JPS60209598A - ２′‐クロロペントスタチン化合物およびその製法 - Google Patents
２′‐クロロペントスタチン化合物およびその製法Info
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- JPS60209598A JPS60209598A JP60050662A JP5066285A JPS60209598A JP S60209598 A JPS60209598 A JP S60209598A JP 60050662 A JP60050662 A JP 60050662A JP 5066285 A JP5066285 A JP 5066285A JP S60209598 A JPS60209598 A JP S60209598A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
抗腫瘍剤および抗ウィルス剤として作用する多ｅのアデ
ニンヌクレオシドの効力は、大部分の哺乳動物の体組織
中に存在する醇素であるアデノシンデアミナーゼの作用
による生体内中の急速な不活性化によって非常に制限さ
れる。米国％杵築３．９２３．７８５号に開示されてい
る化合物但）−５−＜２−デオキシ−ベーターＤ−エリ
スロにントフラノシル） −３，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾｔ４ｔ５−ａ）〔１，３］ジアゼピン−８
−オール（通常はノドスタチンとして知られている。）
および日本特許第８７５．６３９号および米国特許第４
．１５１．３４７号に開示されているそのリボ−同族体
（６）−５−（ベータークーリボフラノシル）−３，６
，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ａ）Ｅｌ、
３：］ジアゼピ／−８−オール（通常コホルマイシンと
じて知られている。）は、アデノシンデアミナーゼの強
力な阻止剤である。
ニンヌクレオシドの効力は、大部分の哺乳動物の体組織
中に存在する醇素であるアデノシンデアミナーゼの作用
による生体内中の急速な不活性化によって非常に制限さ
れる。米国％杵築３．９２３．７８５号に開示されてい
る化合物但）−５−＜２−デオキシ−ベーターＤ−エリ
スロにントフラノシル） −３，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾｔ４ｔ５−ａ）〔１，３］ジアゼピン−８
−オール（通常はノドスタチンとして知られている。）
および日本特許第８７５．６３９号および米国特許第４
．１５１．３４７号に開示されているそのリボ−同族体
（６）−５−（ベータークーリボフラノシル）−３，６
，７，８−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ａ）Ｅｌ、
３：］ジアゼピ／−８−オール（通常コホルマイシンと
じて知られている。）は、アデノシンデアミナーゼの強
力な阻止剤である。
２′−クロロベントスタチンは、ＡＴｅａ ３９３６５
として示される放線菌類の単離体によって生産されるベ
ントスタチンのｗｒ蜆な同族体である。
として示される放線菌類の単離体によって生産されるベ
ントスタチンのｗｒ蜆な同族体である。
本発明の一見地によれば、構造式（１）および斡）−３
−（２−クロロ−２−デオキシ−ベータークーリボフラ
ノシル） −３，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［
４１５−ｄ’］ ［１１３）−ジアゼピン−８−オール
の名称を有する化合物およびその薬学的に許容し得る酸
付加塩が提供される。
−（２−クロロ−２−デオキシ−ベータークーリボフラ
ノシル） −３，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［
４１５−ｄ’］ ［１１３）−ジアゼピン−８−オール
の名称を有する化合物およびその薬学的に許容し得る酸
付加塩が提供される。
この化合物は、強力なアデノシンデアミナーゼ阻止活性
をＭす。この化合物を参照するために、本明細書を通し
て２′−クロロベントスタチンなる名称を使用する。
をＭす。この化合物を参照するために、本明細書を通し
て２′−クロロベントスタチンなる名称を使用する。
他の見地においては、本発明は、単離体ＡＴｃ（！３９
３６５の同定された特性を有する２′−クロロにントス
タチンー生産微生物の純粋な菌株を提供する。
３６５の同定された特性を有する２′−クロロにントス
タチンー生産微生物の純粋な菌株を提供する。
他の見地によれば、本発明は、同化性の炭素および窒素
源を含有する培地中において好気的条件下でＡＴＯＣ３
９３６５として同定された放線菌類の単離体を２′−ク
ロロベントスタチンの実質的な量が生産されるまで培養
しそして次に化合物を単離することによって２′−クロ
ロベントスタチンを生産する方法を提供する。
源を含有する培地中において好気的条件下でＡＴＯＣ３
９３６５として同定された放線菌類の単離体を２′−ク
ロロベントスタチンの実質的な量が生産されるまで培養
しそして次に化合物を単離することによって２′−クロ
ロベントスタチンを生産する方法を提供する。
本発明の他の見地においては、９−（ベーターシーアラ
ビノフラノシル）アデニンのようなアデニン部分を含有
する抗ウィルス剤の有効量および薬−学的に許容し得る
担体と一緒にした２′−クロロベントスタチンまたはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩の１棟またはそれ以上の
有効量からなるＤＮＡウィルスの治療に対して有用な薬
学的組成物が提供される。
ビノフラノシル）アデニンのようなアデニン部分を含有
する抗ウィルス剤の有効量および薬−学的に許容し得る
担体と一緒にした２′−クロロベントスタチンまたはそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩の１棟またはそれ以上の
有効量からなるＤＮＡウィルスの治療に対して有用な薬
学的組成物が提供される。
更に他の見地においては、本発明は、ＤＮＡウィルスの
治療を必要とする哺乳動物に薬学的に許容し得る担体と
ともに９−（ベーターシーアラビノフラノシル）アデニ
ンの有効量と組合せた２′−クロロはノドスタチンまた
はその薬学的に許容し得る塩の有効量を投与することか
らなる哺乳動物のＤＮＡウィルスを治療する方法を提供
する。
治療を必要とする哺乳動物に薬学的に許容し得る担体と
ともに９−（ベーターシーアラビノフラノシル）アデニ
ンの有効量と組合せた２′−クロロはノドスタチンまた
はその薬学的に許容し得る塩の有効量を投与することか
