JPS60100520A - 周閉経期、閉経期および閉経期後の障害をホルモン的に治療する医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は女性の閉経期（周閉経期および閉経期後も含む
）の障害のホルモン治療法に関し、特にエストロゲンと
共にプロゲストゲンｌ［的に投与することを特徴とする
治療に関する。

本発明は更にプロゲストゲンとエストロゲンの選択的用
量単位からなる医薬品組成物に関する。

他の目的において本発明はエストロゲンの周期的投与と
同時にプロゲストゲンを連続的に投与する療法、および
プロゲストゲンとエストロゲンの選択的用量単位を含む
複合製剤包装品で上記の療法に適合するものに関する。

周閉経期（すなわち大体４０才以上）、閉経期および閉
経期後の女性は、卵巣不全からくるエストロゲン欠除に
よる多様な症状および障害を経験することが多い。これ
らの障害の持続期間は非常に雑多で、ある女性では顕著
な顔面潮紅がみられることがあシ、あ′る女性では非常
に軽度である。膣の乾燥は軽度の感染にかかりゃすく、
まだ性交時の不快感になることが多い。

これもエストロゲン量不足に直接結び付けられる症状の
ひとつである。

長期的に見て、閉経期の最も健康に有害な点は、骨量の
減少と骨折の危険性を高める骨からのミネラルの欠」貝
（オステオポローシス）である。例えば、閉経期後の女
性は同年代の男性に比較して６倍の骨折が起っていると
いう証拠がある（ギラウェイ等メイヨークリニツク　グ
ロシーディングズ　５４巻　７０１−７０７頁、１９７
９年ｒ　Ｇａｒｔａｗａｙ　ｅｔ　ａｔ　、　Ｍａｙｏ
　Ｃ７Ｃ７１ｎｉｃＰｒｏｃｅｅｄｌｎ、５４，７０１
−７０７．１９７９）。

この骨折は老令者において合併症を起す率が高くなり、
撥疾や罹病率が著しく高くなり、勿論、死亡の危険も増
大する。

閉経が健康に有害なもうひとつの重大な点は６０才まで
の若い女性にある心臓発作防御が同年代の男性に比較し
て劇的に低下することである。閉経期頃（４０および５
０才代）に見られる平均血清コレステロール濃度の急激
な上昇は老令女性の虚血性心疾患による死亡の急速な増
加に強く関係している。８０および９０才代においては
、この虚血性心疾患による死亡率は男性の場合と同程度
に低下する（アール　ジェイハブリクおよびビー　エイ
チ　マニングノエインレイド　エヌアイエイチ　パプリ
ケーション　７９−１６１０．１９７９年、ユーエスデ
パートメント　オブ　エイチ　イー　ダブリュー。

ＨａｖＩ！ｉｋ　、　Ｉも、Ｊ、　ａｎｄ　Ｍａｎｎｉ
ｎｇ　−Ｆｅ１ｎｌ！ｅｉｄ　。

Ｐ、Ｉ−１，１９７９，ＮＩＨＰｕｂＩ！１ｃａｔｉｏ
ｎ　Ｎｏ　７９−１６１０、　Ｕ、Ｓ、Ｄｅｐａｒｔｍ
ｅｎｔ　ｏｆ　ＨＥＷ　）。

上記の主決な肉体的問題に加えて、抑うつ、不眠および
神経質から関節炎の症状にいたる種々の池の症状を経験
する女性もある。

閉経期の顔面潮紅および膣萎縮の制御または防止にはエ
ストロゲンが最も有効な薬剤であることは一般に認めら
れている。オステオポローシスの臨床的症状外観を遅滞
または防止するのにも有効である。適当な用量をｄ／−
ノルゲストレル（またはレボ−ノルゲストレル）と組合
せると血中脂質に対しても好ましい効果が見られる。し
かし、エストロゲン療法の問題点も存在し、広く研究さ
れ医学文献に報告されている。

一般的に云って、エストロゲンを投与する方法には、エ
ストロゲン単独使用とエストロゲンにプロゲストゲンを
加えるものが含まれる。エストロゲン単独を少量連続的
に投与することは、はとんどの患者で上記の症状やそれ
に伴う問題を制御するのに有効である。しかしながら、
低投与量のエストロゲンを連用している大多数の女性は
数ケ月、または数年にわたって出血しないものの、この
連用にょシ「子宮内膜肥厚」が隠れて（すなわち症状が
現われずに）発現する危険性が明らかに存在する。勿論
、この語は前癌化し得る子宮の内表面の過剰刺激を意味
し、このような低投与量療法でも子宮内表面に実際に癌
を生ずる可能性とも関連する（ガスバーブ等、オプステ
トリクス　アンド　ガイネコロジ−１７巻、５９７−４
１２頁、１９６１年、　Ｇｕｓｂｅｒｇｅｔ　ａＩ！、
　０ｂｓｔｅｔｒｉｃｓ　ａｎｄ　（ｙｎａｅｃｏｌｏ
ｇｙ　＋　１　７　。

５９７−４１２．１９６１）。

エストロゲンのみを周期的に１通常２１−２５日間投与
し、５−７日間体薬して与えてもよい。

再記するが、症状を制御するために低投与量のエストロ
ゲンが必要であり、それをこのようにして使用した場合
１女性の約１０チのみが実際の投与期間の間で急減出血
を経験する。しかし、子宮内膜肥厚を出する危険性がち
シ子宮癌になる危険性が相対的に上昇する（閉経に関す
る研究ニレポート　オプ　ダブリュー　エイチ　オー　
サイエンティフィック　グループ、５５−６８頁　１９
８１年、　Ｂｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｍｅｎ
ｏｐａｎ−ｓｅ　：　Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ａ　Ｗ、Ｈ
，０＋５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｇｒｏｕｐ　＃５５−６
Ｂ、１９８１）。

各エストロゲン投与周期の最後の７−１０日間にプロゲ
ストゲンを加えると、子宮内膜肥厚発現の心配が事実上
、取シ除かれ、子宮内膜肥厚発現の危険性は、投与して
いない一般人の場合の率以下に恐らく低下させることに
なる。しかしながら、この場合には急減出血が常に起シ
、これはほとんどの老令女性にとって非常に受け入れ難
いものである（ホワイトヘッド、アメリカン　ジャーナ
ル　オプ　オブステトリクスアンド　ガイネコロジー、
１４２巻６号　７９１−７９５頁　１９８２年、　Ｗｈ
ｉｔｅｈｅａｄ　、　Ａｍ、Ｊ、Ｑｂｓ／Ｇｙｎ、、　
１４２．６．７９１−７９５．１９８２）。

