JPS601126A - 血糖レベルを下げかつ血清中のビタミンａレベルを上げるための剤 - Google Patents
血糖レベルを下げかつ血清中のビタミンａレベルを上げるための剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式〇）
８２Ｎ （ＣＨ２）ｍ Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）ｎ Ａ （
１）（式中、Ａは式−０ＰＯ（ＯＦ＋） ２または一３
Ｏ□０１１の基であり、モしてｍおよびｎはそれぞれが
２または３を表わす） の化合物またはその塩を有効成分とする血糖レベルを下
げかつ血清中のビタミンＡレベルを上げるための経口投
与剤に関する。
１）（式中、Ａは式−０ＰＯ（ＯＦ＋） ２または一３
Ｏ□０１１の基であり、モしてｍおよびｎはそれぞれが
２または３を表わす） の化合物またはその塩を有効成分とする血糖レベルを下
げかつ血清中のビタミンＡレベルを上げるための経口投
与剤に関する。
一般式（１）の化合物およびその塩、特にガンマ−アミ
ノブチリル−エタノールアミンホスフェートおよびガン
マ−アミノブチリル−タウリンならびにそれらの塩は、
非常に低濃度（体重１ｋｇあたり数マイクログラム）で
投与されても、ラッ］〜において相当に血糖量を低下し
、血清中のビタミンＡ濃度を上昇させ、ニワトリの胚の
肺組織に標識された硫酸イオンの蓄積をたかめることが
わかった。
ノブチリル−エタノールアミンホスフェートおよびガン
マ−アミノブチリル−タウリンならびにそれらの塩は、
非常に低濃度（体重１ｋｇあたり数マイクログラム）で
投与されても、ラッ］〜において相当に血糖量を低下し
、血清中のビタミンＡ濃度を上昇させ、ニワトリの胚の
肺組織に標識された硫酸イオンの蓄積をたかめることが
わかった。
これらの化合物の薬学的性質はつぎの試験によってたし
かめられた。
かめられた。
この試験はおのおの２０匹からなるラットの群番；つい
て遂行された。血糖濃度値は１８時間の飢餓後に測定さ
れた。試験対象の化合物は毎日体重１ｋｇあたり１μｇ
を水溶液の形で４日間経口投与された。
て遂行された。血糖濃度値は１８時間の飢餓後に測定さ
れた。試験対象の化合物は毎日体重１ｋｇあたり１μｇ
を水溶液の形で４日間経口投与された。
測定結果はつぎのとおりである。
対照： １０６ｍｇ％
γ−アミノブチリンコラミン・ホスフェート： ９５ｍ
ｇ％γ−アミノブチリルタウリン： ９２ｍｇ％有意水
準：おのおのｐ（０，０５ この試験は体重２００ｇの雄のウィスター・ラット（Ｖ
ｉｓｔ、ａｒ ｒａｔ）について遂行され、各２０匹か
らなる群が使用された。試験期間は６日であった。結果
は第１表にまとめられている。
ｇ％γ−アミノブチリルタウリン： ９２ｍｇ％有意水
準：おのおのｐ（０，０５ この試験は体重２００ｇの雄のウィスター・ラット（Ｖ
ｉｓｔ、ａｒ ｒａｔ）について遂行され、各２０匹か
らなる群が使用された。試験期間は６日であった。結果
は第１表にまとめられている。
第一よ一人
投与量 ビタミンＡ 投与量 ビタミンＡ体重２００ｇ
濃度 体重２００ｇ 濃度た糺力組 −ＬＣヒー た
避力組 −Ｌｖし−０９，００，１１６，６）Ｋ ５ １１．５※ ０．０５ １５．２＊１ １２．５＊
０．０１ １４．８＊０．３ １３．５＊ ０．００
５ １４．８＊※ 有意水準： Ｐ（０，０５ この試験は体重２．５〜３ｋｇの純系繁殖の雄ウサギに
ついてなされた。対象化合物は下記第２表にしめす量で
毎日経口投与された。血中のシリコン濃度はＧａｕｂａ
ｔｚの方法（にｌｉｎ、 Ｗｓｃｈｒｆｔ、 １４．１
７５３（１９３５））でみみの静脈から採取された５ｍ
（ｌの血液試料についておこなわれた。結果は第２表に
しめされている。
濃度 体重２００ｇ 濃度た糺力組 −ＬＣヒー た
避力組 −Ｌｖし−０９，００，１１６，６）Ｋ ５ １１．５※ ０．０５ １５．２＊１ １２．５＊
０．０１ １４．８＊０．３ １３．５＊ ０．００
５ １４．８＊※ 有意水準： Ｐ（０，０５ この試験は体重２．５〜３ｋｇの純系繁殖の雄ウサギに
ついてなされた。対象化合物は下記第２表にしめす量で
毎日経口投与された。血中のシリコン濃度はＧａｕｂａ
ｔｚの方法（にｌｉｎ、 Ｗｓｃｈｒｆｔ、 １４．１
７５３（１９３５））でみみの静脈から採取された５ｍ
（ｌの血液試料についておこなわれた。結果は第２表に
しめされている。
第−ｌ−表
０（対ａ Ｏ，１０００，０９８０，１２００，１２２
０，１３００，１５３±０．００５ ±０．０１１ ±
０．０１７ ±０．０１６ ±０．０１１ ±０．０１
６５μシ日 ０．０り０ ０．１５６ ０．１５４ ０
．Ｌ８４ ０．３０５ ０．３３６１０μｄ日 ０．１
０５ ０．１７４ ０．１７０ ．０．２００ ０．３
６８ ０．３５９結果は１３日以後Ｐ ＜０．０１につ
いて有意であり。
０，１３００，１５３±０．００５ ±０．０１１ ±
０．０１７ ±０．０１６ ±０．０１１ ±０．０１
６５μシ日 ０．０り０ ０．１５６ ０．１５４ ０
．Ｌ８４ ０．３０５ ０．３３６１０μｄ日 ０．１
０５ ０．１７４ ０．１７０ ．０．２００ ０．３
６８ ０．３５９結果は１３日以後Ｐ ＜０．０１につ
いて有意であり。
２０日以後ｐ ＜ｏ、ｏｏｉについて有意である。
この試験は体重１１Ｏ〜１２０ｇの雄のスプレイブ・ド
ーリ−・ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ ｒａ
ｔ）についておこなわれた。肉芽腫形成はＬｅｅ等の方
法（Ｐｈａｒｍ。
ーリ−・ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ ｒａ
