JPH0635388B2 - 周閉経期、閉経期および閉経期後の障害をホルモン的に治療する医薬品組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロゲストゲンとエストロゲンの選択的容量単
位からなる、女性の周閉経期、閉経期および閉経期後の
障害をホルモン的に治療するための医薬品組成物に関す
る。

周閉経期（すなわち大体４０才以上）、閉経期および閉
経期後の女性は、卵巣不全からくるエストロゲン欠除に
よる多様な症状および障害を経験することが多い。これ
らの障害の持続期間は非常に雑多で、ある女性では顕著
な顔面潮紅がみられることがあり、ある女性では非常に
軽度である。膣の乾燥は軽度の感染にかかりやすく、ま
た性交時の不快感になることが多い。これもエストロゲ
ン量不足に直接結び付けられる症状のひとつである。

長期的に見て、閉経期の最も健康に有害な点は、骨量の
減少と骨折の危険性を高める骨からのミネラルの欠損
（オステオポローシス）である。例えば、閉経期後の女
性は同年代の男性に比較して６倍の骨折が起っていると
いう証拠がある（ギラウェイ等メイヨークリニック プ
ロシーディングズ ５４巻 ７０１−７８７頁、１９７
９年、Garrawr et al，Mayo Clinic Proceedings，５
４，７０１−７０７，１９７９）。この骨折は老令者に
おいて合併症を起す率が高くなり、疾病や罹病率が著し
く高くなり、勿論、死亡の危険も増大する。

閉経が健康に有害なもうひとつの重大な点は６０才まで
の若い女性にある心臓発作防御が同年代の男性に比較し
て劇的に低下することである。閉経期頃（４０および５
０才代）に見られる平均血清コントロール濃度の急激な
上昇は老令女性の虚血性心疾病による死亡の急速な増加
に強く関係している。８０および９０才代においては、
この虚血性心疾病による死亡率は男性の場合と同程度に
低下する（アール ジェイハブリクおよびピー エイチ
マニグフェインレイド エヌ アイ エイチ バブリ
ケーション ７９−１６１０，１９７９年,ユーエス
デパートメント オブ エイチ イー ダブリュー，Ha
vlik，R.J. and Manning−Feinleid，P.H.１９７９，Ｎ
ＩＨ Publication No ７９−１６１０，U.S. Depart
ment of HEW）。

上記の主要な肉体的問題に加えて、抑うつ、不眠および
神経質から関節炎の症状にいたる種々の他の症状を経験
する女性もある。

閉経期の顔面潮紅および膣萎縮の制御または防止にはエ
ストロゲンが最も有効な薬剤であることは一般に認めら
れている。オステオポローシスの臨床的症状外観を遅滞
または防止するのにも有効である。適当な用量をｄｌ−
ノルゲストレル（またはレボ−ノルゲストレル）と組合
せると血中脂質に対しても好ましい効果が見られる。し
かし、エストロゲン療法の問題点も存在し、広く研究さ
れ医学文献に報告されている。一般的に云って、エスト
ロゲンを投与する方法には、エストロゲン単独使用とエ
ストロゲンにプロゲストゲンを加えるものが含まれる。
エストロゲン単独を少量連続的に投与することは、ほと
んどの患者で上記の症状やそれに伴う問題を制御するの
に有効である。しかしながら、低投与量のエストロゲン
を連用している大多数の女性は数ケ月、または数年にわ
たって出血しないものの、この連用により「子宮内膜肥
厚」が隠れて（すなわち症状が現われずに）発現する危
険性が明らかに存在する。勿論、この語は前癌化し得る
子宮の内表面の過剰刺激を意味し、このような低投与量
療法でも子宮内表面に実際に癌を生ずる可能性とも関連
する（ガスバーグ等、オプストリクス アンドガイネコ
ロジー １７巻，３９７−４１２頁，１９６１年，Gusb
erget al，Obstetrics and Gynaecology，１７，３９７
−４１２，１９６１）。