エストロゲン投与のもうひとつの常法は、産児制限用ビ
ルのように、比較的少量のエストロゲンを２０−２１日
間投与周期とし、これに加えて強力なプロゲストゲンを
実質的に十分量同じ期間与えるように含有させた製剤で
ある。この方法は、勿論、各周期で急減出血を起すこと
以外に、この製剤は約３５−４０才以上の女性に発作ま
たは心筋梗塞のような動脈合併症を起す危険性を増大さ
せるため用いることができないものである。その人が紙
巻煙草の喫煙者であれば特にその危険性が高まる（ブラ
ンケット、アメリカン　ジャーナル　オプ　オプステト
リクスアンド　ガ、イネコロジー　１４２巻、６号７４
７−７５１頁、１９８２年ｔ　Ｐ／ｕｎｋｅｔｔ　、ｈ
ｎ、Ｊ、Ｏｂｓ／的ｎ、、１４２，６，７４７−７５１
．１９８２）。

プロゲストゲンのみを使用する治療法は顔面潮紅を制す
るには比較的大腋の投与量を必要とする。その上、プロ
ゲストゲン単独はオ・ステオボローシスを防ぐのに良い
ものの、膣粘膜の萎縮は防げない。しかし、大成のプロ
ゲストゲンを大量の合成エストロゲンと共に投与すると
、後期生殖年代に経口避妊薬を飲んでいる女性に動脈硬
化を促進し、発作と心筋梗塞の発現に関係する血中脂質
の変化を透導する（上記ブランケットｒ　ＰＩ！ｕｎｋ
ｅｔｔ　）。

本発明は低投与社のエストロゲンとプロゲストゲンを使
用する新しい治療法および組成剤に関し、その方法は出
血を避けるか、または最少にし、子宮の内表面の過剰刺
激を防ぐ一方、血中脂質を好ましく変化させるように設
定されている。特に、この方法はエストロゲンの投与と
共に極微量のグロゲストンを連続的に中断することなく
投与し、エストロゲン鉱、必要な場合にはく例えば周閉
経期の女性）周期的に投与する。本発明の方法は、特に
、 Ａ９女性に対しプロゲストゲンとエストロゲンを連続的
に中断することなく投与するか、または ３９女性にプロゲストゲンを連続的に中断することなく
投与し、 （＋）　約２０日から約１２０口開の期間、エストロゲ
ンを連続的に投与し、次いで （１１）約５日から約７日間の期間、このエストロゲン
の投与を中止する； という投与処決を繰返し使用することによシエストロゲ
ンを周期的に投与すること のいずれかを特徴とする女性の閉経期または閉経期後の
障害の治療を提供する。

この「周閉経期」なる語は大体４０才およびそれ以上の
女性で、まだ完全に閉経期に達していないが閉経に伴う
症状を経験している女性を云う。

本明細書および特許請求の範囲の１投与」について使用
した「連続的」なる語は、投与頻度が少くとも１日に１
回であることを意味する。

したがって、例えば、１日置き、または３日に１度の投
与は、本発明においては１一連続的」ではない。しかし
、投与頻度が１日１回以上、例えば規定された投与量を
越えずに毎日２または３回与えることは「連続的」であ
るので注意して欲しい。

「中断することなく」なる語は投与に中止がないことを
意味する。したがって、プロゲストゲンの「連続的で中
断することなき投与」とは、プロゲストゲンを少くとも
１日に１回、実質的に永久に、または全治療が終了する
まで投与することを意味する。この意味から、「周期的
」投与は投与に中止があることを意味し、したがって、
定翰から云って周期的投与に「中断することなき」とい
うことはあり得ない。

「投薬量」なる詔はエストロゲンまたはプロゲストゲン
が１日に投与されるＬ１ヲ意味する。

したがって、例えば、女性に対しプロゲストゲンを７５
μｍの１投薬量」で「連続的に投与」とは、たとえその
プロゲストゲンを１回７５μｍの投与量として投与しよ
うが、または例えば２５μｔづつ３回に分けて投与しよ
うが、−日当りで総量７５μ２のプロゲストゲンをその
女性が投与されることを意味する。エストロゲンまたは
プロゲストゲンを連続的に投与する最も慣習的な方法は
、処方された投薬量ヲ毎日−回の経口的用量とすること
である。非経口的投与はプロゲストゲンをゆっくシと放
出し、経口ルートに置き換え得る。

したがって、本発明の方法は、長期の投与期間中にわた
って、顔面潮紅を制御し、膣粘膜をよシ健康な状態に回
復させ、骨の脱ミネラル化発現を防ぐと共に循環器系疾
患になりやすい脂質変化を防ぐようにエストロゲンの投
与全行う治療法で、この方法は出血または子宮内膜癌腫
の危険性増大を起こさないもの全提供するという目的を
実現している。

今ひとつの観点においてｔよ、本発明は、投与量単位の
プロゲストゲンと投与量単位のエストロゲンを連続投与
のために含み、その際、この単位は０．０２５乃至５０
りの範囲のプロゲストゲンと０．００５乃至２．５■の
範囲のエストロゲンを薬剤学的に受け入れ得る不活性の
担体ど共に含む、女性の閉経期または閑経期後の障害を
ホルモン的に治療するための医薬品組成物を提供する。

実際の単位投与量は最少量のホルモンで望ましい結果が
得られる最終目標に沿うよう、公知の方法、例えば患者
の体重やホルモンの生物学るために周閉経期の女性に必
要であシ、また健康への配慮−特に前癌状態を引起こす
子宮内表面の過剰刺激−ためのある種の法規制が必要と
され得る。短期間の間エストロゲンを投与しないと子宮
の内表面が腐肉形成を起こして前癌状態を避けられる。

しかしながら、発明者等はエストロゲンを連続投与して
いても、プロゲストゲンが存在すればそのようなことが
起らないような子宮の萎縮化がおこると信じている。

本発明のもうひとつの重要な点は、処方された投与方法
で、その際エストロゲンは周期的に投与されるものに従
って適切な量と投与量単位のプロゲストゲンとエストロ
ゲンを女性に投与する手段を提供することである。この
ような手段とは複合製剤包装の形をとり、これは適当な
環境下で看護婦または医師による投与を容易にするか、
または、より多くは女性による自己投与を容易にする。

この複合製剤包装品は、約２０乃至１２０日の間、プロ
ゲストゲンとエストロゲンの連続＆　与のために十分な
投与量単位のプロゲストゲンとエストロゲンと、更にエ
ストロゲンの投与が中止されている約３乃至７日間投与
されるプロゲストゲンの投与量単位の追加景を含んでい
る。

本明細書の説明に使用するエストロゲンは経口的に活性
で経口避妊に好適なもので、エストラジオール、エスト
ラジオール−１７β、エストラジオールバレレート、抱
合馬ニストロケン、ヒヘラジンエストロンザルフェート
、エストロン、エストリオール、エストリオールスクシ
ネートおよびポリエストリオールホスフェートのヨウナ
天然エストロゲン、またはエチニルエストラジオール、
キネストラノールおよびメス］・ラノールのような合成
エストロゲンから選ばれたものである。天然のエストロ
ゲンが望ましい。

プロゲストゲンも経口的に活性で経口避妊に好適なもの
で、例えばｄｔ−ノルゲストレル、レボ−ノルゲストレ
ル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ノルエチ
ンドロンアセテート、エチノジオールジアセテート、メ
ドロキシプロゲステロンアセテート、サイズロチロンア
セテートまたはノルエチステロンである。