ｔ）についておこなわれた。肉芽腫形成はＬｅｅ等の方
法（Ｐｈａｒｍ。
Ｓｃｉ、 ６２．８９５（１９７３））にしたがってな
された。背中側の皮下にうめこまれた綿球は１０日後に
除去された。綿球は６５℃で定重量になるまで乾燥され
秤量された。結果は第３表にしめされている。
された。背中側の皮下にうめこまれた綿球は１０日後に
除去された。綿球は６５℃で定重量になるまで乾燥され
秤量された。結果は第３表にしめされている。
Ｉ苅照 −−−５０±１．３
■鵬 −一−５１±３．０
ＩＩＩ ２ − − ６２±２２．Ｉ
ＩＶ ２ ０．１ ６３±２．２
Ｖ−−０，１７５＋２．４
Ｖｌ ２ − ０．１ ９２±４．０
※ ｌｌｏｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｃ 製有意水準は
つぎのとおり ■群とｎ１群の間： Ｐ ＜０．０５ １１群とＶ群の間： ｐ＜ｏ、ｏｏｔ ■群と４群の間： Ｐ＜０．０１ γ−アミノブチリルタウリンについてなされた試験にお
いて同様な結果が得られた。
つぎのとおり ■群とｎ１群の間： Ｐ ＜０．０５ １１群とＶ群の間： ｐ＜ｏ、ｏｏｔ ■群と４群の間： Ｐ＜０．０１ γ−アミノブチリルタウリンについてなされた試験にお
いて同様な結果が得られた。
一般式（りの化合物は、一般式（ＩＩ）Ｒ” ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｍ Ｃ０ＯＨ（ｎ）（式中。
Ｈ２）ｍ Ｃ０ＯＨ（ｎ）（式中。
Ｒ２はアラルコキシカルボニルであり、そしてｒｎは上
に定義したとおりである） の化合物の活性化されたエステル誘導体、好ましくはフ
ェニルエステルを一般式（Ｉｆｆ）８２Ｎ （ＣＨ２）
。−Ａ （ＩＩＩ）（式中。
に定義したとおりである） の化合物の活性化されたエステル誘導体、好ましくはフ
ェニルエステルを一般式（Ｉｆｆ）８２Ｎ （ＣＨ２）
。−Ａ （ＩＩＩ）（式中。
Ａおよび■１は上に定義したとおりである）と反応させ
、そして、生成した一般式（ｒＶ）Ｒ２ＮＨ（ＣＨ２）
ｍ Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）ｎ Ａ （ＩＶ）（式中。
、そして、生成した一般式（ｒＶ）Ｒ２ＮＨ（ＣＨ２）
ｍ Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）ｎ Ａ （ＩＶ）（式中。
Ａ、Ｒ２，ｒｎおよびｎは上に定義したとおりである）
の化合物から保護基Ｒ２を離脱することからなる方法に
より、好都合に製造できる。この方法に含まれるアミド
結合を形成する方法はいわゆるｒ活性化エステル法」で
ある。（Ｅ、 ５ｃｈｒｏｄｅｒ ａｎｄ Ｋ。
より、好都合に製造できる。この方法に含まれるアミド
結合を形成する方法はいわゆるｒ活性化エステル法」で
ある。（Ｅ、 ５ｃｈｒｏｄｅｒ ａｎｄ Ｋ。
Ｌｉ１ｂｅ ： ”Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ″’、
Ｖｏｌ、 １ ： Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆＰｅｐｔ、ｉｄ
ｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ、 １９６５ をみよ。）得られた一般式（１）の
化合物は、所望なら。
Ｖｏｌ、 １ ： Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆＰｅｐｔ、ｉｄ
ｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ、 １９６５ をみよ。）得られた一般式（１）の
化合物は、所望なら。
その塩にかえることができる。保護基Ｒ１の離脱は接力
虫水添によりまたは加水分解により行うのが有利である
。
虫水添によりまたは加水分解により行うのが有利である
。
次に参考例を挙げ９本発明の剤に有効成分として使用で
きる化合物のいくつかの製法を説明する。
きる化合物のいくつかの製法を説明する。
９’２ （飢Ｊ−（ガンマ−アミノブチリルタウリンの
調製） （ａ） ３．９４ｇ（１１ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−γ−アミノ酪酸ｐ−ニトロフェニルエステル（
Ｊ。
調製） （ａ） ３．９４ｇ（１１ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−γ−アミノ酪酸ｐ−ニトロフェニルエステル（
Ｊ。
（ｌｒｇ、 ＣＩ＋ｅｍ、 ２７．６８４（１９６２）
）を７５ｍ Ｑの無水ピリジンに溶解し、この溶液を０
℃に冷却する。１．２５ｇ（１０ミリモル）のタウリン
を１０ｍ Ｑの水に溶解した溶液を上記の溶液に攪拌下
にさらに冷却することなくくわえ、さらに１．４ｍ Ｑ
（１０ミリモル）のトリエチルアミンをくわえる。こ
の反応混合物は室温に７２時間放置される。それから３
５℃で真空中で蒸発させる。残渣を１０ｍＱの水に溶解
し、溶液を濃塩酸で酸性化し、この酸混合物を連続抽出
器で８時間抽出してｐ−二１−口フエノールを除去する
。水相を真空中で蒸発させ、残渣を１０ｍＱの水に溶解
し。
）を７５ｍ Ｑの無水ピリジンに溶解し、この溶液を０
℃に冷却する。１．２５ｇ（１０ミリモル）のタウリン
を１０ｍ Ｑの水に溶解した溶液を上記の溶液に攪拌下
にさらに冷却することなくくわえ、さらに１．４ｍ Ｑ
（１０ミリモル）のトリエチルアミンをくわえる。こ
の反応混合物は室温に７２時間放置される。それから３
５℃で真空中で蒸発させる。残渣を１０ｍＱの水に溶解