らなる哺乳動物のＤＮＡウィルスを治療する方法を提供
する。
本発明によれば、化合物２′−クロロにントスタチンは
、ＡＴ（ＩＣ３９３６５と称する放線菌類の選択された
単離体を２′−クロロペントスタチンノ実質的な量が形
成されるまで培養しそして次に化合物を単離することに
よって製造される。
、ＡＴ（ＩＣ３９３６５と称する放線菌類の選択された
単離体を２′−クロロペントスタチンノ実質的な量が形
成されるまで培養しそして次に化合物を単離することに
よって製造される。
本発明の目的に対して適当した放線菌類の菌株は、σＳ
Ａのノース・カロリナ州から採取した土壌試料に見出さ
れる。この微生物は、燐酸カリウム、硫酸マグネシウム
および硫酸第一鉄のような塩およびグリセロールおよび
アスパラギンのような炭素源を含有する適当な寒天平板
培地を使用して土壌試料から単離した。土壌試料を寒天
培地上におきそして都合のよい温度特に４５℃で培養し
て土壌微生物の発育を可能にする。
Ａのノース・カロリナ州から採取した土壌試料に見出さ
れる。この微生物は、燐酸カリウム、硫酸マグネシウム
および硫酸第一鉄のような塩およびグリセロールおよび
アスパラギンのような炭素源を含有する適当な寒天平板
培地を使用して土壌試料から単離した。土壌試料を寒天
培地上におきそして都合のよい温度特に４５℃で培養し
て土壌微生物の発育を可能にする。
寒天平板培地から単離した２′−クロロはントスタチン
ー生産微生物は、今までのところでは同定されていない
放線菌類の単離体でありそしてマリ−ランド２［１８５
２、ロックビレのアメリカン・タイプ・カルチャー・コ
レクションに寄■されている。この微生物は該寄託機関
にＡＴＯＯ３９３６５として保持されている。２′−ク
ロロはントスタチンを生産するこの微生物は、また、ミ
シガン４８１０５、アンナーパー、プリマスロード２８
００のワーナーーランパート／／ξ−クーデビス・カル
チャー・コレクションに凍結管、寒剤びんおよび土壌管
中の休眠培養菌として保持されている。この微生物は該
寄託機関においては培養菌ＷＰ−８８６と称せられる。
ー生産微生物は、今までのところでは同定されていない
放線菌類の単離体でありそしてマリ−ランド２［１８５
２、ロックビレのアメリカン・タイプ・カルチャー・コ
レクションに寄■されている。この微生物は該寄託機関
にＡＴＯＯ３９３６５として保持されている。２′−ク
ロロはントスタチンを生産するこの微生物は、また、ミ
シガン４８１０５、アンナーパー、プリマスロード２８
００のワーナーーランパート／／ξ−クーデビス・カル
チャー・コレクションに凍結管、寒剤びんおよび土壌管
中の休眠培養菌として保持されている。この微生物は該
寄託機関においては培養菌ＷＰ−８８６と称せられる。
アデノシンデアミナーゼの阻止剤として強力な活性を示
す化合物２′−クロロベントスタチ／は１．調節された
条件下の好気的醗酵中に単離体ＡＴＯＣ３９，５６５に
よって生産される。醗酵培地は、炭素、窒素、鉱物およ
び生長因子源からなる。
す化合物２′−クロロベントスタチ／は１．調節された
条件下の好気的醗酵中に単離体ＡＴＯＣ３９，５６５に
よって生産される。醗酵培地は、炭素、窒素、鉱物およ
び生長因子源からなる。
適当な炭素源の例け、グリセロールおよび櫨々な簡単な
糖例えばグルコース、マンノーズ、フラクトース、キジ
ローズ、リボーズまたは曲の炭水化物−含有化合物例え
ばデキストリン、殿粉、玉蜀黍粉およびホエーを包含す
る。醗酵培地中の炭素源物質の通常の量は、約０．１〜
約１０重量係に変化する。
糖例えばグルコース、マンノーズ、フラクトース、キジ
ローズ、リボーズまたは曲の炭水化物−含有化合物例え
ばデキストリン、殿粉、玉蜀黍粉およびホエーを包含す
る。醗酵培地中の炭素源物質の通常の量は、約０．１〜
約１０重量係に変化する。
醗酵培地中の窒素源は、無機、有機および混合した無機
−有機窒素含有物置である。このような物質の例は、綿
実粉、大豆粉、玉蜀黍浸出液、玉蜀黍浸出液、デイスチ
ラーズ・ドライド・ソリューブルス、落花生粉、ペプト
ン化ミルクおよび種々なアンモニウム塩である。
−有機窒素含有物置である。このような物質の例は、綿
実粉、大豆粉、玉蜀黍浸出液、玉蜀黍浸出液、デイスチ
ラーズ・ドライド・ソリューブルス、落花生粉、ペプト
ン化ミルクおよび種々なアンモニウム塩である。
醗酵培地に対する鉱物および生長因子の添加ハ、２′−
クロロベントスタチンの生産に有用である。このような
鉱物質添加剤の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、
硫酸第一鉄、炭酸カルシウム、塩化コバルトおよび硫酸
亜鉛を包含する。生長因子源は、種々な酵母およびミル
ク製品を包含する。
クロロベントスタチンの生産に有用である。このような
鉱物質添加剤の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、
硫酸第一鉄、炭酸カルシウム、塩化コバルトおよび硫酸
亜鉛を包含する。生長因子源は、種々な酵母およびミル
ク製品を包含する。
２′−クロロベントスタチンを生産する好適な方法は、
液内培養醗酵である。この方法によれば、醗酵培地成分
を水中の溶液または懸濁液として製造しそして次に混合
物をオートクレーブ処理または水蒸気加熱によって滅菌
する。混合物を滅菌後約１６℃と４５℃との間の温度に
冷却しそしてｐＨを好適には約ｐＨ４と約ｐＨ８との間
に調整する。冷却した滅菌培地に微生物を接種しそして
その後醗酵を通気および攪拌しながら実施する。
液内培養醗酵である。この方法によれば、醗酵培地成分
を水中の溶液または懸濁液として製造しそして次に混合
物をオートクレーブ処理または水蒸気加熱によって滅菌
する。混合物を滅菌後約１６℃と４５℃との間の温度に
冷却しそしてｐＨを好適には約ｐＨ４と約ｐＨ８との間
に調整する。冷却した滅菌培地に微生物を接種しそして
その後醗酵を通気および攪拌しながら実施する。
液内培養法においては、醗酵を振盪フラスコまたは静置
タンク醗酵器中で実施する。振盪フラスコにおいては、
フラスコおよび内容物を攪拌して培地と空気との接触を
行うことによって通気を行う。静置タンク醗酵器におい
ては、ディスクタービン、羽根車、オープンタービンま
たは船舶用プロにラーの形態などの羽根車によって攪拌
を与える。通気は、空気または酸素を攪拌混合物に導入
することによって達成される。
タンク醗酵器中で実施する。振盪フラスコにおいては、
フラスコおよび内容物を攪拌して培地と空気との接触を
行うことによって通気を行う。静置タンク醗酵器におい
ては、ディスクタービン、羽根車、オープンタービンま
たは船舶用プロにラーの形態などの羽根車によって攪拌
を与える。通気は、空気または酸素を攪拌混合物に導入
することによって達成される。