エストロゲンのみを周期的に、通常２１−２５日間投与
し、５−７日間休薬して与えてもよい。再記するが、症
状を制御するために低投与量のエストラゲンが必要であ
り、それをこのようにして使用した場合、女性の約１０
％のみが実際の投与期間の間で急減出血を経験する。し
かし、子宮内膜肥厚を出ずる危険性があり子宮癌になる
危険性が相対的に上昇する（閉経に関する研究：レボー
ト オブ ダブリュー エイチ オー サイエンティフ
ィック グループ，５３−６８頁 １９８１年，Resear
ch on the Menopanse：Report of a W.H.O. Scientific
Group，５３−６８，１９８１）。

各エストロゲン投与周期の最後の７−１０日間にプロゲ
ストゲンを加えると、子宮内膜肥厚発現の心配が事実
上、取り除かれ、子宮内膜癌腫発現の危険性は、投与し
ていない一般人の場合の率以下に恐らく低下させること
になる。しかしながら、この場合には急減出血が常に起
り、これはほとんどの老令女性にとって非常に受け入れ
難いものである（ホワイトヘッド，アメリカン ジャー
ナル オブ オブステトリクス アンド ガイネコロジ
ー，１４２巻６号 ７９１−７９５頁 １９８２年，Wh
itehead，Am.J. Obs／Gyn.,１４２，６，７９１−７９
５，１９８２）。

エストロゲン投与のもうひとつの常法は、産児制限用ピ
ルのように、比較的少量のエストロゲンを20−21 日間
投与周期とし、これに加えて強力なプロゲストゲンを実
質的に十分量同じ期間与えるように含有させた製剤であ
る。この方法は、勿論、各周期で急減出血を起すこと以
外に、この製剤は約35−40 才以上の女性に発作または
心筋梗塞のような動脈合併症を起す危険性を増大させる
ため用いることができないものである。その人が紙巻煙
草の喫煙者であれば特にその危険性が高まる（ブランケ
ット，アメリカン ジャーナル オブ オプステトリク
ス アンド ガイネコロジー １４２巻，６号 747−
７５１頁，１９８２年，Plunkett，Am.J. Obs／Gyn.，
１４２，６，７４７−７５１，１９８２）。

プロゲストゲンのみを使用する治療法は顔面潮紅を制す
るには比較的大量の投与量を必要とする。その上、プロ
ゲストゲン単独はオステオポローシスを防ぐのに良いも
のの、膣粘膜の萎縮は防げない。しかし、大量のプロゲ
ストゲンを大量の合成エストロゲンと共に投与すると、
後期生殖年代に経口避妊薬を飲んでいる女性に動脈硬化
を促進し、発作と心筋梗塞の発現に関係する血中脂質の
変化を誘導する（上記プランケット，Plunkett）。

本発明は各々が約０．０２５mg乃至約０．０５mgのレボ
−ノルゲストレルの投与量と約０．５mg乃至約０．７５
mgのエストラジオールの投与量に等価の投与量単位のプ
ロゲストゲンとエストロゲンを薬剤的に受容できる担体
と共に含む、女性の周閉経期、閉経期および閉経期後の
障害をホルモン的に治療するための医薬品組成物に関す
る。そしてこの医薬品組成物を投与することによる治療
法は、出血を避けるか、または最少にし、子宮の内表面
の過剰刺激を防ぐ一方、血中脂質を好ましく変化させる
ように設定されている。

この「周閉経期」なる語は大体４０才およびそれ以上の
女性で、まだ完全に閉経期に達していないが閉経に伴う
症状を経験している女性を云う。

本明細書および特許請求の範囲の「投与」について使用
した「連続的」なる語は、投与頻度が少くとも１日に１
回であることを意味する。したがって、例えば、１日置
き、または３日に１度の投与は、本発明においては「連
続的」ではない。しかし、投与頻度が１日１回以上、例
えば規定された投与量を越えずに毎日２または３回与え
ることは「連続的」であるので注意して欲しい。

「中断することなく」なる語は投与に中止がないことを
意味する。したがって、プロゲストゲンの「連続的で中
断することなき投与」とは、プロゲストゲンを少なくと
も１日に１回、実質的に永久に、または全治療が終了す
るまで投与することを意味する。この意味から、「周期
的」投与は投与に中止があることを意味し、したがっ
て、定義から云って周期的投与に「中断することなき」
ということはあり得ない。