し、溶液を濃塩酸で酸性化し、この酸混合物を連続抽出
器で８時間抽出してｐ−二１−口フエノールを除去する
。水相を真空中で蒸発させ、残渣を１０ｍＱの水に溶解
し。
溶液を、Ｈ＋型のＤｏｗｅｘ５０ Ｘ ２イオン交換樹
脂を充填したクロマトグラフカラムにそそぐ。カラムは
水で溶出し１５０ｍＱの溶出液をあつめる。この溶液は
もはやトリエチルアミンをふくまず３５℃で真空中で蒸
発させる。残渣は五酸化りんデシケータ−中で乾燥し、
３．２３ｇ（９４％）のＮ−カルボベンゾキシ−γ−
アミノブチリルタウリンをうる。
脂を充填したクロマトグラフカラムにそそぐ。カラムは
水で溶出し１５０ｍＱの溶出液をあつめる。この溶液は
もはやトリエチルアミンをふくまず３５℃で真空中で蒸
発させる。残渣は五酸化りんデシケータ−中で乾燥し、
３．２３ｇ（９４％）のＮ−カルボベンゾキシ−γ−
アミノブチリルタウリンをうる。
（ｂ）前記の操作で得た１、４１ｇのＮ−カルボベンゾ
キシ−γ−アミノブチリルタウリンをｌ０ＩＩＩＱの水
に溶解し、その溶液を炭素を担体とするｌＯ％パラジウ
ム触媒１００ｍｇをくわえる。この混合物を２時間水素
化し、触媒を濾別し、濾液を３５℃で真空中で蒸発させ
る。えられた粗生成物を１＝１０水／アセトン混合物か
ら晶出させて０．７９８ ｇ（７６％）γ−アミノブチ
リルタウリンをうる。ＩＩｌ、Ｐ、 ２４７℃。
キシ−γ−アミノブチリルタウリンをｌ０ＩＩＩＱの水
に溶解し、その溶液を炭素を担体とするｌＯ％パラジウ
ム触媒１００ｍｇをくわえる。この混合物を２時間水素
化し、触媒を濾別し、濾液を３５℃で真空中で蒸発させ
る。えられた粗生成物を１＝１０水／アセトン混合物か
ら晶出させて０．７９８ ｇ（７６％）γ−アミノブチ
リルタウリンをうる。ＩＩｌ、Ｐ、 ２４７℃。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）の特性バンドは。
３３５０ （アミド＝Ｎｌ（） 、３２００ ２５００
（ＮＨ３＋） ｖ １６４７（アミド＝Ｃ０） 、 １
５５０（＝ＮＩｌ） 、 １１７５．１０４１．５５０
（５０３−）ａｍ−’ 。
（ＮＨ３＋） ｖ １６４７（アミド＝Ｃ０） 、 １
５５０（＝ＮＩｌ） 、 １１７５．１０４１．５５０
（５０３−）ａｍ−’ 。
分析値 Ｃ６１１，、Ｎ２ｏ４Ｓ （２１０，２６）と
して８１算１直 ： Ｃ： ：３４．２７％、Ｈ： ６
．７１％、Ｎ ： １３．３２％。
して８１算１直 ： Ｃ： ：３４．２７％、Ｈ： ６
．７１％、Ｎ ： １３．３２％。
Ｓ ： １５．２５％
実測値： Ｃ：３４．３０％、Ｈニア、１０％、 Ｎ
： １２．８３％。
： １２．８３％。
Ｓ ： １／１．９０％
参考例２（ガンマ−アミノブチリルタウリンの調ｆＭ）
１０ｍｆｌの氷酢酸と１５ｍＲの３．３Ｍ臭化水素氷酢
酸溶液を３．２３ｇのＮ−カルボベンゾキシ−γ−アミ
ノブチリルタウリン（参考例１（ａ）で合成されたもの
）にくわえる。この混合物を室温で２時間放置し、それ
から３５℃で真空中で蒸発させる。油状残渣をエーテル
中で数回すりつぶし、エーテル相を傾瀉し。
酸溶液を３．２３ｇのＮ−カルボベンゾキシ−γ−アミ
ノブチリルタウリン（参考例１（ａ）で合成されたもの
）にくわえる。この混合物を室温で２時間放置し、それ
から３５℃で真空中で蒸発させる。油状残渣をエーテル
中で数回すりつぶし、エーテル相を傾瀉し。
残渣を水酸化カリウムのデシケータ−中で乾燥し。
えられた油状物を２ｍＡの水に溶解し、２０ｍｆｌのア
セトンをくわえて結晶させる。このようにしてえられた
粗生成物は１：１０水／アセトン混合物より再結晶させ
て１．８９．ｇ（出発物質タウリンに対して９０％）の
γ−アミノブチリルタウリンをうる。
セトンをくわえて結晶させる。このようにしてえられた
粗生成物は１：１０水／アセトン混合物より再結晶させ
て１．８９．ｇ（出発物質タウリンに対して９０％）の
γ−アミノブチリルタウリンをうる。
！（ベーターアラニル−タウリンの調製）（ａ） １．
９ｇ（５，５ミリモル）のＮ−カルボベンゾキシ−β−
アラニン−Ｐ−二トロフェニル・エステル（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓシｒｙ ４．１８８４（１９６５））を０．６
３ｇ（５ミリモル）のタウリンと参考例１ （ａ）に記
載されたように反応させて１．３５ｇ（８２％）のＮ−
カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリンをうる。
９ｇ（５，５ミリモル）のＮ−カルボベンゾキシ−β−
アラニン−Ｐ−二トロフェニル・エステル（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓシｒｙ ４．１８８４（１９６５））を０．６
３ｇ（５ミリモル）のタウリンと参考例１ （ａ）に記
載されたように反応させて１．３５ｇ（８２％）のＮ−
カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリンをうる。
（ｂ） Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリン
（１，３５ｇ）の保護基を参考例２に記載したように除
去する。粗生成物は１．：９水／アセトン混合物より再
結晶させて０．７４５ｇ （出発物質のタウリンに対し
て７６％）のβ−アラニルタウリンをうる。ｍ、ｐ。
（１，３５ｇ）の保護基を参考例２に記載したように除
去する。粗生成物は１．：９水／アセトン混合物より再
結晶させて０．７４５ｇ （出発物質のタウリンに対し
て７６％）のβ−アラニルタウリンをうる。ｍ、ｐ。