以下の表１人と１Ｂに本発明に有用なエストロゲンとプ
ロゲストゲンの望捷しい単位投与ｈ１、最小単位投与量
および最大単位投与量を示す。

その爪は一般に微小化された形状で供給される供給源か
ら購入した物質の生物活性によって決定される。

表１人 エストロゲン 投与量（り７日） 天然エストロゲン（ステロイド） エストラジオール　１　０．５１Ｊ０　２エストラジオ
ール−１７β　１　０．５００　２エストラジオールバ
レレート１　０．５ＵＯ２抱合馬エストロゲン　０．／
＋００　０．３００　２．５エストロン　０．６００　
０．３００　２．５ビペ２ジンエストロンサルフエート （エストラジオール）　０，５００　０．２５０　２．
５エストリオール”　０．１００　０．０５０　０．５
００工ストリオールスクシネート本　０．１００　０．
０５０　０．５００ポリエストリオールホスフエート＊
　０．１００　０．０５０　０．５００合成エストロゲ
ン（ステロイド） エチニルエストラジオール　ｏ、０１０　０．ｏＯｓ　
ｌｏ２！。

メストラノール０．０１５　ｏ、ｏｏｓ　ａ０４０キネ
ストラノール　０．０１０　０．００５　０．０５０表
１人のエストロゲンの内、アステリスク（市）が付いた
エストリオール標品は、閉経期後の女性で骨に有効でな
いためエストラジオールやエストロン程推奨されない。

しかし、これらは天然または合成エストロゲンと組合せ
ることによυ本発明の目的を達することができる。また
、下記の非ステロイド性エストロゲンは本発明に有用で
はおるが閉経期に完全に達していない女性（妊娠可能か
もしれない）には避けるべきである。この型のエストロ
ゲンは膣癌ｆ：誘発し、妊娠中に投与すると子孫に他の
異常を誘発することが知られている０ スチルボエストロール　０．１００　０．０２０　２ス
チルボエストールジグロピオネート　０．１００　０．
０２０　２ジエチルスチルボエストロール　１　０．４
００　２．５クロロトリアニセン　２　１　２．５ ベンゾニストロール　２　０．５　２．５ジエノニスト
ロール　０．５００　０．２００　２．５ヘキノエスト
ロール　ｏ、ｓｏｏ　Ｏ，２００２，５メタレノニスト
ロール　１　０．５００　２．５表１Ｂ プロゲストゲン 投与量（■／日） レボ−ノルゲストレル　０．０５０　０．０２５　０．
０７５ｂｔ−ノルゲストレル　ｏｌｏｏ　ｏ、ｏｓｏ　
０４１５０ノルエチンドロン（ノルエチステロン）　０
．３０　０，１５　１．０フルエチンドロン（ノルエチ
ステロン）アセテート　０．２＋１　０．１０　１．０
エチノジオールジアセテート　０．！１０　０，１０　
１．０シトログステロン　１０　５　３０ メトロキシプロゲステロンアセテート　２．５　’　１
１５ノルエチノドレル　１　０．２００　５アリルエス
トレノール　２１１０ リノエストレノール　０．２００　０．１００　２キッ
クスタノールアセテート　０．２００　０．０５０　１
メトロゲストン　２１１０ ノルゲストリエノン　０．０５０　０．０２０　０．２
００ジメチステロン　１　０．５００　１５エチステロ
ン　２．５　１　２５ ザイグロテロンアセテート　０．５００　０．１００　
１０クロルマジノンアセテート　０．３００　０．１０
０　１メゲストロールアセテート　１　０１００　１０
クロルマジノ／アセデートとメゲステロールは本発明に
関連して有用であるが、これらのプロゲストゲンは、臨
床的な証明はないが乳癌を誘発しやすいと推定されてい
る。このような疑問が根拠めないものであるとの証明が
なされないかぎシこれらの化合物は明らかに推奨されな
い。

エストロゲン／プロゲストゲン複合物は挿入管または筋
肉的注射によシ非経ロ的に投与してよい。一般的に云っ
て、その必要投与徂は一日投薬量で云って経口投与エス
トロゲンおよびプロゲストゲンの場合より少い。これは
前者が直接血流に放出されるため、経口摂取した場合よ
り同一物質の活性が強くなるという単純な理由による。

エストラジオール、エストラジオールバレレートおよび
エストラジオール−１７βが埋め込みに好適で、最高お
よび最低投与量は１００ηと２０１１ＩＩで、１００ｙ
が望ましい。これらの凰は３乃至１２ケ月毎に取換える
低放出挿入管に好適である。

挿入管と筋肉的注射に好適なプロゲストゲンを表１０に
示す〇 表１０ 総ｆｆ１（ｔｆＩｙ） 期間　望まし量最少量　最多量 プロゲストゲン挿入 レボノルゲストレル　２〜５年毎　５０　２５　１００
ｄｔ−ノルゲストレル　２〜５年毎　１００　５０　２
００ノルゲストリエノン　１〜２年毎　１００　２５　
２００ノルエチンドロン アセテート　２〜４年毎　１００　２５　２００筋肉内
プロゲストゲンデボツト メトロキシプロゲステロン アセテート　３月毎　１５０　５０　５００ノルエチン
ドロン エナンテート　５月毎　５０　２０　４００ゲスドロノ
ール ヘキサノエート　３月毎　１００　５０　４００アルゲ
ストンアセトフエニド　毎月　５０　２０　１０ヒドロ
キシプロゲステロン ヘキサノエート　毎迦　１００　５０　２５０ヒトロキ
シプロケステロン カプロエート　２週毎　１００　５０　２５０ｄｔ−ノ
ルゲストレル、レボノルゲストレル（ｄ−１３β−エチ
ル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシボン−４−
ニンー５−オンの慣用名）、ノルエチンドロン（１７−
ヒドロキシ−９−ツルー１７α−プレクン−４−エン−
２０−イン−３−オンの慣用名）、エチノジオールジア
セテート（１９−ツルー１７α−プレガン−４−エン−
２０−イン−３β、１７−シオールジアセテートの慣用
名）、ノルエチンドロンアセテートおよびサイズロチロ
ンアセテートも注射によシ投与してよい。避妊に関連し
ての使用で経口的に活性または有効な他の合成プロゲス
トゲンも本発明の使用に有用で多ることは当該技術分野
で高い知識を有する者には容易に明らかであろう。

有用なエストロゲンとプロゲストゲン（特に前掲の表に
示すもの）のいかなるものも、本発明の範囲内でエスト
ロゲン／プロゲストゲン複合物を得るためにたがいに組
合せてよい。特に望ましい組合せはエストラジオールま
たは抱合馬エストロゲンとノルゲストレル、ノルエチン
ドロンまたはメトロキシプロゲステロンヲ含むものであ
る。したがって特に望ましい組合せは下記のものである
。