「投薬量」なる語はエストロゲンまたはプロゲストゲン
が１日に投与される量を意味する。したがって、例え
ば、女性に対しプロゲストゲンを75μｇの「投薬量」で
「連続的に投与」とは、たとえそのプロゲストゲンを１
回75μｇの投与量として投与しようが、または例えば２
５μｇづつ３回に分けて投与しようが、一日当りで総量7
5μｇのプロゲストゲンをその女性が投与されることを
意味する。エストロゲンまたはプロゲストゲンを連続的
に投与する最も慣習的な方法は、処方された投薬量を毎
日一回の経口的用量とすることである。非経口的投与は
プロゲストゲンをゆっくりと放出し、経口ルートに置き
換え得る。

したがって、本発明の医薬品組成物を投与することによ
る治療方法は、長期の投与期間中にわたって、顔面潮紅
を制御し、膣粘膜をより健康な状態に回復させ、骨の脱
ミネラル化発現を防ぐと共に循環器系疾患になりやすい
脂質変化を防ぐようにエストロゲンの投与を行う治療法
で、この方法は出血または子宮内膜癌腫の危険性増大を
起こさないものを提供するという目的を実現している。

実際の単位投与量は最少量のホルモンで望ましい結果が
得られる最終目標に沿うよう、公知の方法、例えば患者
の体重やホルモンの生物学的活性等に従って選択する。
次のものは１日用量に基づくが、筋肉デポット又は挿入
での全期間徐放量はエストロゲン100mg、プロゲステロ
ン500mgまでである。

エストロゲン投与の中断は正常月経を維持するために周
閉経期の女性に必要であり、また健康への配慮−特に前
癌状態を引起こす子宮内表面の過剰刺激−ためのある種
の法規制が必要とされ得る。短期間の間エストロゲンを
投与しないと子宮の内表面が腐肉形成を起こして前癌状
態を避けられる。しかしながら、発明者等はエストロゲ
ンを連続投与していても、プロゲストゲンが存在すれば
そのようなことが起らないような子宮の萎縮化がおこる
と信じている。

本発明の参考的に重要の点は、処方された投与方法で、
その際エストロゲンは周期的に投与されるものに従って
適切な量と投与量単位のプロゲストゲンとエストロゲン
を女性に投与する手段を提供することである。このよう
な手段とは複合製包装の形をとり、これは適当な環境下
で看護婦または医師による投与を容易にするか、また
は、より多くは女性による自己投与を容易にする。

この複合製剤包装品は、約２０乃至120 日の間、プロ
ゲストゲンとエストロゲンの連続投与のために十分な投
与量単位のプロゲストゲンとエストロゲンと、更にエス
トロゲンの投与が中止されている約３乃至７日間投与さ
れるプロゲストゲンの投与量単位の追加量を含んでい
る。

本明細書の説明に使用するエストロゲンは経口的に活性
で経口避妊に好適なもので、エストラジオール、エスト
ラジオール−１７β、エストラジオールバレレート、抱
合馬エストロゲン、ピペラジンエストロンサルフェー
ト、エストロン、エストリオール、エストリオールスク
シネートおよびポリエストリオールホスフェートのよう
な天然エストロゲン、またはエチニルエストラジオー
ル、キネストラノールおよびメストラノールのような合
成エストロゲンから選ばれたものである天然のエストロ
ゲンが望ましい。

プロゲストゲンも経口的に活性で経口避妊に好適なもの
で、例えばdl- ノルゲストレル、レボ−ノルゲストレ
ル、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、ノルエチ
ンドロンアセテート、エチノジオールジアセテート、メ
ドロキシプロゲステロンアセテート、サイプロテロンア
セテートまたはノルエチノドレンである。

以下の表１Ａと１Ｂに本発明に有用なエストロゲンとプ
ロゲストゲンの望ましい単位投与量、最小単位投与量お
よび最大単位投与量を示す。その量は一般に微小化され
た形状で供給される供給源から購入した物質の生物活性
によって決定される。

