JPS5995288A - 新規な放射性ヨ−ドスピロペリド−ルおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） Ｃ式中、Ｋは式 で示される基を表わし、Ｘは放射性のヨウ素原子を表わ
す。） テ表わされる新規な放射性２−ヨードスピロペリドール
およびその製造方法に関する。

本発明の化合物（すは文献未載の新規化合物であり、ド
ーパミン受容体に対して高い親和性を有しており、ドー
パミン受容体の核医学診断薬として、また放射性医薬品
として極めて有用なものである。

、近年、脳の病的状態（たとえばパーキンソン晒 傷や精神分裂病等）においてドーパミン受容体の量が正
常人に比べて変化することが見出され、ドーパミン受容
体と諸種の脳の疾患との関係が医学、薬学の分野におい
て注目されてきている。

このような状況を背景としてドーパミン受容体を標的と
する核医学診断薬、放射性医薬品の出現が強く望まれて
いる。

本発明者らは、放射性のヨウ素を分子内に持つドーパミ
ン受容体指向性診断薬、放射性医薬品を目標に研究を行
ない、前記一般式（Ｉ）で表わされる新規なヨード化合
物がドーパミン受容体に対して高い親和性を有し、特異
的にそれと結合することを見出した。また、本発明化合
物（１）は、文献既知のヨード化合物であるＰ−ヨード
スピロペリドール（Ｊ、　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃ
ｉｎｅ　　。

２Ｂ　（５）、　１００　、　（１９８２）　　）に比
べてドーパミン受容体に対して遥かに高い親和性を有し
、ドーパミン受容体指向性の放射性診断薬、放射性医薬
品として大変優れた性質を有する。

従って本発明化合物（Ｉ）を用いればヒト又は動物の脳
およびその他の臓器、組織のドーパミン受容体の存在を
非侵襲的に検出できるばかりか、受容体の量の変化を動
的に測定することも可能となり、脳の疾患等の核医学診
断及び治療に大変有用である。また乳癌等の癌とドーパ
ミン受容体との関連性からこの方面への応用においても
有用である。

以下に本発明化合物の製造法について説明する。

前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、放射性
ヨウ素化合物の一般的合成法により製造できるが、たと
えば以下に示す方法Ａあるいは方法Ｂに従って製造する
ことができる。

〔方法Ａ〕

一般式（ＩＩ） Ｈ２ （式中、Ｋは前記のとおりである。） で表わされるアミノ化合物を、適当な溶媒中、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル等
の溶媒を用い、希硫酸または希塩酸等の酸の存在下、亜
硝酸アルカリ金属塩と反応させ、一般式（ｍ） Ｆ（ＩΣＣ０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ（ｍ　）＼ ＮミＮ 十 一 （式中、Ｋは前記のとおりであり、Ｚ　はハロゲンイオ
ンまたは式Ｈ８Ｏ４で示される陰イオンを表わす。） で表わされるジアゾニウム塩を形成させる。

次いで化合物（ＩＩＩ）を放射性ヨウ素金属塩と反応さ
せることにより前記一般式（Ｉ）の本発明化合物を得る
。本反応は一５〜３０℃の範実施例 得られた化合物（Ｉ）は、薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
　　等の一般的方法により精製することができる。

〔方法Ｂ〕

一般式（ＩＶ） （式中、ｋは前記のとおりであり、Ｙはハロゲン原子を
表わす。） で表わされるハロゲン化合物を適当な溶媒中、例えばア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコ
ール、エチレングリコールノエーテル誘導体、ジエチレ
ングリコールのエーテル誘導体または水等の溶媒を用い
、５０〜１８０℃の反応温度で放射性ヨウ素金属塩と交
換反応を行なう。得られた化合物（Ｉ）はＴＬＣまたは
ＨＰＬＣ等の一般的方法により精製することができる。

本発明において放射性のヨウ素原子としては、例えばＩ
−１２８、Ｉ−１２５，１−１１１１−１８２などが例
示され、好ましくは１−１２８である。放射性ヨウ素金
属塩とは上記放射性ヨウ素の金属塩を意味し、その化学
形は放射性Ｉ　イオンを与えるものであればよいが、好
ましくは例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨ
ウ化リチウムのようなアルカリ金属塩である。一般式（
ｍ）におけるハロゲンイオンとしては、例えば塩素、臭
素、ヨウ素等の陰イオンが例示され、一般式（Ｉｖ）に
おけるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子を例示することができる。

本発明により得られる放射性２−ヨードスピロペリドー
ル（Ｉ）を患者に静脈注射し、経時的にシンチグラムを
とり、もしくはプローブ法で放射能を測定し、当該化合
物（Ｉ）の特定器官への取り込みを測定することにより
、病巣の部位範囲および疾患の程度を簡便かつ適確に診
断することが可能である。

また、本発明に関わる放射性２−ヨードスピロペリドー
ルは脳の疾患および乳癌等の診断に有用であるが、その
他ドーパミン受容体の変化に由来する各種疾患の診断お
よび治療にも有用である。