２０７〜２０９℃。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）の特性バンドは。
３３１５、３３００（アミド＝ＮＨ）、 ３２００−２
６００（Ｎｌ＋３” ）。
６００（Ｎｌ＋３” ）。
１６８３、１６４８（アミド＝ｃｏ）、 １６４Ｂ（Ｎ
ｌ＋３” ）、 １５６３゜１５４０（アミド＝Ｎ１１
）、 １１８５．１０３４．５４０．５３５（３０３”
’ ）ｃｍ−’。
ｌ＋３” ）、 １５６３゜１５４０（アミド＝Ｎ１１
）、 １１８５．１０３４．５４０．５３５（３０３”
’ ）ｃｍ−’。
実施例４ （ベーターアラニル−タウリンの調製）Ｎ−
カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリン（１、３５ｇ
）の保護基を参考例１（ｂ）に記載したように除去する
。粗生成物を１：９水／アセトン混合物または８０％水
性アルコールから再結晶させて０．７８５．（８０％）
のβ−アラニルタウリンをうる。
カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリン（１、３５ｇ
）の保護基を参考例１（ｂ）に記載したように除去する
。粗生成物を１：９水／アセトン混合物または８０％水
性アルコールから再結晶させて０．７８５．（８０％）
のβ−アラニルタウリンをうる。
実施例５（ベーターアラニル−ホモタウリンの調製）
（ａ） １．９ｇ（５，５ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−β−アラニン−Ｐ−二１−口フェニル・エステ
ルを６９６ｍｇ （５ミリモル）のホモタウリンと参考
例１（ａ）に記載されたように反応させて、 １．３８
ｇ（８０％）のＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルホ
モタウリンをうる。
ゾキシ−β−アラニン−Ｐ−二１−口フェニル・エステ
ルを６９６ｍｇ （５ミリモル）のホモタウリンと参考
例１（ａ）に記載されたように反応させて、 １．３８
ｇ（８０％）のＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルホ
モタウリンをうる。
（ｂ） １．３８．のＮ−カルボベンゾキシ−β−アラ
ニルホモタウリンの保護基を参考例２に記載したように
氷酢酸中で臭化水素で除去する。粗生成物は】：９水／
アセトン混合物が８０％水性エタノールから再結晶させ
て０．７５ｇ（７１％）のβ−アラニルホモタウリンを
うる。ｍ、ｐ、 ２０５ ２０７℃。
ニルホモタウリンの保護基を参考例２に記載したように
氷酢酸中で臭化水素で除去する。粗生成物は】：９水／
アセトン混合物が８０％水性エタノールから再結晶させ
て０．７５ｇ（７１％）のβ−アラニルホモタウリンを
うる。ｍ、ｐ、 ２０５ ２０７℃。
参考例６（ベーターアラニルホモタウリンの調製）１
、３８ｇのＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルホモタ
ウリンの保護基を参考例１（ｂ）に記載したように接触
水素化によって除去して０．８０８ｇ（７７％）のβ−
アラニルホモタウリンをうる。
、３８ｇのＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルホモタ
ウリンの保護基を参考例１（ｂ）に記載したように接触
水素化によって除去して０．８０８ｇ（７７％）のβ−
アラニルホモタウリンをうる。
ｃ笈（Ｆ１７（ガンマ−アミノブチリル−エタノールア
ミンホスフェートの調製） （ａ） ３．９／Ｉｇ（１１ミリモル）のＮ−カルボベ
ンゾキシ−アミノ酪酸−ｐ−ニトロフェニル・エステル
を６０ｎｕの無水ピリジンに溶解し、その溶液を０℃に
冷却し、冷却浴をとりのぞいてから、それに１．／１１
ｇ（１０ミリモル）のリン酸エタノールアミンを２０ｍ
Ｑの水に溶解した溶液を滴下して添加し攪拌する。
ミンホスフェートの調製） （ａ） ３．９／Ｉｇ（１１ミリモル）のＮ−カルボベ
ンゾキシ−アミノ酪酸−ｐ−ニトロフェニル・エステル
を６０ｎｕの無水ピリジンに溶解し、その溶液を０℃に
冷却し、冷却浴をとりのぞいてから、それに１．／１１
ｇ（１０ミリモル）のリン酸エタノールアミンを２０ｍ
Ｑの水に溶解した溶液を滴下して添加し攪拌する。
その後この溶液にさらに２．８ｍ Ｑ （２０ミリモル
）のトリエタノールアミンをくわえ、混合物を室温で７
２時間放置する。この溶液を３５℃で真空中で蒸発させ
、えられる油状残渣をｌｏｍＱの水で希釈し２この水溶
液を濃塩酸で酸性にし、該酸性混合物をエーテルで８時
間連続抽出する。水相を真空中で蒸発させ、油状残渣は
２０ｍ Ｑの蒸留水に溶解し、この溶液を１１＋型のＤ
ｏｗｅｘ ５０Ｘ２イオン交換樹脂を充填したクロマト
グラフカラム（３６Ｘ ２．２ｃｍ）にそそぐ。カラム
を蒸留水で溶出し、 ２５０＋ｎＱの溶出液をうる。こ
の溶出液を３５℃で真空中で蒸発させ、残渣を五酸化リ
ンデシケータ−中で乾燥し、白色の吸湿性固体をうる。
）のトリエタノールアミンをくわえ、混合物を室温で７
２時間放置する。この溶液を３５℃で真空中で蒸発させ
、えられる油状残渣をｌｏｍＱの水で希釈し２この水溶
液を濃塩酸で酸性にし、該酸性混合物をエーテルで８時
間連続抽出する。水相を真空中で蒸発させ、油状残渣は
２０ｍ Ｑの蒸留水に溶解し、この溶液を１１＋型のＤ
ｏｗｅｘ ５０Ｘ２イオン交換樹脂を充填したクロマト
グラフカラム（３６Ｘ ２．２ｃｍ）にそそぐ。カラム
を蒸留水で溶出し、 ２５０＋ｎＱの溶出液をうる。こ
の溶出液を３５℃で真空中で蒸発させ、残渣を五酸化リ