表１Ａのエストロゲンの内、アステリスク(*)が付いた
エストリオール標品は、閉経期後の女性で骨に有効でな
いためエストラジオールやエストロン程推奨されない。
しかし、これらは天然または合成エストロゲンと組合せ
ることにより本発明の目的を達することができる。ま
た、下記の非ステロイド性エストロゲンは本発明に有用
ではあるが閉経期に完全に達していない女性（妊娠可能
かもしれない）には避けるべきである。この型のエスト
ロゲンは膣癌を誘発し、妊娠中に投与すると子孫に他の
異常を誘発することが知られている。

クロルマジノンアセテートとメゲステロールは本発明に
関連して有用であるが、これらのプロゲストゲンは、臨
床的な証明はないが乳癌を誘発しやすいと推定されてい
る。このような疑問が根拠のないものであるとの証明が
なされないかぎりこれらの化合物は明らかに推奨されな
い。

エストロゲン／プロゲストゲン複合物は挿入管または筋
肉内注射により非経口的に投与してよい。一般的に云っ
て、その必要投与量は一日投薬量で云って経口投与エス
トロゲンおよびプロゲストゲンの場合より少い。これは
前者が直接血流に放出されるため、経口摂取した場合よ
り同一物質の活性が強くなるという単純な理由による。

エストラジオール、エストラジオールバレレートおよび
エストラジオール−１７βが埋め込みに好適で、最高お
よび最低投与量は100mg と２０mgで、100mg が望まし
い。これらの量は３乃至１２ケ月毎に取換える低放出挿
入管に好適である。

挿入管と筋肉内注射に好適なプロゲストゲンを表１Ｃに
示す。

dl- ノルゲストレル、レボノルゲストレル（ｄ-13β-
エチル−−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン
−４−エン−３−オンの慣用名）、ノルエチンドロン
（１７−ヒドロキシ−９−ノル−１７α−プレグン−４
−エン−２０−イン−３−オンの慣用名）、エチノジオ
ールジアセテート（１９−ノル−１７α−プレガン−４
−エン−２０−イン−３β、１７−ジオールジアセテー
トの慣用名）、ノルエチンドロンアセテートおよびサイ
プロテロンアセテートも注射により投与してよい。避妊
に関連しての使用で経口的に活性または有効な他の合成
プロゲストゲンも本発明の使用に有用であることは当該
技術分野で高い知識を有する者には容易に明らかであろ
う。

有用なエストロゲンとプロゲストゲン（特に前掲の表に
示すもの）のいかなるものも、本発明の範囲内でエスト
ロゲン／プロゲストゲン複合物を得るためにたがいに組
合せてよい。特に望ましい組合せはエストラジオールま
たは抱合馬エストロゲンとノルゲストレル、ノルエチン
ドロンまたはメドロキシプロゲステロンを含むものであ
る。したがって特に望ましい組合せは下記のものであ
る。

エストラジオール／レボ−ノルゲストレル エストラジオール17β／レボ−ノルゲストレル エストラジオールバレレート／レボ−ノルゲストレル 抱合馬エストロゲン／レボ−ノルゲストレルエストラジ
オール／dl-ノルゲストレル エストラジオール17β／dl−ノルエストレル エストラジオールバレレート／dl-ノルゲストレル 抱合馬エストロゲン／dl-ノルゲストレル エストラジオール／ノルエチンドロン（ノルエチステロ
ン） エストラジオール17β／ノルエチンドロン（ノルエチス
テロン） エストラジオールバレレート／ノルエチンドロン（ノル
エチステロン） 抱合馬エストロゲン／ノルエチンドロン（ノルエチステ
ロン） エストラジオール／ノルエチンドロン（ノルエチステロ
ン）アセテート エストラジオール17β／ノルエチドロン（ノルエチステ
ロン）アセテート エストラジオールバレレート／ノルエチンドロン（ノル
エチステロン）アセテート 抱合馬エストロゲン／ノルエチンドロン（ノルエチステ
ロン）アセテート エストラジオール／メドロキシプロゲステロンアセテー
ト エストラジオール17β／メゾロキシプロゲステロンアセ
テート エストラジオールバレレート／メドロキシプロゲステロ
ンアセテート 抱合馬エストロゲン／メドロキシプロゲストロンアセテ
ート 前述の組合せにおける各エストロゲンとプロゲストゲン
の最高、最低および望ましい投薬量は表に示した。