エストラジオール／レボ−ノルゲストレルエストラジオ
ール１７β／レボ−ノルゲストレル エストラジオールバレレート／レボ−ノルゲストレル 抱合馬エストロゲン／レボーノルゲストレルエトラジオ
ール／ｄｔ−ノルゲストレルエストラジオール１７β／
　ｄｔ　−ノルゲストレル エストラジオールバレレート／ｄｔ−ノルゲストレル ｔａ　合ｓ　ｓ−ストロゲン／　ｄｔ−ノルゲストレル
エストラジオール／ノルエチンドロン（ノルエチステロ
ン） エストラジオール１７β／ノルエチンドロン（ノルエチ
ステロン） エストラジオールバレレート／ノルエチンドロン（ノル
エチステロン） 抱合馬エストロゲン／ノルエチンドロン（）ルエチステ
ロン） エストラジオール／ノルエチンドロン（ノルエチステロ
ン）アセテート エストラジオール１７β／ノルエチンドロン（ノルエチ
ステロン）アセテート エストラジオールバレレート／ノルエチンドロン（ノル
エチステロン）アセテート 抱合馬エストロゲン／ノルエチンドロン（ノルエチステ
ロン）アセテート エストラジオール／メトロキシプロゲステロンアセテー
ト エストラジオール１７β／メトロキシプロゲステロンア
セテート エストラジオールバレレート／メドロキシグロゲステロ
ンアセｉ゛−ト １把合馬エストロゲ／／メトロキシプロゲステロンアセ
テート 前述の組合せにおける各エストロゲンとプロゲストゲン
の最高、最低および望ましい投薬量は表に示した。

本発明の組成物は通常経口的に薬剤学的に受け入れ得る
不活性担体と混合して投与する。エストロゲンとプロゲ
ストゲンはいかなる薬剤学的に受容できる不活性の（無
責性の）形状にも調剤してよい。包装は実際の流通に都
合のよいいかなるものであってもよい。望ましい経口投
与剤型については、その薬剤学的担体は例えば局方のマ
ンニトール、乳糖、でん粉、ステアリン酸マグネシウム
、ザツカリンソーダ、メルク、セルロース、グルコース
、シよ糖、炭ｍ−＝ｒｙネシウム、その他の類似物のよ
うな通常使用される担体のいかなるものでもよい。組成
物は溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル剤、粉末、徐
放製剤等に製剤してよい０ 本発明の特徴的なもののひとつは、プロゲストゲンを連
続的に中断することなく投与し、エストロゲンを周期的
に投与するために複合製剤包装を使用することである。

エストロゲン投与周期の持続期間は非常に変化に富み、
２０乃至１２０日間の連続投与の後に約６乃至約７日間
のエストロゲン投与中止（すなわち中断）を行う。

しかし、もしエストロゲンを５日以上中止すると多くの
患者で顔面潮紅が再発しやすい。

複合包装調製糸は従来の包装器具、例えば毎Ｈの投薬量
を連続的に並べた透明帯状箔包装または当該分野で公知
の手段の中に入れられていてよい。複合包装をプロゲス
トゲンと共にエストロゲンの周期的投与に使用する場合
、包装は、例えば全部で１２０までの組合せ薬剤の１日
の投薬量単位が連続的に並べられ、３乃至７のプロゲス
トゲンの投薬量単位が組合せ薬剤の１日の投薬量単位の
最後の所に置かれ、これによりこのプロゲストゲ／はシ
リーズの最後に服用されるような透明帯状箔包装である
ことが都合がよい。

発明者等は、この定常投与から、顔面潮紅、諸症状およ
び関連する自覚症状の制御に必要なエストロゲンとプロ
ゲストゲンの量は非常に少いという臨床的証拠を得た。

患者の予備的代謝反応扛、若い閉経前の女性において見
られる低血中脂質濃度の方向に望ましい変化を示した。

実施例１ ３０人の女性について、無差別二爪育検クロスオーバー
法で、偽桑、プロゲストゲン単独、エストロゲン単独お
よび連続で中断しないプロゲストゲン／周期的エストロ
ゲン投与の試験計画に基いて試験した０処置は各ホルモ
ンの投与および組合せを下記のようにしｆｃ　。

（１）　エストロゲンのみを２ケ月間 （２）　プロゲストゲのみを２ケ月間 （３）　（１）と（２）の併用療法を６ケ月間この組合
せのホルモン投与の各期間の後に偽薬（ホルモン活性の
ない物質）を１ケ月間投与した。エストロゲンｈａ小化
１７β−エストラジオールで１日投薬旭は１岬、一方グ
ロゲストゲンはｄｔ−ノルゲストレルヲ７５μｍの投薬
量で投与した。

この試験を児了した５０人の女性の内２２人が、１４ケ
月間の観察における反応から併用療法を選び、継続する
ことを要求した。これ位高水準の受容率を示している。

実施例２ 観察継続期（フォーローアノブフェーズ）において、１
７人（子宮は処置されていない）は併用療法（ｄｔ−ノ
ルゲストレルを連続的で中断なしに、１７β−エストラ
ジオールを周期的に投与）を全部で１２５月経周期を完
了した。防禦を必要とする「出血」は誰も経験しなかっ
た。周期の１６％は防禦全必要としない点状出血であり
、９８．４％は全く出血しなかった。

併用療法がいかなる子宮内膜肥厚（子宮内表面の過剰刺
激）の事実とも関連ｔよなかった。エストロゲンのみを
投与した１人の患者（二重育検法における）が２ケ月後
に子宮内膜の肥厚のみならず前癌性変化を示すと解釈さ
れる異常所見を示した。低投薬量のプロゲストゲン（ｄ
ｔ−ノルゲストレル）を２週間加えた後、全拡張と掻爬
術により子宮内膜は再び完全に萎縮性になシ前述の所見
が完全に回復していることがわかった。

ｄｔ−ノルゲストレルの代りにレボ−ノルゲストレルを
使用してもよい。ｄｔ−ノルゲストレルは等量の右旋性
（不活性）と左旋ｔｌ：（活ｔｌ　Ｊ形からなるので、
半量のレボ−ノルゲストレルを使用して同効果力口υら
れる。したがって、前述の実施例のｄｔ−ノルゲストレ
ルをレボ−ノルゲストレルで置換すれば、レボ−ノルゲ
ストレルの投薬量は５７．５■である。

著明な子宮内膜増殖症のために卵巣と子冨の摘去を必要
とした少くとも５例の若い女性も上記の併用療法による
治療が成功しグζ。これらの女性は子宮内膜！１１　織
の全摘出はほとんどなかった０骨の脱ミネラル（オスデ
オボし＋−７ス）の早期の発現、コレステロールとトリ
グリセリドの上昇を防ぎ、顔！１１！　Ｑ紅と膣萎縮を
制御するために、これらの患者をエスト「Ｊゲン置換療
法で治療することが重要である。このような、似者をエ
ストロゲンのみで治療していると、投与したエストロゲ
ンによシ再刺檄された残存子宮内膜症により苦痛な症状
がしばしば再発する。発明者等の併用療法は、それが正
常に子宮内であろうと骨盤内の子宮内膜組織であろうと
、子宮の内表面（子宮内膜）の萎・縮を促進する傾向が
あるので、これらの患者はこの療法によく耐え、子宮内
膜症を再発または再活性化は起らない。