以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
。

参考例 ８−４４−　（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−
４−オキソブチル〕−１−フェニル１．８．８−トリア
ザスピロ［４，５］デカン−４−オン（２−ヨードスピ
ロペリドール）の製造 ２−ア・ジノスピロペリドール（４１０ｍ？’）を２Ｎ
−塩酸およびアセトニトリルに懸濁し、水冷下、亜硝酸
ナトリウム（９５ｒＩＩｇ）の水溶液を滴下する。５℃
以下で８０分間攪拌し、生じたジアゾニウム塩に水冷下
、ヨウ化カリウム（１６６〜）の水溶液を滴下する。滴
下後、同温度で１．５時間攪拌する。反応後、アルカリ
性とし溶媒抽出し、溶媒を留去すれば粗生成物を得る。

このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、２−ヨードスピロペリドール（４２７Ｗ）を得
る。

融点＝１７０〜１７５℃ ＩＲ（ＣＨＣＬ３）ｃｒｎ　　：１７１０（Ｃ＝０）／
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２８）Ｓ　　（ｐｐｍ）　　：１．
４０−８．１８　（１４Ｈ、ｍ　、メチレン）４．７２
（２Ｈ，ｓ、−ＨＮＣＨ２Ｎ’ｌ：　　）６．８１〜７
．７９　（８Ｈ，ｍ、ベンゼン環　Ｈ）マススペクトル
（７０ｅＶ　）ｍ／ｅ　：　５２１［：虻］　、　２４
４実施例１ ［ＩＦ　−８−［４−フルオロ−２−ヨードフェニル）
−４−オキソブチル〕−１−フェニル−１，８，８−ト
リアザスピロ〔４゜５〕デカン−４−オン（［ＩＦ−２
−ヨードスピロペリドール）の製造 ２−アミノスピロペリドール（４０μｇ）を用い２Ｎ−
硫酸および亜硝酸ナトリウムを用いて調製したジアゾニ
ウム塩に氷冷下、Ｎａ　　Ｉ　　（２ｍＣｉ）を参考例
と同様に反応させ、得られた粗生成物をＨＰＬＣ（カラ
ム：Ｌｉｃｒｏｓｏｒｂ■ＲＰ−１８）を用イテ精製し
、［１２５１１２−ヨードスピロペリドール（１，４ｍ
Ｃ１）を得る。氷晶はＴＬＣおよびＨＰＬＣのＲｆ値が
参考例で得た標品と一致した。

実施例２ Ｎａ　　　Ｉによる〔１２８Ｉ］　　　２−ヨードスピ
ロペリドールの製造 Ｎａ１２８Ｉ　　（５ｍＣｉ　）を用い、実施例１と同
様な方法により［ＩＦ−２−ヨードスピロペリドール（
１，４ｍＣ１）を得る。水晶はＴＬＣおよびＨＰＬＣの
Ｒｆ値が参考例で得た標品と一致した。

実施例８ 交換法による〔１２５１　〕〕２−ヨードスピロペリド
ーの製造 参考例の方法で合成した、２−ヨードスピロペリドール
（８μＩｎ　　にジメチルホルムアミド（１０ａＬ　）
、Ｎａ”Ｉ　（２，２ｍＣｉ　）を加え、微量の０．Ｉ
Ｎ硫酸を加え、加熱する。

反応後、粗生成物をＨＰＬＣにて精製し、〔１２６Ｉ〕
−２−ヨードスピロペリドール（Ｑ、９　ｍＣｉ　）を
得る。氷晶はＴＬＣ，ＨＰＬＣ（７）Ｒｆ値は参考例で
得られた標品と一致した。

７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式 Ｃ式中、Ｒは式 で示される基を表わし、Ｘは放射性のヨウ素原子を表わ
   す。） で表わされる放射性２−ヨードスピロペリドール。 （２）Ｘがｌ−１２８，ｌ−１２５，ｌ−１８１。 １−１８２よりなる放射性ヨウ素同位体の群から選ばれ
   た原子である特許請求の範囲第１項に記載の放射性２−
   ヨードスピロペリドール。 （８）　　一般式 （式中、Ｋは式 で示される基を表わす。） で表わされる２−アミノスピロペリドールをジアゾ化し
   て得られる一般式 （式中、技は前記のとおりであり、Ｚ−はハロゲンイオ
   ンまたは式Ｈ３Ｏ４−で示される陰イオンを表わす。） で表わされるジアゾ化合物に放射性ヨウ素金属塩を反応
   させることを特徴とする一般式（式中、ｋは前記のとお
   りであり、Ｘは放射性のヨウ素原子を表わす。） で表わされる放射性２−ヨードスピロペリドールの製造
   方法。 （４）　　一般式 （式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、艮は式 で示される基を表わす。） で表わされる２−ハロゲノスピロペリドールを放射性ヨ
   ウ素金属塩と交換反応を行なうことを特徴とする一般式 （式中、ｋは前記のとおりであり、Ｘは放射性のヨウ素
   原子を表わす。） で表わされる放射性２−ヨードスピロペリドールの製造
   方法。