ンデシケータ−中で乾燥し、白色の吸湿性固体をうる。
これを１＝９水／アセトン混合物から再結晶すると３．
１３ｇ（８７％）のＮ−カルボベンゾキシ−γ−アミノ
ブチリルエタノールアミン・ホスフェ−１〜かえられる
。ｍ、ｐ、 １６９−１７１℃。
１３ｇ（８７％）のＮ−カルボベンゾキシ−γ−アミノ
ブチリルエタノールアミン・ホスフェ−１〜かえられる
。ｍ、ｐ、 １６９−１７１℃。
赤外線吸収スペクトル（ＫＩｌｒ）の特性バンドは。
３３２３（アミド＝ＮＨ）、’ ３５００−２０００（
Ｐ−０１１）、 １６８４（カルボベンゾキシ−０−Ｃ
Ｏ−Ｎｌ＋）、 １６４２（アミド＝Ｃ０）。
Ｐ−０１１）、 １６８４（カルボベンゾキシ−０−Ｃ
Ｏ−Ｎｌ＋）、 １６４２（アミド＝Ｃ０）。
１５４８（アミド、＝Ｎ１１）、 １０８０（ＩＩ−結
合中のＰ＝Ｏ）、 １２８３（−ｃ−ｏ−ｐ＝ｏ） 、
りん酸エステル）、１０５０．９５０（Ｐ−０−。
合中のＰ＝Ｏ）、 １２８３（−ｃ−ｏ−ｐ＝ｏ） 、
りん酸エステル）、１０５０．９５０（Ｐ−０−。
アルキル）ｃ＋ｎ−’ 。
（ｂ） Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−アミノブチリルエ
タノールアミン・ホスフェート（−３，１３ｇ）の保護
基を参考例２に記載したように除去する。粗生成物は１
：９水／メタノール混合物から再結晶して１．８３ｇ（
８１％）のγ−アミノブチリルエタノールアミン・ホス
フェートをうる。ｍ、ｐ、 ２０７℃。
タノールアミン・ホスフェート（−３，１３ｇ）の保護
基を参考例２に記載したように除去する。粗生成物は１
：９水／メタノール混合物から再結晶して１．８３ｇ（
８１％）のγ−アミノブチリルエタノールアミン・ホス
フェートをうる。ｍ、ｐ、 ２０７℃。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）の特性バンドは。
３９２５、（アミド＝ＮＨ）、 ３２００ ２０００（
ＮＨ３＋０）ｌ−）。
ＮＨ３＋０）ｌ−）。
１６／１２（アミド＝ｃｏ）、 １’５５８（アミド＝
Ｎ１１）、 １１４５（Ｈ−結合中のＰ＝０）、 ＬＯ
４５（巾広、不均斉ｐ−ｏ〜Ｃ−）、 ９５７（均斉Ｐ
−０−Ｃ−）ｃｍ−１゜ 分析値 Ｃ６１１１５Ｎ２０５ Ｐ （２２６，１８２
）計算値： Ｃ”： ３１．８６％、 ＩＩ ： ６．
６８％、 Ｎ ： １２．３９％。
Ｎ１１）、 １１４５（Ｈ−結合中のＰ＝０）、 ＬＯ
４５（巾広、不均斉ｐ−ｏ〜Ｃ−）、 ９５７（均斉Ｐ
−０−Ｃ−）ｃｍ−１゜ 分析値 Ｃ６１１１５Ｎ２０５ Ｐ （２２６，１８２
）計算値： Ｃ”： ３１．８６％、 ＩＩ ： ６．
６８％、 Ｎ ： １２．３９％。
Ｐ ： １３．７０％
実■り値： Ｃ，： ３１．５０％、＋ ＩＩ ： ６
．９７％、 Ｎ’： １２’、０４％。
．９７％、 Ｎ’： １２’、０４％。
Ｐ：１３．／１０％
特許出願人 キノイン・ジョージセル・ニーシュ・ヴエ
ジェーセテイ・テルメーケク・ ジャーク・エルチー 代理人弁理士松井政広（外２名） 第１頁の続き ＠ｌ！ 間者 ヨラーン・ヘルチェル ハジガリー国ブダペスト９マー ルトン・ウッツア３５／アー 手続補正書（１） 昭和５９年６月１日 特許庁長官 若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５９年特 許 願第０８８５４５号事件との関係
特許出願人 一セティ０テルメーケク・ジャーク・エルチー４、代理
人 ５、 補正命令の日付自発 ６、 補正により増加する発明の数 なし全文訂正明細
書 １、発明の名称 血糖レベルを下げかつ血清中のビタミンＡレベルを上げ
るための剤 ２、特許請求の範囲 １、一般式（Ｉ） Ｈ２Ｎ （ＣＨ２）ｍ Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）ｎ Ａ （
１）（式中、Ａは式−〇ＰＯ（ＯＨ） ２または−５ｏ
２０Ｈの基であり、そしてｍおよびｎはそれぞれが２ま
たは３を表わす） の化合物またはその塩を有効成分とする血糖レベルを下
げかつ血清中のビタミンＡレベルを上げるための経口投
与剤。
ジェーセテイ・テルメーケク・ ジャーク・エルチー 代理人弁理士松井政広（外２名） 第１頁の続き ＠ｌ！ 間者 ヨラーン・ヘルチェル ハジガリー国ブダペスト９マー ルトン・ウッツア３５／アー 手続補正書（１） 昭和５９年６月１日 特許庁長官 若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５９年特 許 願第０８８５４５号事件との関係
特許出願人 一セティ０テルメーケク・ジャーク・エルチー４、代理
人 ５、 補正命令の日付自発 ６、 補正により増加する発明の数 なし全文訂正明細
書 １、発明の名称 血糖レベルを下げかつ血清中のビタミンＡレベルを上げ
るための剤 ２、特許請求の範囲 １、一般式（Ｉ） Ｈ２Ｎ （ＣＨ２）ｍ Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）ｎ Ａ （
１）（式中、Ａは式−〇ＰＯ（ＯＨ） ２または−５ｏ
２０Ｈの基であり、そしてｍおよびｎはそれぞれが２ま
たは３を表わす） の化合物またはその塩を有効成分とする血糖レベルを下
げかつ血清中のビタミンＡレベルを上げるための経口投
与剤。
２、 有効成分がガンマ−アミノブチリル−エタノール
アミンホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲
第１項記載の剤。
アミンホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲
第１項記載の剤。