その上、連続プロゲストゲン投与に少量でもエストロゲ
ンを組合せるとこのような患者が経験する重度の顔面潮
紅を十分制御できる。

このように、本発明は顔面潮紅および膣萎縮、多くの自
覚症状を含む閉経期の障害を制御できる。その上、この
併用療法の両成分を与えればオステオポローシスを遅ら
せる効果があると考えられ、この不興にする病気を防ぐ
ために長期間治療することが有効である。

更に、併用療法からくる子宮内膜（子宮）癌発現の危険
性は、エストロゲン単独投与で実際に示されている危険
率上昇に対し、通常の人の正常な発現頻度まで低下する
。発明者等は、この併用療法が前癌性子宮内膜変化の危
険性を低下させ、子宮内膜癌発現の危険性を低下させる
と考えられる証拠を得た。併用療法を受けている患者の
出血または斑状出血を減少させるということは、公知の
治療法に比較して、特に老令女性にとり非常に望ましい
ものである。

本発明の実施態様のひとつに従い、プロゲストゲンの連
続投与と共にエストロゲンの周期的投与に特に適した複
合製剤包装に使用する指示を以下に記載する。

この錠剤について （ここに包装されている錠剤は）閉経期の症状を治すた
めに使用します。これは避妊用ビルではなく妊娠を防ぐ
ことができると考えてはいけません。経口避妊薬をこの
錠剤と同時に服用してはいけません。もし避妊が必要な
らば他の物理的避妊法について医師と相談して下さい。

治療を初めて始める場合には、乳の痛み、軽いむかつき
、または時折の脳出血があるかもしれません。これは短
期間で落ち着きます。

もしなにか異常な症状がみられたら医師と相談して下さ
い。

医師の監督の下に服用のこと。

この包装の使用方法 常に月経があるなしにかかわらず、錠剤全部を服用して
しまうのに都合のよい日に最初の錠剤を服用して下さい
。

色の異った最後の７個の錠剤は、他の錠剤すべてを服用
してから服用すること。

あるいは、上記の指示はリーフレットに印刷し、包装に
は下記のような指示をしてもよい。

治療を始める前に同封の指示リーフレットを注意深く読
んで下さい。もしその指示が理解しにくい時は医師にた
ずねて下さい。

注意書 錠剤を取シ出すには、透明のプラスチックの膨みの適当
なものを上から親指で強く押して下さい。他の指をアル
ミ箔のまわりにかけてカードを持つと、錠剤は指の間か
ら容易に出てきます。

上記の投与法に従った錠剤の投与に好適な複合製剤包装
品を図に示す。グリスターパッケージ１０（これは１０
ａの線に沿って折ってよい）は保護スリーブ１１に入れ
て売るが、この裏面に１２に示すように使用するだめの
注意と錠剤に関する必要なことを印刷する。使用者が保
設スリーブから取９出した時、この包装が目的としてい
るＨ数（本実施例では１２０［Ｊ）と同じ数の錠剤がブ
リスターパッケージに這入っている。

望みに応じて各ブリスフ一部分に１から１２０までの番
号を打ってよいが、プロゲストゲンのみの錠剤を含む最
後の数個のブリスターを残りの他のものと明確に区別す
ることが爪要である。

本実施例では、最初の１１３個の錠剤（プロゲストゲン
／エストロゲンの組合せ）を含む部分１３は明るい色（
例えば白色）とし、プロゲストゲンのみの錠剤を含む最
後の７個の部分１４は暗色（例えば赤色）である。スリ
ーブの注意書きに従い、グリスターパッケージの色（あ
るならば「日の番号」）を見ることにより、使用者は始
めの１１３日間は複合錠剤を、捷だ最後の７日間はプロ
ゲストゲン錠剤を服用することになろう。このため、新
しいパッケージを開けるたびに周期が繰返されることに
なる。

本発明の二、三の実施態様のみを詳細に例示したが、当
該分野の知識を有する者は、本発明の新規な教示と利点
から著しく離れることなく、実施例に多くの修飾が可能
であることは容易に認めるであろう。