２′−クロロベントスタチンの十分な生産は、これらの
条件下で約２〜１０日の期間後に達成される。
条件下で約２〜１０日の期間後に達成される。
前述したようにする代りに、２′−クロロはントスクチ
ンは、微生物の固体状態醗酵によって生産することがで
きる。
ンは、微生物の固体状態醗酵によって生産することがで
きる。
以下の例は、２′−クロロベントスタチンの醗酵生産を
説明するために与えるものである。これらの例は単に例
示的に示すものでありそして本発明の範囲は特許請求の
範囲によって定義されるのでこれらの例は本発明の範囲
を限定するものとして読まれるべき、ではない。
説明するために与えるものである。これらの例は単に例
示的に示すものでありそして本発明の範囲は特許請求の
範囲によって定義されるのでこれらの例は本発明の範囲
を限定するものとして読まれるべき、ではない。
２′−クロロベントスタチンの醗酵生産振盪フラスコ醗
酵 例 １ 寒天平板技術による単離後のＡＴＯＯ３９３６５培養菌
を、その休眠状態からＣ工Ｍ２３寒天培地を含有する寒
天斜面培養管に移しそして２８℃で７〜１４日培養する
。この斜面培養管中で発育した微生物生長物の一部を使
用して１８Ｘ１５０ｍｍの管中に含有されているＢＤ−
０５種子培地５ｍｌに接種する。管内容物を１７０ｒｐ
ｍの旋回振盪機上で振盪しそして６３℃で４日間培養す
る。
酵 例 １ 寒天平板技術による単離後のＡＴＯＯ３９３６５培養菌
を、その休眠状態からＣ工Ｍ２３寒天培地を含有する寒
天斜面培養管に移しそして２８℃で７〜１４日培養する
。この斜面培養管中で発育した微生物生長物の一部を使
用して１８Ｘ１５０ｍｍの管中に含有されているＢＤ−
０５種子培地５ｍｌに接種する。管内容物を１７０ｒｐ
ｍの旋回振盪機上で振盪しそして６３℃で４日間培養す
る。
第１表
Ｃ工Ｍ２３寒天培地の処方
アミデツクス玉蜀黍殿粉 １０１
Ｎ−Ｚアミン（型Ａン ２１
肉エキス（ジフコ）１ｖ
酵母工穴ス（ジフコ）１２
塩化第一コバルト５Ｈ２０２０■
寒天 ２Ｏｆ
蒸留水 １０１００Ｏ
第２表
グルコーズー水化物 １ｙ
Ｎ−Ｚケース（ツムコシ−フィールド） ５９噴霧乾燥
した肉可溶化物（ディリン） ３ｆ炭酸カルシウム ２
１ 水 １０１００Ｏ 例 ２ 例１からの種子管の内容物１．０ ｍｌをＳＭ−５１ス
クリーニング培地５ｏ−を含有する３００−の振盪フラ
スコに移す。接種したフラスコ内容物を振ｍ（旋回振盪
１７０ｒｌ）ｍ％行程５ｍ）しながら３３℃で４日間培
養する。
した肉可溶化物（ディリン） ３ｆ炭酸カルシウム ２
１ 水 １０１００Ｏ 例 ２ 例１からの種子管の内容物１．０ ｍｌをＳＭ−５１ス
クリーニング培地５ｏ−を含有する３００−の振盪フラ
スコに移す。接種したフラスコ内容物を振ｍ（旋回振盪
１７０ｒｌ）ｍ％行程５ｍ）しながら３３℃で４日間培
養する。
第３表
グルコーズー水化物 １５Ｆ
ラクトーズ １０ｆ
デイスチラーズ・ソリューブルス ６．５ｆはプトン化
ミルク ３．５ｆ トルラ酵母 ２．５ｆ 水（ｐＨを７．０に調製） １０００ｍ／微生物の醗酵
活性度を確認するために、第２の微生物種子を例２に記
載したように製造しそしてこの種子２−を使用して６０
０−の振盪フラスコ中に含有されている８Ｍ−３１スク
リーニング培地５０ｔｎｌに接種する。この接種したフ
ラスコを振盪（旋回振盪１７０ｒｐｍ１行程５ ｃｍ
） Ｌながら３０℃で４日間培養する。
ミルク ３．５ｆ トルラ酵母 ２．５ｆ 水（ｐＨを７．０に調製） １０００ｍ／微生物の醗酵
活性度を確認するために、第２の微生物種子を例２に記
載したように製造しそしてこの種子２−を使用して６０
０−の振盪フラスコ中に含有されている８Ｍ−３１スク
リーニング培地５０ｔｎｌに接種する。この接種したフ
ラスコを振盪（旋回振盪１７０ｒｐｍ１行程５ ｃｍ
） Ｌながら３０℃で４日間培養する。
例 ３
例２の醗酵液における２′−クロロベントスタチンの生
産を、微生物ストレプトコッカス・フエーカリス０５０
４５に対する醗酵液のスクリーニングによって監視する
。ＡＭ−１０試験培地を含有する寒天プレートをこの微
生物で接種しそして醗酵液を含浸したに−・ξ−ディス
ク（直径１２．７簡）を接種した寒天培地上におきそし
て３７℃で一夜培養する。それぞれのディスクの周囲の
阻止帯域直径を測定する。帯域の大きさは、醗酵液中に
存在する２′−クロロベントスタチンの蓋と相関する。
産を、微生物ストレプトコッカス・フエーカリス０５０
４５に対する醗酵液のスクリーニングによって監視する
。ＡＭ−１０試験培地を含有する寒天プレートをこの微
生物で接種しそして醗酵液を含浸したに−・ξ−ディス
ク（直径１２．７簡）を接種した寒天培地上におきそし
て３７℃で一夜培養する。それぞれのディスクの周囲の
阻止帯域直径を測定する。帯域の大きさは、醗酵液中に
存在する２′−クロロベントスタチンの蓋と相関する。
これらの測定の結果は第５表に示される通りである。
第４表
ＡＭ−１０試験培地の処方
に２ＨＰＯ４５，９ｆ
デキストローズ ２５．Ｏｆ
拘柵酸ナトリウム２Ｈ２０３４，４ｆ
カゼイン加水分解物 ６．２１
アスパラギン ３７５〜
Ｌ−）リゾトファン １２５ Ｆｎｇ
システィン ３１２．５■
グルタチオン ０．３１１１ｑ
チアミンＨｅλ ２５０ μｍ
リボフラビン ６２５ μｆ
パントテン酸カルシウム ５００ μＶニコチン酸 ５
００ μＶ ｐ−アミノ安息香酸 ６２５ μｍ ビオチン １２・５ μ２ 葉ば ５００ ｔｉｆ ピリドキシンＨｃ１１． ２．５ ■ ＮａＣ！ｆｉ １２．５ ｒｑ ＭｇＢＯ４２５０ｍ１ ＦｅＳＯ４１２，５ｗｉ ＭｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ１２５，０＋７１ｉ／ツウイーン８
０ ６２．５ キ アデニンサルフエート ６．２５■ 寒天 １５．０９ 水 １０００ ｔ！Ｌｌ 第５表 ストレプトコッカス・フェーカリス０５０４５に対する
振盪フラスコ醗酵液の初期活性度 醗酵段階 活性度（帯域直径、ｗｌＩ）振盪フラスコＩ
４８ 振盪フラスコＩＴ ５４ 粗製醗酵液は、また、微生物ブランハメラ・カタルハリ
ス０３５９６およびエシェリヒア・コリー ０５１１７
に対して抗菌活性を示す。
００ μＶ ｐ−アミノ安息香酸 ６２５ μｍ ビオチン １２・５ μ２ 葉ば ５００ ｔｉｆ ピリドキシンＨｃ１１． ２．５ ■ ＮａＣ！ｆｉ １２．５ ｒｑ ＭｇＢＯ４２５０ｍ１ ＦｅＳＯ４１２，５ｗｉ ＭｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ１２５，０＋７１ｉ／ツウイーン８
０ ６２．５ キ アデニンサルフエート ６．２５■ 寒天 １５．０９ 水 １０００ ｔ！Ｌｌ 第５表 ストレプトコッカス・フェーカリス０５０４５に対する