３、 有効成分がガンマ−アミノブチリル−プロパノー
ルアミンホスフェートまたはその塩である特許請求の範
囲第１項記載の剤。
ルアミンホスフェートまたはその塩である特許請求の範
囲第１項記載の剤。
４、 有効成分がベーターアラニル−エタノールア゛ミ
ンホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲第１
項記載の剤。
ンホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲第１
項記載の剤。
５、 有効成分がベーターアラニル−プロパツールアミ
ンホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲第１
項記載の剤。
ンホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲第１
項記載の剤。
６、 有効成分がガンマ−・アミノブチリル−タウリン
またはその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。
またはその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。
７、 有効成分がベーターアラニル−タウリンまたはそ
の塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。
の塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。
８、 有効成分がガンマ−アミノブチリル−ホモタウリ
ンまたはその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。
ンまたはその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。
９、 有効成分がベーターアラニル−ホモタウリンまた
はその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤・ ３、発明の詳細な説明 本発明は、一般式（１） ％式％（１） （式中、Ａは式−〇Ｉ’０（ＯＲ） ２または一５Ｏ２
０１（（７）基であり、そしてｍおよびｎはそれぞれが
２または３を表わす） の化合物またはその塩を有効成分とする血糖レベルを下
げかっ血清中のビタミンＡレベルを上げるための経口投
与剤に関する。
はその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤・ ３、発明の詳細な説明 本発明は、一般式（１） ％式％（１） （式中、Ａは式−〇Ｉ’０（ＯＲ） ２または一５Ｏ２
０１（（７）基であり、そしてｍおよびｎはそれぞれが
２または３を表わす） の化合物またはその塩を有効成分とする血糖レベルを下
げかっ血清中のビタミンＡレベルを上げるための経口投
与剤に関する。
一般式（、■）の化合物およびその塩、特にガンマ−ア
ミノブチリル−エタノールアミンホスフェートおよびガ
ンマ−アミノブチリル−タウリンならびにそれらの塩は
、非常に低濃度（体重１ｋｇあたり数マイクログラム）
で投与されても、ラットにおいて相当に血糖量を低下し
、血清中のビタミンＡ濃度を上方させ、ニワトリの胚の
肺組織に標識された硫酸イオンの蓄積をたがめることが
ゎがった。
ミノブチリル−エタノールアミンホスフェートおよびガ
ンマ−アミノブチリル−タウリンならびにそれらの塩は
、非常に低濃度（体重１ｋｇあたり数マイクログラム）
で投与されても、ラットにおいて相当に血糖量を低下し
、血清中のビタミンＡ濃度を上方させ、ニワトリの胚の
肺組織に標識された硫酸イオンの蓄積をたがめることが
ゎがった。
これらの化合物の薬学的性質はつぎの試験によってたし
かめられた。
かめられた。
血糖濃度におよぼす効果
この試験はおのおの２０匹からなるラットの群について
遂行された。血糖濃度値は１８時間の飢餓後に測定され
た。試験対象の化合物は毎日体重１ｋｇあたり１μｇを
水溶液の形で４日間経口投与された。
遂行された。血糖濃度値は１８時間の飢餓後に測定され
た。試験対象の化合物は毎日体重１ｋｇあたり１μｇを
水溶液の形で４日間経口投与された。
測定結果はつどのとおりである。
対照： １０６ ｍｇ％
γ−アミノブチリンコラミン・ホスフェート： ９５
ｍｇ％γ−アミノブチリルタウリン： ９２ ｍＢ％有
意水準：おのおのＰ＜０．０５ 血清中ビタミンＡ濃度におよぼす軟化 この試験は体重２００ｇの雄のウィスター・ラット（Ｗ
ｉｓｔａｒ ｒａｔ）について遂行され、各２０匹から
なる群が使用された。試験期間は６日であった。結果を
第１表に示す。
ｍｇ％γ−アミノブチリルタウリン： ９２ ｍＢ％有
意水準：おのおのＰ＜０．０５ 血清中ビタミンＡ濃度におよぼす軟化 この試験は体重２００ｇの雄のウィスター・ラット（Ｗ
ｉｓｔａｒ ｒａｔ）について遂行され、各２０匹から
なる群が使用された。試験期間は６日であった。結果を
第１表に示す。
第−１−人
投与量 ビタミンＡ 投与量 ビタミンＡ体重２００ｇ
濃度 体重２００ｇ 濃度あたりμｇ μｇ％ あた
りμｇ μｇ％０ ９．０ ．０．１ １６．６）ｅＥ
５ １１．５＊ ０．０５ １５．２＊１ １２−５＊
０．０１ １４．８＊０．３ １３．５＊ ０．００
５ １４．８＊× 有意水準： ｒ＜０．０１ γ−アミノブチリルタウリン 投与量 ビタミンＡ 投与量 ビタミンＡ体重２００ｇ
濃度 体重２００ｇ 濃度あたりμｇ μｇ％ 鼻に
ツ）Ｉ ＝ｒ虹−０９，００，１１３，５＊ ５ １１．５＊ ０．０５ １４．ＯＸ１ １１．０＊
０．０１ １４．５＊０．３ １２．５＊ ０．００