本発明の組成物は通常経口的に薬剤学的に受け入れ得る
不活性担体と混合して投与する。エストロゲンとプロゲ
ストゲンはいかなる薬剤学的に受容できる不活性の（無
毒性の）形状にも調剤してよい。包装は実際の流通に都
合のよいいかなるものであってもよい。望ましい経口投
与剤型については、その薬剤学的担体は例えば局方のマ
ンニトール、乳糖、でん粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、サッカリンソーダ、タルク、セルロース、グルコー
ス、しょ糖、炭酸マグネシウム、その他の類似物のよう
な通常使用される担体のいかなるものでもよい。組成物
は溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル剤、粉末、徐放
製剤等に製剤してよい。

本発明の特徴的なもののひとつは、プロゲストゲンを連
続的に中断することなく投与し、エストロゲンを周期的
に投与するために複合製剤包装を使用することである。
エストロゲン投与周期の持続時間は非常に変化に富み、
２０乃至120日間の連続投与の後に約３乃至約７日間の
エストロゲン投与中止（すなわち中断）を行う。しか
し、もしエストロゲンを５日以上中止すると多くの患者
で顔面潮紅が再発しやすい。

複合包装調製系は従来の包装器具、例えば毎日の投薬量
を連続的に並べた透明帯状箔包装または当該分野で公知
の手段の中に入れられていてよい。複合包装をプロゲス
トゲンと共にエストロゲンの周期的投与に使用する場
合、包装は、例えば全部で120 までの組合せ薬剤の１
日の投薬単位が連続的に並べられ、３乃至７のプロゲス
トゲンの投薬量単位が組合せ薬剤の１日の投薬量単位の
最後の所に置かれ、これによりこのプロゲストゲンはシ
リーズの最後に服用されるような透明帯状箔包装である
ことか都合がよい。

発明者等は、この定常投与から、顔面潮紅、膣症状およ
び関連する自覚症状の制御に必要なエストロゲンとプロ
ゲストゲンの量は非常に少いという臨床的証拠を得た。
感患者の予備的代謝反応は、若い閉経前の女性において
見られる低血中脂質濃度の方向に望ましい変化を示し
た。

実施例１ ３０人の女性について、無差別二重育検クロスオーバー
法で、偽薬、プロゲストゲン単独、エストロゲン単独お
よび連続で中断しないプロゲストゲン／周期的エストロ
ゲン投与の試験計画に基いて試験した。処置は各ホルモ
ンの投与および組合せを下記のようにした。

(1) エストロゲンのみを２ケ月間 (2) プロゲストゲのみを２ケ月間 (3) (1)と(2)の併用療法を６ケ月間 この組合せのホルモン投与の各期間の後に偽薬（ホルモ
ン活性のない物質）を１ケ月間投与した。エストロゲン
は微小化17β−エストラジオールで１日投薬量は１mg、
一方プロゲストゲンはdl- ノルゲストレルを75μｇの
投薬量で投与した。

この試験を完了した３０人の女性の内２２人が、１４ケ
月間の観察における反応から併用療法を選び、継続する
ことを要求した。これは高水準の受容率を示している。

参考例２ 観察継続期（フォーローアップフェーズ）において、１
７人（子宮は処置されていない）は併用療法（dl- ノル
ゲストレルを連続的で中断なしに、17β−エストラジオ
ールを周期的に投与）を全部で125 月経周期を完了し
た。防禦を必要とする「出血」は誰も経験しなかった。
周期の1.6％は防禦を必要としない点状出血であり、98.
4％は全く出血しなかった。

併用療法がいかなる子宮内膜肥厚（子宮内表面の過剰刺
激）の事実とも関連はなかった。エストロゲンのみを投
与した１人の患者（二重盲検法における）が２ケ月後に
子宮内膜の肥厚のみならず前癌性変化を示すと解釈され
る異常所見を示した。低投薬量のプロゲストゲン（dl-
ノルゲストレル）を２週間加えた後、全拡張と掻爬術に
より子宮内膜は再び完全に萎縮性になり前述の所見が完
全に回復していることがわかった。

dl- ノルゲストレルの代りにレボ−ノルゲストレルを使
用してもよい。dl- ノルゲストレルは等量の右旋性（不
活性）と左旋性（活性）形からなるので、半量のレボ−
ノルゲストレルを使用して同効果が得られる。したがっ
て、前述の実施例のdl- ノルゲストレルをレボ−ノルゲ
ストレルで置換すれば、レボ−ノルゲストレルの投薬量
は37.5mgである。