特許出願人　エール　アール、プルンケット同ヘルナル
ド　エム、ジェイ、ウオルフ（ほか１名ン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　エストロゲンと共にプロゲストゲンを連続的で
   中断することなく、プロゲストゲン約＋１０２５”Ｆ乃
   至約３０町とエストロゲン約α００５岬乃至約２．５１
   １１の一日投薬量で女性に投与することを特徴とする、
   女性の閉経期または閉経期後の障害をホルモン的に治療
   する方法。 （２）　プロゲストゲンおよびエストロゲンを両者共に
   連続的で中断することなく投与する特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 （３） Ａ、１日当シの投与量単位的（ＬＯ２５”Ｆ乃至約３０
   １１Ｆでプロゲストゲンを連続的で中断することなく女
   性に投与すること、およびＢ。 １）１日当シの投与量単位約α００５ｑ乃至約２．５Ｗ
   ｑで約２０乃至１２０日の期間エストロゲンを連続して
   投与した後、 Ｉ）約６乃至７日の期間、このエストロゲン投与を中止
   するとと： からなる投与処方を繰返し使用してエストロゲンを女性
   に周期的に投与することを特徴とする女性の周閉経期、
   閉経期または閉経期後の障害をホルモン的に治療する特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 （４）　エストロゲンが合成エストロゲンである特許請
   求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の方
   法。 ＋５）　合成エストロゲンがエチニルエストラジオール
   、メストラノールおよびキネストラノールからなる群か
   ら選ばれる特許請求の範囲第４項記載の方法。 （６）　エストロゲンが天然エストロゲンである特許請
   求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の方
   法。 （７）　天然エストロゲンが、抱合馬エストロゲン、エ
   ストラジオール、エストラジオール−１７ｐ１エスト２
   ジオール　バレレート、エストロン、ピペラジン　エス
   トロン　サルフェート、エストリオール、エストリオー
   ル　スクシネートおよびポリニストロール　ホスフェー
   トからなる群から選ばれる特許請求の範囲第６項記載の
   方法。 （８）　プロゲストゲンが、レボ−ノルゲストレル、ｄ
   ｌ！−ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエチス
   テロン）、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）アセ
   テート、エチノジオール　ジアセテート、ジドロゲステ
   ロン、メトロキシプロゲスチキン　アセテート、ノルエ
   チステロン、アリルエストレノール、リノエストレノー
   ル、キックスタノール　アセテート、メトロゲストン、
   ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロンお
   よびサイグロテロン　アセテートからなる群から選ばれ
   る特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に
   記載の方法。 （９）それぞれの１日当りの最高および最低投薬量に関
   し、エストロゲンが下記の群： 投薬量　（ｑ／日） 最低　最高 エストラジオール　約０．５００　約２エストラジオー
   ル−１７β　約０．５００　約２エストラジオール　バ
   レレート　約α５００　約２抱合馬エストロゲン　約α
   ３００　約２．５エストロン　約α５００　約２．５ エチニル　エストラジオール　約０．００５　約α０２
   ０メストラノール　約ｏ、ｏｏｓ　約α０４０キネスト
   ラノール　約０．００５　約α０３０から選ばれる特許
   請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の
   方法。 顛　それぞれの１日当りの最高および最低投薬量に関し
   、プロゲストゲンが下記の群；投薬量（岬／日） 最低　最高 レボ−ノルゲストレル　約０．０２５　約０．０７５ｄ
   ／−ノルゲストレル　約０．０５０　約０．１５゜ノル
   エチンドロン（ノルエチステロン）約α１５　約１．０
   エチノジオール　ジアセテート　約０．１０　約１．０
   ジドロゲステロン　約５　約３０ メドロキシグロゲステロン　アセテート　約１　約１５
   ノルエチノドレル　約Ｑ、２００　約５アリル　エスト
   レノール　約１　約１０リノ　エストレノール　約０．
   １００　約２キックスタノール　アセテート　約ｏ、ｏ
   ｓｏ　約１メトロゲストン　約１　約１θ ノルゲストリエノン　約０．０２０　約［Ｌ２００ジメ
   チステロン　約［１５００約１５ エチステロン　約１　約２５ サイプロチロン　アセテート　約ａ１００　約１０から
   選ばれる特許請求の範囲第１項ないし第９項のいずれか
   １項に記載の方法。 住υ　それぞれの１日当りの投薬量に関し、エストロゲ
   ンが下記の群； 投薬量（岬／日） エストラジオール　約１ エストラジオール−１７β　約１ エストラジオール　バレレート約１ 抱合馬エストロゲン　約０．６００ エストロン　約１６００ ピペラジン　エストロン　サルフェート（エストラジオ
   ール）　約１１ｓｏ。 エチニル　エストラジオール　約１０１０メストラノー
   ル　約［ＬＯ１５ キネスラノール　約（ＬＯｌｏ から選ばれる特許請求の範囲第９項または第１０項記載
   の方法。 αり　それぞれの１日当シの投薬量に関し、プロゲスト
   ゲンが下記の群： 投薬量（岬／日） レボ−ノルゲストレル　約α０５０ ｃｌｌ’−ノルゲストレル　約α１００ノルエチンドロ
   ン（ノルエチステロン）　約０．５０ノルエチンドロン
   （ノルエチステロン）アセテ−）　約（Ｌ２０エチノジ
   オール　ジアセテート約１３０ジドロゲステロン　約１
   ０ メトロキシプロゲステロン　アセテート　約２．５ノル
   エチノドレル　約１ アリルエストレノール　約２ リエストレノール　約α２００ キンゲスタノール　アセテート　約α２００メトロゲス
   トン　約１２ ノルゲストリエノン　約０．０５０ ジメチステロン　約１ エチステロン　約２．５ サイズロチロン　アセテート　約α５００から選ばれる
   特許請求の範囲第９項または第１１項記載の方法。 α騰　エストロゲンとプロゲストゲンが下記の組合せ； エストラジオール／レボ−ノルゲストレルエストラジオ
   ール　１７β／レボ−ノルゲストレル抱合馬エストロゲ
   ン／レボ−ノルゲストレルエストラジオール／ｄ／？−
   ノルゲストレルエストラジオール　１７β／ｄｌ！−ノ
   ルゲストレルエストラジオール　バレレート／ｄＩ！−
   ノルゲストレル抱キ馬エストロゲン／ｄｊ？−ノルゲス
   トレルエストラジオール／ノルエチンドロン（ノルエチ
   ステロン／）エストラジオール　１７β／ノルエチンド
   ロン（ノルエチステロン）エストラジオール　バレレー
   ト／ノルエチンドロン（ノルエチステロン）＠Ｃ７＠エ
   ストロゲン／ノルエチンドロン（ノルエチステロン）エ
   ストラジオール／ノルエチンドロン（ノルエチステロン
   ）アセテートエストラジオール　１７β／ンルエチンド
   ロン（ノルエチステロ／）アーヒテ゛−ト エストラジオール／メトロキシプロゲステロン　アセテ
