間では直線関係が成立し、しかも比較的
近縁の系列同志間ではこの直線が互いに平行しあう（「
メソッド オブ バイオケミカル アナリンス，８巻」
１頁，１９６０年）。この法則に基き既知のβ−水酸化
脂肪酸のメチルエステルと、本発明物質由来の脂肪酸を
同一条件でガスクロマトグラフィーにより分析し、構成
脂肪酸はβ−水酸化アンチイソペンタデカノイック酸で
あることを認めた。
数を横軸に、その物質の保持時間の対数を横軸にとると
、同系列内物質間では直線関係が成立し、しかも比較的
近縁の系列同志間ではこの直線が互いに平行しあう（「
メソッド オブ バイオケミカル アナリンス，８巻」
１頁，１９６０年）。この法則に基き既知のβ−水酸化
脂肪酸のメチルエステルと、本発明物質由来の脂肪酸を
同一条件でガスクロマトグラフィーにより分析し、構成
脂肪酸はβ−水酸化アンチイソペンタデカノイック酸で
あることを認めた。
４、図面の詳細な説明
図は本阻害剤の臭化カリウム錠中で測定した赤外吸収ス
ペクトルを示し、縦軸に吸光度、横軸に波長を示す。
ペクトルを示し、縦軸に吸光度、横軸に波長を示す。
特許出願人 工業技術院長 石坂誠
指定代理人 工業技術院微生物工業技術研究所長高原義
■
■
Claims (3)
- （１）一般式 で表わされるアシル基を有するペプチド。
- （２）バチルス族に属し、一般式 で表わされるアシル基を有するペプチド生産能を有する
菌株を炭素源、窒素源、無機塩類からなる一般培地に培
養し、培養物から前記のアシル基を有するペプチドを分
離、採取することを特徴とするアシル基を有するペプチ
ドの製法 - （３）一般式 で表わされる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホ
スホジエステラーゼ阻害剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57203915A JPS6021998B2 (ja) | 1982-11-20 | 1982-11-20 | アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57203915A JPS6021998B2 (ja) | 1982-11-20 | 1982-11-20 | アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5995253A true JPS5995253A (ja) | 1984-06-01 |
| JPS6021998B2 JPS6021998B2 (ja) | 1985-05-30 |
Family
ID=16481798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57203915A Expired JPS6021998B2 (ja) | 1982-11-20 | 1982-11-20 | アシル基を有するペプチド、微生物によるその製法及びそれからなる環状アデノシン３′，５′−モノリン酸ホスホジエステラ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6021998B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0761682B1 (en) * | 1994-05-26 | 2000-12-20 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Cyclodepsipeptides |
-
1982
- 1982-11-20 JP JP57203915A patent/JPS6021998B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6021998B2 (ja) | 1985-05-30 |
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