５ １４．５＊× 有意水準： Ｐ＜０．０１ 血 シリコン゛ におよぼ 果 この試験は体重２．５〜３ｋｇの純系繁殖の雄ウサギに
ついてなされた。対象化合物は下記第２表にしめす量で
毎日経口投与された。血中のシリコン濃度はＧａｕｂａ
ｔｚの方法（にｔｉｎ、 Ｗｓｃｈｒｆｔ、４４．１７
５３（１９３５））でみみの静脈から採取された５ｍＱ
の血液試料についておこなわれた。結果を第２表に示す
。
濃度 体重２００ｇ 濃度あたりμｇ μｇ％ あた
りμｇ μｇ％０ ９．０ ．０．１ １６．６）ｅＥ
５ １１．５＊ ０．０５ １５．２＊１ １２−５＊
０．０１ １４．８＊０．３ １３．５＊ ０．００
５ １４．８＊× 有意水準： ｒ＜０．０１ γ−アミノブチリルタウリン 投与量 ビタミンＡ 投与量 ビタミンＡ体重２００ｇ
濃度 体重２００ｇ 濃度あたりμｇ μｇ％ 鼻に
ツ）Ｉ ＝ｒ虹−０９，００，１１３，５＊ ５ １１．５＊ ０．０５ １４．ＯＸ１ １１．０＊
０．０１ １４．５＊０．３ １２．５＊ ０．００
５ １４．５＊× 有意水準： Ｐ＜０．０１ 血 シリコン゛ におよぼ 果 この試験は体重２．５〜３ｋｇの純系繁殖の雄ウサギに
ついてなされた。対象化合物は下記第２表にしめす量で
毎日経口投与された。血中のシリコン濃度はＧａｕｂａ
ｔｚの方法（にｔｉｎ、 Ｗｓｃｈｒｆｔ、４４．１７
５３（１９３５））でみみの静脈から採取された５ｍＱ
の血液試料についておこなわれた。結果を第２表に示す
。
０（対照） ０．１００ ０．０９８ ０．１２０ ０
．１２２ ０．１３０ ０．１５３±０．００５±０．
０１１±０．０１７±０．０１６±０．０１１±０．０
１６５μシ日 ０．０９０ ０．１５６ ０．１５４
０．１８４ ０．３０５ ０．３３６有意水準： ※ｐ
＜ｏ、ｏｔ ｍ来Ｉ’＜０．００１γ−アミノブチリル
タウリン ０（対照＞ ０．１１０ ０．１００ ０．１３０ ０
．１３４ ０．１５０ ０．１６０±０．００６ ±ｏ
、ｏｉｏ ±０．０１５ ±０．０１２ ±０．０１０
±０．０２１５μν日 ０．１００ ０．１４０ ０
．１５２ ０．１８０ ０．３１０ ０．３１０１０μ
ｄ日 ０．１００ ０．１６４ ０．１５６ Ｑ、ＩＯ
２０，３５４０，３５０結果は１３日以後Ｐ ＜０．０
１について有意であ一す。
．１２２ ０．１３０ ０．１５３±０．００５±０．
０１１±０．０１７±０．０１６±０．０１１±０．０
１６５μシ日 ０．０９０ ０．１５６ ０．１５４
０．１８４ ０．３０５ ０．３３６有意水準： ※ｐ
＜ｏ、ｏｔ ｍ来Ｉ’＜０．００１γ−アミノブチリル
タウリン ０（対照＞ ０．１１０ ０．１００ ０．１３０ ０
．１３４ ０．１５０ ０．１６０±０．００６ ±ｏ
、ｏｉｏ ±０．０１５ ±０．０１２ ±０．０１０
±０．０２１５μν日 ０．１００ ０．１４０ ０
．１５２ ０．１８０ ０．３１０ ０．３１０１０μ
ｄ日 ０．１００ ０．１６４ ０．１５６ Ｑ、ＩＯ
２０，３５４０，３５０結果は１３日以後Ｐ ＜０．０
１について有意であ一す。
２０日以後ｐ ＜ｏ、ｏｏｔについて有意である。
この試験は体重１１０〜１２０ｇの雄のスプレイブ・ド
ーリ−・ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａ
ｔ）についておこなわれた。肉芽腫形成はＬｅｅ等の方
法（Ｐｈａｒｍ 。
ーリ−・ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａ
ｔ）についておこなわれた。肉芽腫形成はＬｅｅ等の方
法（Ｐｈａｒｍ 。
Ｓｃｉ’、 ６２．８９５（１９７３））にしたがって
なされた。背中側の皮下にうめこんだ綿球は１０日後に
取出した。
なされた。背中側の皮下にうめこんだ綿球は１０日後に
取出した。
綿球を６５℃で定重量になるまで乾燥し秤量した。
結果を第３表に示す。
第−Ｊ−宍
１対照 −ｍ−５０±１．３
■溶媒 ５１±３．０
ＩＩＩ ２−− ６２±２２．ｌ
ＩＶ ２ ０．１ ６３＋２．２
Ｖ −−０，１７５±２．４
ＶＩ ２ − ０．１ ９２±４．０
Ｉ対照 −−−５１±３．１
■溶媒 −−−５３±５．６
１１ ２ − − ６１±６．Ｉ
ＩＶ ２ ０．１ ６４±６．２
Ｖ −−０，１７４±７．Ｏ
Ｖｌ ２ − ０．１ ９１±１５．ＯＸ Ｈｏｆ＆１
ｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ製有意水準はつどのとおり ■群と■群の間： Ｐ ＜０．０５ ■群とｖ群の間： Ｐ ＜０．００１ ■群と■群の間： Ｐ ＜０．０１ １−爪 本発明の活性成分は、常用のアミノ酸製剤法により製剤
できる。たとえば、 Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ。
ｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ製有意水準はつどのとおり ■群と■群の間： Ｐ ＜０．０５ ■群とｖ群の間： Ｐ ＜０．００１ ■群と■群の間： Ｐ ＜０．０１ １−爪 本発明の活性成分は、常用のアミノ酸製剤法により製剤
できる。たとえば、 Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ。
Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ ｕｎｄ Ｐｒａｘｉｓ ｄ’ｅ
ｓ Ｔａｂｌｅｔ、ｔｉｅｒｅｎｓ。
ｓ Ｔａｂｌｅｔ、ｔｉｅｒｅｎｓ。
Ｇｒａｎｕｌｉｅｒｃｎｓ ｕｎｄ Ｄｒａｇｉｅｒｅ
ｎｓ （Ｅｄ、 Ｋ６ｎｔｏｒ Ｋ、 ＧΔｕｌｅｎｄ
ｏｒｆ ｉ、 ＷｉＪｒｔ、ｔ、 １９６６）を参照さ