   ートエストラジオール　１７β／メトロキシプロゲステ
   ロン　アセテート エストラジオール　バレレート／メトロキシプロゲステ
   ロンアセテート 抱合馬エストロゲン／メトロキシプロゲステロン　アセ
   テートから選ばれる特許請求の範囲第９項ないし第１２
   項のいずれか１項に記載の方法。 α荀　エストロゲンが１７７４−エストラジオールでお
   シ、プロゲストゲンが（ｌＩ！まだはレボ−ノルゲスト
   レルである特許請求の範囲第１３項記載の方法。 α！９１７β−エストラジオールの１日当シの投薬量が
   約１５岬と約２１１ｇの範囲であり、ｄ／−ノルゲスト
   レルの１日当シの投薬量が約５０ｐｇと約１５０μｇの
   範囲である特許請求の範囲第１４項記載の方法。 （Ｅｌｌ−ノルゲストレルの１日当りの投薬量が約７５
   　ｐｇ　である特許請求の範囲第１５項記載の方法。 ａη　グロゲストグン約α０２５１１ｆ乃至約５００岬
   、エストロゲン約α００５■乃至約ＩＱＯ”Ｆの投与量
   単位でプロゲストゲンとエストロゲンを薬剤学的に受容
   できる担体と共に含む、女性の周閉経期、閉経期および
   閉経期後の障害をホルモン的に治療するための医薬品組
   成物。 αＱ　エストロゲンが合成エストロゲンである特許請求
   の範囲第１７項記載の組成物。 ０　合成エストロゲンが、エチニルエストラジオール、
   メストラノールおよびキネストラノールからなる群から
   選ばれる特許請求の範囲第１８項記載の組成物。 （イ）　エストロゲンが天然エストロゲンである特許請
   求の範囲第１７項記載の組成物。 （２１）　天然エストロゲンが、抱合馬エストロゲン、
   エストラジオール、エストラジオール−１７ｐ１エスト
   ラジオール　バレレート、エストロン、ヒペラジンエス
   トロン　−丈ルフェート、エストリオール、エストリオ
   ール　スクシネートおよびポリニストロール　ホスフェ
   ートからなる群から選ばれる特許請求の範囲第２０項記
   載の組成物。 （２４クロゲストケンが、レボ−ノルゲストレル、ｄｊ
   −ノルゲストレル、ノルエチンドロン（〕２Ｕエチステ
   ロン）、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）アセテ
   ート、エチノジオール　ジアセテート、ジドロゲステロ
   ン。 メトロキシプロゲステロン　アセテート、ノルエチステ
   ロン、アリルエストレノール、リノエストレノール、キ
   ンゲスタノール　アセテート、メトロゲストン、ノルゲ
   ストリエノン、ジメチステロン、エチステロンおよびサ
   イズロチロン　アセテートからなる群から選ばれる特許
   請求の範囲第１７項ないし第２１項のいずれか１項に記
   載の組成物。 （２）それぞれの最高および最低投与量単位に関し、エ
   ストロゲンが下記の群： 投与量単位（ｇ９） エストラジオール　約０．５００　約２エストラジオー
   ル−１７β　約ｌ１５００　約２エストラジオール　バ
   レレート　約０．５００　約２抱合馬エストロゲン　約
   ０．３００　約２．５エストロン　約１５００　約２．
   ５ エチニル　エストラジオール　約α００５　約１０２０
   メストラノール　約α００５　約α０４０キネストラノ
   ール　約ｏ、ｏ　ｏ　ｓ　約α０５０から選ばれる特許
   請求の範囲第１７項または第２２項記載の組成物。 （ハ）それぞノルの最高および最低投与量単位に関し、
   プロゲストゲンが下記の群： 投与量単位（キ） レボ−ノルゲストレル　約α０２５　約［１Ｌ０７５ｄ
   ｌ！−ノルゲストレル　約０．０５０　約（Ｌ１５Ｇノ
   ルエチンドロン（ノルエチステロン）　約ｏ、１ｓ　約
   １．０エチノジオール　ジアセテート　約０．１０　約
   １．０ジドロゲステロン　約５　約５０ メトロキシプロゲステロン　アセテート　約１　約１５
   ノルエチノドレル　約（Ｌ２００　約５アリルエストレ
   ノール　約１　約１０ リノエストレノール　約１１００　約２キックスタノー
   ル　アセテート約０．０５０　約１メトロゲスト／　約
   （約１０ ノルゲストリエノン　約０．０２０　約０．２００　１
   ジメチステロン　約０．５００　約１５エチステロン　
   約１　約２５ サイズロチロン　アセデート　約α１００　約１０（２
   ）それぞれの投与量単位に関し、エストロゲンが下記の
   群； 投−り用狐に） エストラジオール　約１ エストラジオール−１７β　約１ エストラジオール　バレレート約１ 抱合馬エストロゲン　約０．６００ エストロゲン　約０．６００ ピペラジン　エストロン　サルフェート（エストロヒ（
   −ト）約０．５００エチニル　エスト９’）オール　約
   （ＬＯ１０メストラノール　約０．０１５ キネスト２ノール　約α０１０ から選ばれる特許請求の範囲第２５項または第２４項記
   載の組成物。 鴻　それぞれの投与量単位に関し、プロゲストゲンが下
   記の群； 投与量単位（６） レボ−ノルゲストレル　約［１０５０ ｄｌ−ノルゲス）　Ｌ／ｋ　約０．１００ノルエチンド
   ロン（ノルエチステロン）約α５０ノルエチンドロン（
   ノルエチステロン）アセテート約α２０エチノジオール
   　ジアセテート　約０・５０ジドロゲステロン　約１０ メドロキングロゲステロン　アセテート　約２５ノルエ
   チノドレル　約１ アリルエストレノール　約２ リノエストレノール　約０．２００ キンゲスタノール　アセテート　約０．２００メトロゲ
   ストン　約２ ノルゲストリエノン　約ｏ、ｏｓ。 ジメチステロン　約１ エチステロン　約２−５ サイプロチロン　アセテート　約α５００から選ばれる
   特許請求の範囲第２５項または第２５項記載の組成物。 （５）　エストロゲンとプロゲストゲンが下記の組合せ
   ； エストラジオール／レボ−ノルゲストレルエストラジオ
   ール　１７７１／レボ−ノルゲストレル抱合馬エストロ
   ゲン／レボ−ノルゲストレルエストラジオール／ｄｌ！
   −ノルゲストレルエストラジオール　１７β／ｄ／−ノ
   ルゲストレルエストラジオール　バレレート／ｄＩ！−
   ノルゲストレル抱合馬エストロゲン／ｄ７！−ノルゲス
   トレルエストラジオール／ノルエチンドロン（ノルエチ
   ステロン）抱合ｓ：ｒ−ストロゲン／ノルエチンドロン
   （ノルエチステロン）エストツジオール／メドロキシグ
   ロゲステロン　アセテートエストラジオール　１７β／
   メトロキシプロゲステロン　アセテート エストラジオール　バレレート／メドロキシグロゲステ
   ロンアセテート 抱合馬エストロゲン／メトロキシ　プロゲステロン　ア
   セテートから選ばれる特許請求の範囲第２５項ないし第
   ２６項のいずれか１項に記載の組成物。 （ハ）　エストロゲンが１７β−エストラジオールであ
   り、プロゲストゲンがｄｌｉｆｔはレボ−ノルゲストレ
   ルである特許請求の範囲第２７項記載の組成物。 ＠　１７β−エストラジオールの投与量単位が約０５岬
   と約２１１９の範囲であり、ｄ／−フルゲストレルの投
   与量単位が約５０　ｐｇと約ｆ５０ｐｇ　の範囲である
   特許請求の範囲第２８項記載の組成物。 （至）　ｄ／−ノルゲストレルの投与量単位が約７５ｐ
   ｇ　である特許請求の範囲第２９項記載の組成物。 Ｃ（υ　組成物が挿入可能または筋肉内注射可能な形状
   であシ、プロゲストゲン約α０２５４乃至約５００ツの
   経口投与での１日当シの投与量と、エスト四ゲン約αｏ
   ｏｓｓｖ乃至約２０岬の経口投与での１日当りの投与量
   に相当する投薬を女性に与えるに十分量のプロゲストゲ
   ンとエストロゲンを薬剤学的に受容できる担体と共に含