振盪フラスコ醗酵液の初期活性度 醗酵段階 活性度（帯域直径、ｗｌＩ）振盪フラスコＩ
４８ 振盪フラスコＩＴ ５４ 粗製醗酵液は、また、微生物ブランハメラ・カタルハリ
ス０３５９６およびエシェリヒア・コリー ０５１１７
に対して抗菌活性を示す。
大規模パッチ醗酵
例 ４
ＡＴＣＯ３９３６５の低温で保存した培養菌試料を解氷
しそしてこれを使用して２２のバッフル付三角フラスコ
中に含有されている５Ｄ−０５ｍ子培地６０Ｄ＋ｎｌＫ
接種する。フラスコおよび内容物全振盪（１３０ｒｐｍ
、行程５ ｃｍ ） Ｌながら３３℃で７０時間培養す
る。
しそしてこれを使用して２２のバッフル付三角フラスコ
中に含有されている５Ｄ−０５ｍ子培地６０Ｄ＋ｎｌＫ
接種する。フラスコおよび内容物全振盪（１３０ｒｐｍ
、行程５ ｃｍ ） Ｌながら３３℃で７０時間培養す
る。
この振盪フラスコの内容物を使用して３０Ｉｔの攪拌ジ
ャーファーメンタ−中に含有されている８Ｄ−０５種子
培地１６℃に接種する。このジャー内容物を３０ Ｏｒ
ｐｍで攪拌しながら６３℃で２４時間培養する。培養期
間中、ジャー内容物に１空気容量／培地容量／分の速度
で空気を通す。
ャーファーメンタ−中に含有されている８Ｄ−０５種子
培地１６℃に接種する。このジャー内容物を３０ Ｏｒ
ｐｍで攪拌しながら６３℃で２４時間培養する。培養期
間中、ジャー内容物に１空気容量／培地容量／分の速度
で空気を通す。
例 ５
例４の攪拌ジャーの内容物を使用して２００ガロン（７
ｉ５ Ｚ、、１ ｆｉ ）の醗酵タンクに含有されてい
る５Ｍ−３１醗酵培地１６０ガロン（６０５，７℃）に
接種する。醗酵培地を１２１℃で４０分水蒸気加熱する
ことにより滅菌しそして次に６３℃に冷却する。この冷
却した醗酵培地に例４からの種子的１５１を接種しそし
て１５５ｒｐｍで攪拌しながら６３℃で５日間醗酵させ
る。醗酵中、攪拌タンク内容物に約１空気各量／培地容
量／分の速度で空気を通す。必要に応じ泡止め剤Ｐ−２
０００を使用して起泡を調節する。
ｉ５ Ｚ、、１ ｆｉ ）の醗酵タンクに含有されてい
る５Ｍ−３１醗酵培地１６０ガロン（６０５，７℃）に
接種する。醗酵培地を１２１℃で４０分水蒸気加熱する
ことにより滅菌しそして次に６３℃に冷却する。この冷
却した醗酵培地に例４からの種子的１５１を接種しそし
て１５５ｒｐｍで攪拌しながら６３℃で５日間醗酵させ
る。醗酵中、攪拌タンク内容物に約１空気各量／培地容
量／分の速度で空気を通す。必要に応じ泡止め剤Ｐ−２
０００を使用して起泡を調節する。
２Ｉ−クロロベントスタチンの生産を例５に詳述した試
験方法によって監視しそしてｐＨおよび沈降値として測
定した生長チを記録する。これらの試験結果は第６表に
示す通りである。
験方法によって監視しそしてｐＨおよび沈降値として測
定した生長チを記録する。これらの試験結果は第６表に
示す通りである。
第６表
０ ５．９５ − −
１２ ６．２ ４．０ −
２４ ６．７ ５．３ −
３６ ７．３ １０、〇 −
４８１１１，３−
７１７、Ｏｊ６．７ −
９６ ６．９ １ａ７ −
１１９ ６．８５ ２０．７ ４８
例 ６
培養菌ＡＴＣ！０５９３６５の低温で保存した１ｍの試
料を解氷しそして滅菌した５Ｄ−０５植子培地６０〇−
を含有スる２βのバッフル付三角フラスコに滅菌的に移
す。接種したフラスコ内容物を振盪（１３０ｒｐｍ、行
程５ ｃｍ ）’ Ｌながら６６℃で７１時間培養する
。
料を解氷しそして滅菌した５Ｄ−０５植子培地６０〇−
を含有スる２βのバッフル付三角フラスコに滅菌的に移
す。接種したフラスコ内容物を振盪（１３０ｒｐｍ、行
程５ ｃｍ ）’ Ｌながら６６℃で７１時間培養する
。
７１時間後に、フラスコの内容物を６０２の攪拌ジャー
ファーメンタ−中に含有されている滅菌５Ｄ−０５種子
培地１６ＱＫ滅菌的に移す。この接種したものを３０
Ｏｒｐｍで攪拌しながらそして１空気容量／培地容量／
分の速度で空気を通しながら３６℃で２２時間培養する
。
ファーメンタ−中に含有されている滅菌５Ｄ−０５種子
培地１６ＱＫ滅菌的に移す。この接種したものを３０
Ｏｒｐｍで攪拌しながらそして１空気容量／培地容量／
分の速度で空気を通しながら３６℃で２２時間培養する
。
例 ７
５００ガロン（１８９２，７℃）の醗酵タンクに含有さ
ｔｔ テイルＥＩＭ−１９培地（３ｏＯガロン、１１３
５．１１）を１２１℃で４０分水蒸気で加熱することに
ょって滅菌する。この培地を３３℃に“冷却しそして次
に例６に記載したようにして製造した接種体３０２を接
種する。接種した培地を１３４ ｒｐｍで攪拌しながら
そして０．３７５空気菩量／培地容量／分の速度で空気
を通しながら３３℃で５日間醗酵させる。必要に応じて
ダウ−コーニング臂Ｃ−泡止め剤を使用して起泡を調節
する。
ｔｔ テイルＥＩＭ−１９培地（３ｏＯガロン、１１３
５．１１）を１２１℃で４０分水蒸気で加熱することに
ょって滅菌する。この培地を３３℃に“冷却しそして次
に例６に記載したようにして製造した接種体３０２を接
種する。接種した培地を１３４ ｒｐｍで攪拌しながら
そして０．３７５空気菩量／培地容量／分の速度で空気
を通しながら３３℃で５日間醗酵させる。必要に応じて
ダウ−コーニング臂Ｃ−泡止め剤を使用して起泡を調節
する。
第７表
８Ｍ−１９醗酵培地の処方
デキストリン １．５％
ラクトーズ １．０％
デイスチラーズンリューブルス ０．６５ ％はプトン
化ミルク ０．３５チ トルラ酵母 ０．２５％ 水道水 ｉｏｏ、ｏ％ ｐＨをＮａＯＨでＺＯに調整 ２′−クロロはントスタチンの生産を、例６に記載した
ようにストレプトコッカス・フエーカリス０５０４５を
使用して醗酵サイクル中監視する。
化ミルク ０．３５チ トルラ酵母 ０．２５％ 水道水 ｉｏｏ、ｏ％ ｐＨをＮａＯＨでＺＯに調整 ２′−クロロはントスタチンの生産を、例６に記載した
ようにストレプトコッカス・フエーカリス０５０４５を
使用して醗酵サイクル中監視する。
更にｓ ｐＨおよび沈降チのような醗酵／々ラメーター
を記録する。これらの観察結果は第８表に示す通りであ
る。
を記録する。これらの観察結果は第８表に示す通りであ
る。
第８表
０ ６．３ − −
１２ ６．５５ ４．７ −
２４ ７．２０ １０．０ ４２
３６ ７．３０ １０．０ ４６
４８ ７．２０ １０．７ ４８
６０ ７．３５ １６．７ ５０
７２ ７．２０ ３０．０ ５２．５
８Ｂ ７．３０ ５０．０ ５３．５
９６ ７．４０ ５６．０ ５３．５
１１２ ６．９０ ５９．９ ５４．０１２０ ７．２
５ ９６．６ ５４．０＊ストレプトコツカスフエーカ
リス０５０４５に対する測定活性度 ２′−クロロはントスタチンの化学的１ｍ例７から収穫
した液６８０ＬをｐＨ６，５に調整しセしてセライ）５
４５３１Ｋｇ と混合しそしてプレートおよびフレーム