著明な子宮内膜増殖症のために卵巣と子宮の撤去を必要
とした少くとも５例の若い女性も上記の併用療法による
治療が成功した。これらの女性は子宮内膜組織の全摘出
はほとんどなかった。骨の脱ミネラル（オステオポロー
シス）の早期の発現、コレステロールとトリグリセリド
の上昇を防ぎ、顔面潮紅と膣萎縮を制御するために、こ
れらの患者をエストロゲン置換療法で治療することが重
要である。このような患者をエストロゲンのみで治療し
ていると、投与したエストロゲンにより再刺激された残
存子宮内膜症により苦痛な症状がしばしば再発する。発
明者等の併用療法は、それが正常に子宮内であろうと骨
盤内の子宮内膜組織であろうと、子宮の内表面（子宮内
膜）の萎縮を促進する傾向があるので、これらの患者は
この療法によく耐え、子宮内膜症を再発または再活性化
は起らない。その上、連続プロゲストゲン投与に少量で
もエストロゲンを組合せるとこのような患者が経験する
重度の顔面潮紅を十分制御できる。

このように、本発明は顔面潮紅および膣萎縮、多くの自
覚症状を含む閉経期の障害を制御できる。その上、この
併用療法の両成分を与えればオステオボローシスを遅ら
せる効果があると考えられ、この不具にする病気を防ぐ
ために長期間治療することが有効である。

更に、併用療法からくる子宮内膜（子宮）癌発現の危険
性は、エストロゲン単独投与で実際に示されている危険
率上昇に対し、通常の人の正常な発現頻度まで低下す
る。発明者等は、この併用療法が前癌性子宮内膜変化の
危険性を低下させ、子宮内膜癌発現の危険性を低下させ
ると考えられる証拠を得た。併用療法を受けている患者
の出血または斑状出血を減少させるということは、公知
の治療法に比較して、特に老令女性にとり非常に望まし
いものである。

本発明の参考実施態様のひとつに従い、プロゲストゲン
の連続投与と共にエストロゲンの周期的投与に特に適し
た複合製剤包装に使用する指示を以下に参考例として記
載する。

この錠剤について （ここに包装されている錠剤は）閉経期の症状を治すた
めに使用します。これは避妊用ピルではなく妊娠を防ぐ
ことができると考えてはいけません。経口避妊薬をこの
錠剤と同時に服用してはいけません。もし避妊が必要な
らば他の物理的避妊法について医師と相談して下さい。

治療を初めて始める場合には、乳の痛み、軽いむかつ
き、または時折りの膣出血があるかもしれません。これ
は短時間で落ち着きます。

もしなにか異常な症状がみられたら医師と相談して下さ
い。

医師の監督の下に服用のこと。

この包装の使用方法 常に月経があるなしにかかわらず、錠剤全部を服用して
しまうのに都合のよい日に最初の錠剤を服用して下さ
い。

色の異った最後の７個の錠剤は、他の錠剤すべてを服用
してから服用すること。

あるいは、上記の指示はリーフレットに印刷し、包装に
は下記のような指示をしてもよい。

治療を始める前に同封の指示リーフレットを注意深く読
んで下さい。もしその指示が理解しにくい時は医師にた
ずねて下さい。

注意書 錠剤を取り出すには、透明のプラスチックの膨みの適当
なものを上から親指で強く押して下さい。他の指をアル
ミ箔のまわりにかけてカードを持つと、錠剤は指の間か
ら容易に出てきます。