   むような、女性の周閉経期、閉経期、および閉経期後の
   障害をホルモン的に治療するための医薬品組成物。 ０４　エストロゲンがエストラジオール、エストラジオ
   ール−１７β、およびエストラジオール　バレレートか
   らなる群から選ばれる挿入可能な形状である特許請求の
   範囲第３１項記載の医薬品組成物。 （至）　プロゲストゲンがレボ−ノルゲストレル。 ｄ／−ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、およびノ
   ルエチンドロン　アセテートからなる群から選ばれる挿
   入ｉ’ｉＪ能な形状である特許請求の範囲第５１項また
   は第５２項記載の医薬品組成物。 Ｏａ　プロゲストゲンがメドロキシグロゲステロンアセ
   テート、ノルエチンドロン　エナンテート１ゲスドロノ
   ール　ヘキサノエートおよびアルゲストン　アセトフェ
   ニドからなる群から選ばれる注射可能な形状である特許
   請求の範囲第５１項ｒ３ｃ載の医薬品組成物。 （至）　包装品が、約２０乃至１２０日の期間プロゲス
   トゲンとエストロゲンの両方を連続的に女性に投与する
   に十分なプロゲストゲンとエストロゲンの投与量単位と
   、更に上記期間の後にエストロゲン投与を中止している
   約３乃至約７日の延長期間にその女性に投与するプロゲ
   ストゲンの追加投与量単位を含むような、女性の周閉経
   期、閉経期および閉経期後の障害をホルモン的に治療す
   るための複合製剤包装品。 （至）　エストロゲンが合成エストロゲンである特許請
   求の範囲第５５項記載の複合製剤包装品。 ０７）合成エストロゲンがエチニルエストラジオール、
   メストラノールおよびキネストラノールからなる群から
   選ばれる特許請求の範囲第３６項記載の複合製剤包装品
   。 （至）　エストロゲンが天然エストロゲンである特許請
   求の範囲第３７項記載の複合製剤包装品。 ０優　天然エストロゲンが抱合馬エストロゲン、エスト
   ラジオール、エストラジオール−１７ｐ１エストラジオ
   ール　バレレート、エストロン、ビベ２ジン　エストロ
   ンザルフェート、エストリオール、エストリオール　ス
   フシネ（４（ｌ　７”ロチストケンが、レボ−ノルゲス
   トレル、ｄＪ−フルゲストレル、ノルエチンドロン（ノ
   ルエチステロン）、ノルエチンドロン（ノルエチステロ
   ン）アセテート、エチノジオール　ジアセテート、ジド
   ロゲステロン、メドロキシグロゲステロン　アセテート
   、ノルエチステロン、アリルエストレノール、リノエス
   トレノール、ギンゲスタノール　アセテート、メトロゲ
   ストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチス
   テロンおよびサイプロチロン　アセテートからなる群か
   ら選０η　それぞれの最高および最低投与量単位に関し
   、エストロゲンが下記の群； 投与量単位（Ｖ） 最低　最高 エストラジオール　約ｏ、　ｓ　ｏ　ｏ　約２エストラ
   ジオール−１７／ｌ　約０．５００　約２エストラジオ
   ール　バレレート　約０．５００　約２抱合馬エストロ
   ゲン　約０ＪＯＯ約２．５エストロン　約０．ｉｏ　約
   ２．５ エチニル　エストラジオール　約α００５　約Ｑ、０２
   ０、＋’ス）　７／　−＃　約（ＬＯ０５約（ＬＯ４０
   キネストラノール　約０００５　約００５０から選ばれ
   る特許請求の範囲第３５項または第４０項記載の複合製
   剤包装品。 ０々　それぞれの最高および最低投与量単位に関し、プ
   ロゲストゲンが下記の群； 投与量単位（キ） 最低　最高 レボ−ノルゲストレル　Ｊ４Ｊ０．０２５　約α０７５
   ｄｌ！−ノルゲストレル　約α０５０　約０．１５０ノ
   ルエチンドロン（ノルエチステロン）約α１ｓ　約ｔ。 ヱチノジオール　ジアセテート　約０．１０　約１．０
   ジドロゲステロン　約５　約５０ メトキシプロゲステロン　アセテート　約１　約１５ノ
   ルエチノドレル　約０．２００　約５アリルエストレノ
   ール　約１　約１０ リノエストレノール　約０．１００　約２キンゲスタノ
   ール　アセテート　約ｏ、ｏｓｏ　約１メトロゲストン
   　約１　約１０ ノルゲストリエノン　約０．０２０　約［１２００ジメ
   チステロン　約０．５００　約１５エチステロン　約１
   　約２５ サイズロチロン　アセテ−）　、％７０．１００　約１
   ０から選ばれた・特許請求の範囲第３５項ないし第４１
   項のいずれか１項に記載の複合製剤包装品。 ０３　それぞれの投与量単位に関し、エストロゲンが下
   記の（１ｆ： 投与量単位（キ） エストラジオール　約１ エストラジオール−１７ρ　約１ エストラジオール　バレレート　約１ 抱合馬エストロゲン　約α６００ ニストロ／　約１ｌＬ６００ エチニル　エストラジオール　約ｎ、ｏｉ。 メストラノール　約（１０１５ キネストラノール　約１１［＋１０ から選ばれる特許請求の範囲第４１項または第４２項記
   載の複合製剤包装品。 （４４Ｊ　それぞれの投与量単位に関し、プロゲストゲ
   ンが下記の群； 投与覇准（７） レボ−ノルゲストレル　約０．０５０ ｄｒ−ノルゲストレル　約０．１００ ノルエチンドロン（ノルエチステロン）　約０．５０ノ
   ルエチンドロン（ノルエチステロン）アセテート　約０
   ．２０エチノジオール　ジアセテート　約０．５０ジド
   ロゲステロン　約１０ メドロキ７プロゲステロン　アセテート　約７−５ノル
   エチノドレル　約１ アリルエストレノール　約２ リノエストレノール　約α２００ キンゲスタノール　アセテート　約１．２００メトロゲ
   ストン　約２ ノルゲストリエノン　約ａ０５０ ジメチステロン　約１ エチステロン　約２．５ サイプロチロン　アセテート約α５００から選ばれる′
   時許ハ青求の範囲第４１項または第４３項記載の複合製
   剤包装品。 Ｇ１５）　エストロゲンとプロゲストゲンが下記の組合
   せ； エストラジオール／レボーノルゲストレルエストシシオ
   ール−１７β／レボ−ノルゲストレル抱合馬−ｒ−スト
   ロゲン／レボ−ノルゲストレルエストラジオール／ｄＩ
   ！−ノルゲストレルエストラジオール−１７β／ｄ／−
   ノルゲストレルエストラジオール　バレレート／ｄ、ｌ
   ！−ノルゲストレル抱訃馬ｘストロケン／ｄＪ−ノルゲ
   ストレルエストラジオール／ノルエチンドロン（ノルエ
   チステロン）抱合馬エストロゲン／ノルエチンドロン（
   ノルエチステロン）エストラシメール／ノルエチンドロ
   ン（ノルエチステロン）アセテート エストラジオール／メトロキシプロゲステロン　アセテ
   ートエストラジオール−１７β／メトロキシプロゲステ
   ロン　アセテート エストラジオール　バレレート／メドロキシグロゲステ
   ロン　アセテート 抱合馬エストロゲン／メトロキシプロゲステロン　アセ
   テートから選ばれる特許請求の範囲第４１項ないし第４
   ４項のいずれか１項に記載の複合製剤包装品。 叩　エストロゲンが１７ｐ−エストラジオールであり、
   プロゲストゲンがｄ　Ｉ！またはレボ−ノルゲストレル
   である特許請求の範囲第４５項記載の複合製剤包装品。 （４７）約０．５岬と約２〜の範囲の投与量単位の１７
   ｐ−エストラジオールと約５０　ｐｇと約１５０ｐｇ　
   の範囲の投与量単位の１−ノルゲストレルを含む特許請
   求の範囲第４６項記載の複合製剤包装品。 （４Ｆｊ　ｄ／−ノルゲストレルの各投与量単位が約７
   ５　ｐｇである特許請求の範囲第４７項記載の複合製剤
   包装品。