圧Ｐ機を通して濾過する。
５ ９６．６ ５４．０＊ストレプトコツカスフエーカ
リス０５０４５に対する測定活性度 ２′−クロロはントスタチンの化学的１ｍ例７から収穫
した液６８０ＬをｐＨ６，５に調整しセしてセライ）５
４５３１Ｋｇ と混合しそしてプレートおよびフレーム
圧Ｐ機を通して濾過する。
ｐ液（６８ＯＮ ）をダルコ［）−６０３０恥（４，４
ｗ／■）と混合しそしてセライト５４５１５．５Ｋｙの
添加後きれいなプレートおよびフレーム圧Ｐ機を通して
更に１回濾過する。濾過ケーキを脱イオン化水Ｎｓｌ
）で洗浄し次に玉戸機を通してアセトン−水（１：１．
１５１℃）を３回循環することによって溶離する。２′
−クロロはントスタチンの大部分を含有するアセトン−
水溶離液を合しそして２１２に濃縮する。
ｗ／■）と混合しそしてセライト５４５１５．５Ｋｙの
添加後きれいなプレートおよびフレーム圧Ｐ機を通して
更に１回濾過する。濾過ケーキを脱イオン化水Ｎｓｌ
）で洗浄し次に玉戸機を通してアセトン−水（１：１．
１５１℃）を３回循環することによって溶離する。２′
−クロロはントスタチンの大部分を含有するアセトン−
水溶離液を合しそして２１２に濃縮する。
前記の２１２濃縮物の１８℃をセライト５４５５００ｆ
とともに攪拌しそして次に沖過する。６．５〜５．１の
ｐＨの調整後に、得られた炉液（１７１）をダウエック
ス５０×２樹脂（水素形態）１０２上に通す。樹脂を脱
イオン化水（１９℃）で洗浄した後、カラムを１Ｎ水酸
化アンモニウム（４２ρ）で溶離する。すべての２′−
クロロベントスタチンを含有する（ ＨＰＬＯ試験によ
って測定）水酸化アンモニウム溶離液を４００−に濃縮
しそしてセファデックスＧ−１０１０λ上に通す。カラ
ムを脱イオン化水で溶離しそして９つの０．５２フラク
シヨンおよび７つの１２フラクシヨンを集める。２′−
クロロベントスタチンの大部分はフラクション１５およ
び１６中に存在する。これらのフラクションのそれぞれ
を２００−に濃縮しそして凍結乾燥してそれぞれ無定形
の固体６，３ｆおよび６．Ｏｖを得る。フラクション１
５からの固体６．３２を熱無水エタノール（５Ｍ）で処
理して冷却によって結晶性の２′−クロロベントスタチ
ン３．８６Ｆを得る。水（３５ｍ）から再結晶せしめて
無色の針状晶２．９Ｆを得る。フラクション１６からの
固体６．０１を同様に処理して再結晶した２′−クロロ
はントスタチン１．５５ ｆを得る。
とともに攪拌しそして次に沖過する。６．５〜５．１の
ｐＨの調整後に、得られた炉液（１７１）をダウエック
ス５０×２樹脂（水素形態）１０２上に通す。樹脂を脱
イオン化水（１９℃）で洗浄した後、カラムを１Ｎ水酸
化アンモニウム（４２ρ）で溶離する。すべての２′−
クロロベントスタチンを含有する（ ＨＰＬＯ試験によ
って測定）水酸化アンモニウム溶離液を４００−に濃縮
しそしてセファデックスＧ−１０１０λ上に通す。カラ
ムを脱イオン化水で溶離しそして９つの０．５２フラク
シヨンおよび７つの１２フラクシヨンを集める。２′−
クロロベントスタチンの大部分はフラクション１５およ
び１６中に存在する。これらのフラクションのそれぞれ
を２００−に濃縮しそして凍結乾燥してそれぞれ無定形
の固体６，３ｆおよび６．Ｏｖを得る。フラクション１
５からの固体６．３２を熱無水エタノール（５Ｍ）で処
理して冷却によって結晶性の２′−クロロベントスタチ
ン３．８６Ｆを得る。水（３５ｍ）から再結晶せしめて
無色の針状晶２．９Ｆを得る。フラクション１６からの
固体６．０１を同様に処理して再結晶した２′−クロロ
はントスタチン１．５５ ｆを得る。
２’−りＩ：’口はントスタチンの性質融点：約１８０
℃で分解 紫外線吸収スはクトル λｍａｍ’）、メタノール ２８４ ｎｍ（９３８０）
λｍ、、、（＝）、０．０５Ｍメタノール性ＨＯｆｌ
、２６６ｎｍ（８４７３）旋光度 ［α］、：５＋２ａ５°（０，１ＭｐＨ７燐酸塩緩衝液
中１゜２６チ）元素分析値（０１１Ｈ＋ｓｃｊ！Ｎ４ｏ
４として）Ｃチ Ｈチ ０１１％ Ｎチ 計算値二４３．６４ ４．９９ １１．７５ １ａ５１
実験値二４３．８３ ４．９６ １１．７６ １８．６
２質量スペクトＡ／（速原子衝撃による）０１１Ｈ１６
（４Ｎ４０４［Ｍ＋Ｈ：］に対する計算値 ： ３０３
．０８６０ｍ、／ｚ実験値 ： ３０３．０８６８ｍ／
ｚ ＫＢｒ中の赤外線吸収スはクトル ５３５０．１６６５．１６２５．１１９８．１１００．
１０６５およびＩ Ｏ４８ｃｍ−’で主なる吸収 Ｄ２０中の３６０ＭＨｚプロトン磁気共鳴スはクトル主
たるシグナル（８＝単一線 ｄ＝二重線 （１（１−二
重線の二重線 ｍ＝多重線）： ３．２６ｍ（２Ｈ入３．６５ｍ（２Ｈ）、４．１１ｍ（
ＩＨ）、４．３３ｄｄ（ＩＨ）、４．７１ ｄｄ（１Ｈ
）、４．９８ｄ（ＩＨ）、５．８７ｄ（ＩＨ）、７．０
１ｅ（ＩＨ）およびＺ５５ｓ（ＩＨ）［ナトリウム２．
２−ジメチル−２−シラはメタン−５−スルホネートか
らダウンフィールドしたミリオン当りの部数（ＤＳＢ）
：Ｉ Ｄ２０中における９ ０．４ＭＨｚ ｃ−１３磁気共鳴
スペクトル主たるシグナル： ピーク番号 化学シフ− １１５２，９ ２１３＆１ ３ １３４．８ ４ １３１．６ ５ ９０．８ ６ ８Ｚ９ ７ ７ｉ３ ８ ６９．５ ９ ６３．９ １０ ６３．５ １１ ４９．９ ＊テトラメチルシランからダウンフィールドしたミリオ
ン当りの部数 高圧液体クロマトグラフィー 流速： １．０ｄ、／分 検 出 ＋ ２８［１ｎｍにおける紫外線吸収保持時間
：５．１分 シリカゲル６０ Ｆ２５４（Ｅ、メルク）上の薄層クロ
マトグラフィー 検 出 ： 沃素蒸気 Ｒｆ：０．５１ 本発明の化合物は、有機および無機酸と栗学的に許容し
得る塩を形成する。塩形成に対して適当な酸の例は、塩
酸、硫酸、燐酸、酢酸、拘柵酸、蓚酸、マロン酸、サリ
チル酸、林檎酸、７−ｑ−ルｅ、琥珀ｅ、マロン酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸なとであ
る。
℃で分解 紫外線吸収スはクトル λｍａｍ’）、メタノール ２８４ ｎｍ（９３８０）
λｍ、、、（＝）、０．０５Ｍメタノール性ＨＯｆｌ
、２６６ｎｍ（８４７３）旋光度 ［α］、：５＋２ａ５°（０，１ＭｐＨ７燐酸塩緩衝液
中１゜２６チ）元素分析値（０１１Ｈ＋ｓｃｊ！Ｎ４ｏ
４として）Ｃチ Ｈチ ０１１％ Ｎチ 計算値二４３．６４ ４．９９ １１．７５ １ａ５１
実験値二４３．８３ ４．９６ １１．７６ １８．６
２質量スペクトＡ／（速原子衝撃による）０１１Ｈ１６
（４Ｎ４０４［Ｍ＋Ｈ：］に対する計算値 ： ３０３
．０８６０ｍ、／ｚ実験値 ： ３０３．０８６８ｍ／
ｚ ＫＢｒ中の赤外線吸収スはクトル ５３５０．１６６５．１６２５．１１９８．１１００．
１０６５およびＩ Ｏ４８ｃｍ−’で主なる吸収 Ｄ２０中の３６０ＭＨｚプロトン磁気共鳴スはクトル主