上記の投与法に従った錠剤の投与に好適な複合製剤包装
品を図に示す。ブリスターパケージ１０（これは10ａの
線に沿って折ってよい）は保護スリーブ１１に入れて売
るが、この裏面に１２に示すように使用するための注意
と錠剤に関する必要なことを印刷する。使用者が保護ス
リーブから取り出した時、この包装が目的としている日
数（本参考例では120 日）と同じ数の錠剤がブリスター
パッケージに這入っている。望みに応じて各ブリスター
部分に１から120 までの番号を打ってよいが、プロゲス
トゲンのみの錠剤を含む最後の数個のブリスターを残り
の他のものと明確に区別することが重要である。本参考
例では、最初の113 個の錠剤（プロゲストゲン／エスト
ロゲンの組合せ）を含む部分１３は明るい色（例えば白
色）とし、プロゲストゲンのみの錠剤を含む最後の７個
の部分１４は暗色（例えば赤色）である。スリーブの注
意書きに従い、ブリスターパッケージの色（あるならば
「日の番号」）を見ることにより、使用者は始めの113
日間は複合錠剤を、また最後の７日間はプロゲストゲン
錠剤を服用することになろう。このため、新しいパッケ
ージを開けるたびに周期が繰返されることになる。

本発明の二，三の実施態様と参考実施態様のみを詳細に
例示したが、当該分野の知識を有する者は、本発明の新
規な教示と利点から著しく離れることなく、実施例に多
くの修飾が可能であることは容易に認めるであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は本発明による錠剤の投与に好適な
複合製剤包装品の１例を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エール アール プルンケツト カナダ国、エヌ６エイチ ４シー４，オン タリオ，ロンドン，キングスパーク クレ ツセント 34 (72)発明者 ベルナルド エム．ジエイ．ウオルフ カナダ国．エヌ６ジー １アール２，オン タリオ，ロンドン，メタモラ クレツセン ト 17 (56)参考文献 米国特許3733407（ＵＳ，Ａ) 米国特許3639600（ＵＳ，Ａ) 米国特許3957982（ＵＳ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ａｂ95（19）：162809ｊ Ｃｈｅｍ．Ａｂ94（25）：203125ｈ Ｃｈｅｍ．Ａｂ93（５）：38140ｄ Ｃｈｅｍ．Ａｂ90（３）：16877ｋ Ｃｈｅｍ．Ａｂ81（23）：146137ｕ Ｃｈｅｍ．Ａｂ79（８）：45822ｓ Ｃｈｅｍ．Ａｂ76（25）：149417ｔ

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】各々が約０．０２５mg乃至約０．０５mgの
   レボ−ノルゲストレルの投与量と約０．５mg乃至約０．
   ７５mgのエストラジオールの投与量に等価の投与量単位
   のプロゲストゲンとエストロゲンを薬剤的に受容できる
   担体と共に含む、女性の周閉経期、閉経期および閉経期
   後の障害をホルモン的に治療するための医薬品組成物。
2. 【請求項２】該エストロゲンが合成エストロゲである特
   許請求の範囲第１項記載の組成物。
3. 【請求項３】合成エストロゲンがエチニルエストラジオ
   ール、メストラノールおよびキネストラノールからなる
   群から選ばれる特許請求の範囲第２項記載の組成物。
4. 【請求項４】該エストロゲンが天然エストロゲンである
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。
5. 【請求項５】該天然エストロゲンが抱合馬エストロゲ
   ン、エストラジオール、１７β−エストラジオール、エ
   ストラジオール バレレート、エストロン、ピペラジン
   エストロン サルフェート、エストリオール、エストリ
   オール スクシネートおよびポリエストロール ホスフ
   ェートからなる群から選ばれる特許請求の範囲第４項記
   載の組成物。
6. 【請求項６】プロゲストゲンが、レボ−ノルゲストレ
   ル、ｄｌ−ノルゲストレル、ノルエチンドロン（ノルエ
   チステロン）、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）
   アセテート、エチノジオールジアセテート、ジドロゲス
   トロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノル
   エチノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノ
   ール、キンゲスタノール アセテート、メドロゲスト
   ン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロ
   ンおよびサイプロテロン アセテートからなる群から選
   ばれる特許請求の範囲第１乃至５項記載の組成物。
7. 【請求項７】下記の如き各々の最高および最低投与量単
   位に関し、該エストロゲンが下記の群： から選ばれる特許請求の範囲第１乃至６項の何れかに記
   載の組成物。
8. 【請求項８】下記の如き各々の最高および最低投与量単
   位に関し、該プロゲストゲンが下記の群： から選ばれる特許請求の範囲第１乃至７項の何れかに記
   載の組成物。
9. 【請求項９】下記の如き各々の投与量単位に関し、該エ
   ストロゲンが下記の群： から選ばれる特許請求の範囲第７または８項の何れかに
   記載の組成物。
10. 【請求項１０】下記の如き各々の投与量単位に関し、該
    プロゲストゲンが下記の群： から選ばれる特許請求の範囲第７または９項の何れかに
    記載の組成物。
11. 【請求項１１】該エストロゲンと該プロゲストゲンが下
    記の組み合わ： エストラジオール／レボ−ノルゲストレル、 １７β−エストラジオール／レボ−ノルゲストレル、 抱合馬エストロゲン／レボ−ノルゲストレル、 エストラジオール／ｄｌ−ノルゲストレル、 １７β−エストラジオール／ｄｌ−ノルゲストレル、 エストラジオール バレレート／ｄｌ−ノルゲストレ
    ル、 抱合馬エストロゲン／ｄｌ−ノルゲストレル、 エストラジオール／ノルエチンドロン（ノルエチステロ
    ン）、 １７β−エストラジオール／ノルエチンドロン（ノルエ
    チステロン）、 エストラジオール バレレート／ノルエチンドロン（ノ
    ルエチステロン）、 抱合馬エストロゲン／ノルエチンドロン（ノルエチステ
    ロン）、 エストラジオール／ノルエチンドロン（ノルエチステロ
    ン）アセテート、 １７β−エストラジオール／ノルエチンドロン（ノルエ
    チステロン）アセテート、 エストラジオール バレレート／ノルエチンドロン（ノ
    ルエチステロン）アセテート、 抱合馬エストロゲン／ノルエチンドロン（ノルエチステ
    ロン）アセテート、 エストラジオール／メドロキシプロゲステロン アセテ
    ート、 １７β−エストラジオール／メドロキシプロゲステロン
    アセテート、 エストラジオール バレレート／メドロキシプロゲステ
    ロン アセテート、 抱合馬エストロゲン／メドロキシプロゲステロン アセ
    テート から選ばれている特許請求の範囲第８乃至１０項の何れ
    かに記載の組成物。
12. 【請求項１２】該エストロゲンが１７β−エストラジオ
    ールであり、該プロゲストゲンがｄｌまたはレボ−ノル
    ゲストレルである請求項１１記載の組成物。
13. 【請求項１３】約０．５mgと約０．７５mgの間の該１７
    β−エストラジオールの投与量単位および約５０μｇと
    １００μｇの間の該ｄｌ−ノルゲストレルの投与量単位
    における特許請求の範囲第１２項記載の組成物。
14. 【請求項１４】約７５μｇの該ｄｌ−ノルゲストレルの
    投与量単位における特許請求の範囲第１３項記載の組成
    物。
15. 【請求項１５】組成物が挿入可能または筋肉内注射可能
    な形状であり、レボ−ノルゲストレル約０．０２５mg乃
    至約０．０５mgの経口投与での１日当たりの投与量と、
    エストラジオール約０．５mg乃至０．７５mgの１日当た
    りの投与量の各々に相当するプロゲストゲンとエストロ
    ゲンの投薬を女性に与えるのに十分な量を薬剤学的に受
    容できる担体と共に含む該女性の周閉経期、閉経期およ
    び閉経期後の障害をホルモン的に治療するための医薬品
    組成物。
16. 【請求項１６】挿入可能な形状において、該エストロゲ
    ンがエストラジオール、１７β−エストラジオールおよ
    びエストラジオール バレレートからなる群から選ばれ
    る特許請求の範囲第１５項記載の組成物。
17. 【請求項１７】挿入可能な形状において、該プロゲスト
    ゲンがレボ−ノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、
    ノルゲストリエノンおよびノルエチンドロン アセテー
    トからなる群から選ばれる特許請求の範囲第１５または
    １６項記載の組成物。
18. 【請求項１８】注射可能な形状において、該プロゲスト
    ゲンが、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノル
    エチンドロン エナンテート、ゲストロノール ヘキサ
    ノエートおよびアルゲストン アセトフェナイドからな
    る群から選ばれる特許請求の範囲第１５項記載の組成
    物。