たるシグナル（８＝単一線 ｄ＝二重線 （１（１−二
重線の二重線 ｍ＝多重線）： ３．２６ｍ（２Ｈ入３．６５ｍ（２Ｈ）、４．１１ｍ（
ＩＨ）、４．３３ｄｄ（ＩＨ）、４．７１ ｄｄ（１Ｈ
）、４．９８ｄ（ＩＨ）、５．８７ｄ（ＩＨ）、７．０
１ｅ（ＩＨ）およびＺ５５ｓ（ＩＨ）［ナトリウム２．
２−ジメチル−２−シラはメタン−５−スルホネートか
らダウンフィールドしたミリオン当りの部数（ＤＳＢ）
：Ｉ Ｄ２０中における９ ０．４ＭＨｚ ｃ−１３磁気共鳴
スペクトル主たるシグナル： ピーク番号 化学シフ− １１５２，９ ２１３＆１ ３ １３４．８ ４ １３１．６ ５ ９０．８ ６ ８Ｚ９ ７ ７ｉ３ ８ ６９．５ ９ ６３．９ １０ ６３．５ １１ ４９．９ ＊テトラメチルシランからダウンフィールドしたミリオ
ン当りの部数 高圧液体クロマトグラフィー 流速： １．０ｄ、／分 検 出 ＋ ２８［１ｎｍにおける紫外線吸収保持時間
：５．１分 シリカゲル６０ Ｆ２５４（Ｅ、メルク）上の薄層クロ
マトグラフィー 検 出 ： 沃素蒸気 Ｒｆ：０．５１ 本発明の化合物は、有機および無機酸と栗学的に許容し
得る塩を形成する。塩形成に対して適当な酸の例は、塩
酸、硫酸、燐酸、酢酸、拘柵酸、蓚酸、マロン酸、サリ
チル酸、林檎酸、７−ｑ−ルｅ、琥珀ｅ、マロン酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸なとであ
る。
塩は、在来の方法で遊離塩基形態を和尚する量の所望の
酸と接触させることによって製造されろ。遊離塩基形態
は、塩形態を塩基で処理することによって再生すること
ができる。例えば、稀塩基水溶液を利用することができ
る。種水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、
重炭酸ナトリウム溶液がこの目的に対して適当している
。遊離塩基形態は、極性溶剤中の溶解度のようなある物
質的性質においてそのそれぞれの塩形態とは若干異なっ
ているけれども、塩は本発明の目的に対して遊離塩基形
態と均等である。
酸と接触させることによって製造されろ。遊離塩基形態
は、塩形態を塩基で処理することによって再生すること
ができる。例えば、稀塩基水溶液を利用することができ
る。種水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、
重炭酸ナトリウム溶液がこの目的に対して適当している
。遊離塩基形態は、極性溶剤中の溶解度のようなある物
質的性質においてそのそれぞれの塩形態とは若干異なっ
ているけれども、塩は本発明の目的に対して遊離塩基形
態と均等である。
抗菌活性
２′−クロロぼントスタチンの変化した種々な量を含有
する水溶液で含浸した紙ディスク（直径１２．７聞）を
ＡＭ−１０試験培地（第４表）を含有する寒天の層上に
おきそしてストレプトコツカスフエーカリス０５０４５
で接種する。３７°で一夜培養した後、次の阻止帯域が
観察された。
する水溶液で含浸した紙ディスク（直径１２．７聞）を
ＡＭ−１０試験培地（第４表）を含有する寒天の層上に
おきそしてストレプトコツカスフエーカリス０５０４５
で接種する。３７°で一夜培養した後、次の阻止帯域が
観察された。
濃度 帯域直径
２０００μｆ／ｍｌ ６４甑
２００μ２肩 ６１咽
２０μｆ／ｍ１ ５５ Ｍ
２μｆ／ｍｌ ４７欄
０．２μｙ７澹 ４０間
２′−クロロベイ上スタチンのアデノシンデアミナーゼ
活性度 アデノシンデアミナーゼ阻止剤としての２′−クロロベ
ントスタチンの力価を、次の方法を使用して測定する。
活性度 アデノシンデアミナーゼ阻止剤としての２′−クロロベ
ントスタチンの力価を、次の方法を使用して測定する。
アデノシンデアミナーゼとアデノシンとの反応の速度（
モル７分／ ＋ｎｌ ）を、阻止剤２′−クロロはント
スタチンの種々の濃度の存在下において酵素のいくつか
の濃度に対して測定する。データはアクカーマン−プロ
ッタープロットの形態で第１図にプロットする。
モル７分／ ＋ｎｌ ）を、阻止剤２′−クロロはント
スタチンの種々の濃度の存在下において酵素のいくつか
の濃度に対して測定する。データはアクカーマン−プロ
ッタープロットの形態で第１図にプロットする。
（ｗ、ｗ、アクカーマンおよびＶ、Ｒ，プロッター：Ｐ
ｒａｃ、Ｓｏｃ、Ｋｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、 ７２二
１（１９４９年）を参照されたい〕。基質の高濃度にお
けろトレースが平行となるという事実は、２′−クロロ
はントスタチンが所謂酵素アナノシンデアミナーゼの強
固に結合する（ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ）または疑
似不可逆性（ｐｓｅｕｄｏ−１ｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
）の阻止剤であるという事実を表示する。
ｒａｃ、Ｓｏｃ、Ｋｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、 ７２二
１（１９４９年）を参照されたい〕。基質の高濃度にお
けろトレースが平行となるという事実は、２′−クロロ
はントスタチンが所謂酵素アナノシンデアミナーゼの強
固に結合する（ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ）または疑
似不可逆性（ｐｓｅｕｄｏ−１ｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
）の阻止剤であるという事実を表示する。
第２図においては、阻止剤２′−クロロベントスタチン
の存在下におけるアゾンシンとアデノシンデアミナーゼ
との反応の速度に対するアゾンシンとアデノシンアミナ
ーゼとの非阻止反応の速度の比を、いくつかの基質の濃
度対２′−クロロはンタスタチンのミクロモル濃度につ
いてプロットした。それぞれの曲線に対するＶｏ−Ｖｉ
＝２の値は、それぞれの基質濃度における酵素阻止剤に
対する工５ｏを与えろ。これらの工５０値を第３図にお
いて基質濃度に対してプロットする。第３図の線状プロ
ットの外挿は、２′−クロロベントスタチンに対するＫ
ｉ＝ＩＸ１０ モルの測定を可能にする。
の存在下におけるアゾンシンとアデノシンデアミナーゼ
との反応の速度に対するアゾンシンとアデノシンアミナ
ーゼとの非阻止反応の速度の比を、いくつかの基質の濃
度対２′−クロロはンタスタチンのミクロモル濃度につ
いてプロットした。それぞれの曲線に対するＶｏ−Ｖｉ
＝２の値は、それぞれの基質濃度における酵素阻止剤に
対する工５ｏを与えろ。これらの工５０値を第３図にお
いて基質濃度に対してプロットする。第３図の線状プロ
ットの外挿は、２′−クロロベントスタチンに対するＫ
ｉ＝ＩＸ１０ モルの測定を可能にする。
本発明の化合物２′−クロロベントスタチンは、アデノ
シンおよび核酸の代謝を包含する病気の原因の分析に対
してばかりでなく物質９−（ペターＤ−アラビノフラノ
シル）アデニンのようなアデニン部分を含有する抗ウィ
ルス剤の活性を強化するものとして非常に有用な物質で
ある。
シンおよび核酸の代謝を包含する病気の原因の分析に対
してばかりでなく物質９−（ペターＤ−アラビノフラノ
シル）アデニンのようなアデニン部分を含有する抗ウィ
ルス剤の活性を強化するものとして非常に有用な物質で
ある。
後者の物質は、哺乳動物におけるＤＮＡウィルス特に庖
疹およびワクシニアウィルスの治療に対して有用な物質
として米国特許第３，６１６，２０８号（参照として本
明細書に引用する）に開示されている。９−（ベーター
クーアラビノフラッジ）ｖ ）アデニンのようなアデニ
ノー誘導抗ウィルス剤の生物学的効力は、酵素アデノシ
ンデアミナーゼによる生体内におけるこのような物質の
急速な脱アミン化によって非常に減少される。
疹およびワクシニアウィルスの治療に対して有用な物質
として米国特許第３，６１６，２０８号（参照として本
明細書に引用する）に開示されている。９−（ベーター
クーアラビノフラッジ）ｖ ）アデニンのようなアデニ
ノー誘導抗ウィルス剤の生物学的効力は、酵素アデノシ
ンデアミナーゼによる生体内におけるこのような物質の
急速な脱アミン化によって非常に減少される。
２′−クロロはントスタチンは、アデノシンデアミナー
ゼ酵素を阻止することによってアデニン−誘導抗ウィル
ス剤の活性を強化するためにアデニン−誘導抗ウィルス
剤と一緒に投与される。好適な実施態様においては、２
′−クロロベントスタチンを薬学的組成物において抗ウ
ィルス剤９−（ベータークーアラビノフラノシル）アデ
ニンと一緒にする。
ゼ酵素を阻止することによってアデニン−誘導抗ウィル
ス剤の活性を強化するためにアデニン−誘導抗ウィルス
剤と一緒に投与される。好適な実施態様においては、２
′−クロロベントスタチンを薬学的組成物において抗ウ
ィルス剤９−（ベータークーアラビノフラノシル）アデ
ニンと一緒にする。
更に詳しくは、２′−クロロベントスタチンを、抗ウイ
ルス剤約１部に対して２′−クロロはントスタチン約０
．００５〜約０．５部の比でアデニン−誘導抗ウィルス
剤と一緒にして投与する。好適な範囲は、抗ウイルス剤
１部に対して２′−クロロば／トスタチン０．０１〜０
．２５部である。２′−クロロベントスタチンを９−（
ベータークーアラビノフラノシル）アデニンとともに投
与する特殊な場合においては、好適な範囲は９−（ベー
タークーアラビノフラノシル）アデニン１部に対して本
発明の化合物０．０１〜０．２５部である。更に詳しく
は、組成物を非経口的好適には静脈内的に投与する場合
は、注射用溶液は１日につき体重１ｑ当り９−（ベータ
ークーアラビノフラノシル）アデニン０．１〜５．Ｑｍ
９および体重Ｉ Ｋｇ当り本発明の化合物ｏ、 ｏ ｏ
ｏ ｓ〜０．１〜を宿主に与えるように与えられる。
ルス剤約１部に対して２′−クロロはントスタチン約０
．００５〜約０．５部の比でアデニン−誘導抗ウィルス
剤と一緒にして投与する。好適な範囲は、抗ウイルス剤
１部に対して２′−クロロば／トスタチン０．０１〜０
．２５部である。２′−クロロベントスタチンを９−（
ベータークーアラビノフラノシル）アデニンとともに投
与する特殊な場合においては、好適な範囲は９−（ベー
タークーアラビノフラノシル）アデニン１部に対して本
発明の化合物０．０１〜０．２５部である。更に詳しく
は、組成物を非経口的好適には静脈内的に投与する場合
は、注射用溶液は１日につき体重１ｑ当り９−（ベータ
ークーアラビノフラノシル）アデニン０．１〜５．Ｑｍ
９および体重Ｉ Ｋｇ当り本発明の化合物ｏ、 ｏ ｏ
ｏ ｓ〜０．１〜を宿主に与えるように与えられる。
１日を基にして投与される好適な量は、体重１Ｋｆ当り
９−（ベータークーアラビノフラノシル）アデニン約０
．５〜５．０〜対体重１に２当り本発明の化合物的０．
００５〜０．０２■である。
９−（ベータークーアラビノフラノシル）アデニン約０
．５〜５．０〜対体重１に２当り本発明の化合物的０．
００５〜０．０２■である。
薬学的組成物は、９−（ベータークーアラビノフラノシ
ル）アデニン約１部に対して本発明の化合物０．００５
−０部５部を含有するバルク形態にあり得る。これは、
使用時に注射に適した溶剤の添加によって溶液にする。
ル）アデニン約１部に対して本発明の化合物０．００５
−０部５部を含有するバルク形態にあり得る。これは、
使用時に注射に適した溶剤の添加によって溶液にする。
このようにする代りに、薬学的組成物は、９−（ベータ
ークーアラビノフラノシル）アデニン約１部に対して本
発明の化合物０．００５〜０．５部の比および防腐剤、
緩衝剤、溶液の等張性を調整する添加剤などのような他
の物質を含有する水溶液であってもよい。水の容量は限
界的でなくそして１ｄ以下〜約５００艷に変化し得る。
ークーアラビノフラノシル）アデニン約１部に対して本
発明の化合物０．００５〜０．５部の比および防腐剤、
緩衝剤、溶液の等張性を調整する添加剤などのような他
の物質を含有する水溶液であってもよい。水の容量は限
界的でなくそして１ｄ以下〜約５００艷に変化し得る。
第１図は、２′−クロロはントスタチンのアデノシンデ
アミナーゼ阻止作用のアクカーマン−プロッタープロッ
トである。第２図は、２′−クロロＲントスタチンの存
在下におけるアゾンシンとアデノシンデアミナーゼとの
阻止反応速度に対する阻止しない同反応の速度の比のプ
ロットである。第３図は、アデノシンデアミナーゼの２
′−クロロはントスタチン阻止対酵素濃度の工５０値の
プロットである。
アミナーゼ阻止作用のアクカーマン−プロッタープロッ
トである。第２図は、２′−クロロＲントスタチンの存
在下におけるアゾンシンとアデノシンデアミナーゼとの
阻止反応速度に対する阻止しない同反応の速度の比のプ
ロットである。第３図は、アデノシンデアミナーゼの２
′−クロロはントスタチン阻止対酵素濃度の工５０値の
プロットである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）アテノシンデアミナーゼ阻止活性を有しそして構造 を有する化合物２′−クロロペントスタチンおよびその
薬学的に計容し得る酸性カＵ塩。 ２）アデニン部分を含有する抗ウィルス剤の有効量およ
び薬学的に許容し得る担体と一緒にした２′−クロロベ
ントスタチンおよびその薬学的に許拝し得る酸付加塩か
ら選択された化合物の有効量からなるＤＮＡウィルスの
治療に有用な薬学的組成物。 ３）抗ウィルス剤が９−（ベータークーアラビノフラノ
シル）アデニンである前記特許請求の範囲第２項記載の
薬学的組成物。 ４）同化性の炭素および窒素源を含有する培養培地中に
おいて好気的条件下でＡＴＯＯ３９ろ６５として同定さ
れた放線菌類の菌株を２′−クロロはントスタチンの実
質的な量が生産されるまで培養しそして次に２′−クロ
ロペントスタチン化合物を単離することからなる２′−
クロロはントスタチンの製法。 ５）単離体が同化性の炭素および窒素源を含有する培養
培地中において好気性醗酵条件下で２′−クロロベント
スタチンを生産できるものであるＡＴｃｃ３９３６５の
同定された特性を有する放線菌類の純粋な単離体。 ６） ＤＮＡウィルスの感染の治療を必要とする哺乳動
物に前記特許請求の範囲第２項記載の薬学的組成物の有
効量を投与することからなる哺乳動物のＤＮＡウィルス
の感染を治療する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59023984A | 1984-03-16 | 1984-03-16 | |
| US590239 | 1984-03-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60209598A true JPS60209598A (ja) | 1985-10-22 |
| JPH0613544B2 JPH0613544B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=24361432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60050662A Expired - Lifetime JPH0613544B2 (ja) | 1984-03-16 | 1985-03-15 | ２′‐クロロペントスタチン化合物およびその製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0156524B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0613544B2 (ja) |
| AT (1) | ATE34176T1 (ja) |
| DE (1) | DE3562623D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993010137A1 (fr) * | 1991-11-14 | 1993-05-27 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | 2'-desoxy-2'-fluorocoformycine et ses stereoisomeres |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8911029D0 (en) * | 1989-05-13 | 1989-06-28 | Schering Agrochemicals Ltd | Herbicide |
| US5773607A (en) * | 1991-11-14 | 1998-06-30 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Processes for preparing 2'-deoxy-2'-fluorocoformycin and stereoisomers thereof |
| JPH09241294A (ja) * | 1996-03-07 | 1997-09-16 | Microbial Chem Res Found | ２′−デオキシ−２′−ハロコホルマイシン又はその立体異性体の製造法 |
| KR100408426B1 (ko) * | 2003-03-27 | 2003-12-03 | 파미셀주식회사 | 아데노신 디아미네이즈 저해제 및 이를 생산하는 신규한바실러스 아이에이디에이-7 균주 |
| CN113980860B (zh) * | 2021-11-23 | 2023-09-08 | 天津商业大学 | 一种高产喷司他丁和2’-氨基-2’-脱氧腺苷的野野村菌及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3923785A (en) * | 1974-04-22 | 1975-12-02 | Parke Davis & Co | (R)-3-(2-deoxy-{62 -D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo{8 4,5-d{9 {8 1,3{9 diazepin-8-ol |
| JPS60992B2 (ja) * | 1977-03-15 | 1985-01-11 | 財団法人微生物化学研究会 | コホルマイシンおよび関連物質の分離法 |
-
1985
- 1985-02-27 AT AT85301310T patent/ATE34176T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 EP EP85301310A patent/EP0156524B1/en not_active Expired
- 1985-02-27 DE DE8585301310T patent/DE3562623D1/de not_active Expired
- 1985-03-15 JP JP60050662A patent/JPH0613544B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993010137A1 (fr) * | 1991-11-14 | 1993-05-27 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | 2'-desoxy-2'-fluorocoformycine et ses stereoisomeres |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0156524A2 (en) | 1985-10-02 |
| ATE34176T1 (de) | 1988-05-15 |
| EP0156524B1 (en) | 1988-05-11 |
| DE3562623D1 (en) | 1988-06-16 |
| EP0156524A3 (en) | 1986-04-16 |
| JPH0613544B2 (ja) | 1994-02-23 |
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