れよ。たとえば、 １５０Ｂの錠剤を製造するには２次
のようにすることができる。
ｎｓ （Ｅｄ、 Ｋ６ｎｔｏｒ Ｋ、 ＧΔｕｌｅｎｄ
ｏｒｆ ｉ、 ＷｉＪｒｔ、ｔ、 １９６６）を参照さ
れよ。たとえば、 １５０Ｂの錠剤を製造するには２次
のようにすることができる。
望亙■處
活性成分 ０．０５〜１ｍｇ
殿粉（ポテト、コーンまたは小麦）６２ 〜６３ｍｇマ
ンニット（またはソルビット） ８４ｍＢステアリン酸
マグネシウム ０．５〜３ｍｇタルカム １〜２ｍｇ 計 １５軸ｇ 活性成分を表記量当り５００ｇの水に溶かし、所要量の
約半量のマンニット（またはソルビット）と混合する。
ンニット（またはソルビット） ８４ｍＢステアリン酸
マグネシウム ０．５〜３ｍｇタルカム １〜２ｍｇ 計 １５軸ｇ 活性成分を表記量当り５００ｇの水に溶かし、所要量の
約半量のマンニット（またはソルビット）と混合する。
残りの量のマンニット（またはソルビット）を内相のＩ
Ｉｉ粉と混合し、これを少量宛、活性成分含有混合物に
混合する。
Ｉｉ粉と混合し、これを少量宛、活性成分含有混合物に
混合する。
急性毒性（Ｌ Ｄ 、。
本発明の活性成分は、無毒であることがよく知られてい
るアミノ酸とコラミンホスフェート、タウリンまたはホ
モタウリンとの結合体であるというその化学構造から予
期されるように完全に無毒性である。そのＬＤ、ｏは１
０’ ｍｇ／ｋｇ体重のオーダーであって、療法上無毒
性とされているレベルよりもオーダーが大である。
るアミノ酸とコラミンホスフェート、タウリンまたはホ
モタウリンとの結合体であるというその化学構造から予
期されるように完全に無毒性である。そのＬＤ、ｏは１
０’ ｍｇ／ｋｇ体重のオーダーであって、療法上無毒
性とされているレベルよりもオーダーが大である。
このように本発明の活性成分は、常用の食品添加剤であ
る食塩やグルタミン酸ナトリウムよりも毒性が低く、使
用にあたり、その毒性を問題にする必要はない。事実、
ＬｉｃｈｔｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎの方法
により、マウスおよびラットに８日間−１０００ｍｇ／
ｋｇ体重／日を投与して観察したが。
る食塩やグルタミン酸ナトリウムよりも毒性が低く、使
用にあたり、その毒性を問題にする必要はない。事実、
ＬｉｃｈｔｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎの方法
により、マウスおよびラットに８日間−１０００ｍｇ／
ｋｇ体重／日を投与して観察したが。
供試動物に死はもとより認めうる異変は何らおこらなか
った。
った。
一般式（１）の化合物は、一般式（ＩＩ）Ｒ２−ＮＨ−
（ＣＨ２）ｍ ”−ＣＯＯＨ（１１）（式中。
（ＣＨ２）ｍ ”−ＣＯＯＨ（１１）（式中。
Ｒ２はアラルコキシカルボニルであり、そしてｍは上に
定義したとおりである） の化合物の活性化されたエステル誘導体、好ましくはｐ
−二１〜口フェニルエステルのようなフェニルエステル
を一般式（ｍ） ８２ Ｎ （ＣＨ２）ｎ Ａ （ＩＩＩ）（式中。
定義したとおりである） の化合物の活性化されたエステル誘導体、好ましくはｐ
−二１〜口フェニルエステルのようなフェニルエステル
を一般式（ｍ） ８２ Ｎ （ＣＨ２）ｎ Ａ （ＩＩＩ）（式中。
Ａおよびｎは上に定義したとおりである）と反応させ、
そして、生成した一般式（ＩＶ）Ｒ” −ＮＨ（ＣＨｚ
）ｍ −ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ Ａ （ＩＶ）（式中。
そして、生成した一般式（ＩＶ）Ｒ” −ＮＨ（ＣＨｚ
）ｍ −ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ Ａ （ＩＶ）（式中。
Ａ、Ｒ”、ｍおよびｎは上に定義したとおりである）
の化合物から保護基Ｒ２を離脱することからな６方法に
より、好都合に製造できる。この方法に含まれるアミド
結合を形成する方法はいわゆる「活性化エステル法」で
ある。（Ｅ、 ５ｃｈｒｏｄｅｒ ａｎｄ Ｋ。
より、好都合に製造できる。この方法に含まれるアミド
結合を形成する方法はいわゆる「活性化エステル法」で
ある。（Ｅ、 ５ｃｈｒｏｄｅｒ ａｎｄ Ｋ。
Ｌｊ、ｉｂｅ ：“Ｔｈｅ Ｉ”ｅｐｔｉｄｅｓ”、
Ｖｏｌ、 １ ： Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆＰｅｐｔｉ、ｄ
ｅ Ｓｙｒ＋ｔｈｅｓｉｓ、 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ、 １９６５ をみよ。）得られた一般式（１）
の化合物は、所望なら。
Ｖｏｌ、 １ ： Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆＰｅｐｔｉ、ｄ
ｅ Ｓｙｒ＋ｔｈｅｓｉｓ、 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ、 １９６５ をみよ。）得られた一般式（１）
の化合物は、所望なら。
その塩にかえることができる。保護基Ｒ２の離脱は接触
水添によりまたは加水分解により行うのが有利である。
水添によりまたは加水分解により行うのが有利である。
次に参考例を挙げ２本発明の剤に有効成分として使用で
きる化合物のいくつかの製法を説明する。
きる化合物のいくつかの製法を説明する。
髪ｊｒ例」工（ガンマ−アミノブチリルタウリンの調製
） （ａ） ３．９４ｇ（１１ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−γ−アミノ酪酸Ｐ−ニトロフェニルエステル（
Ｊ。
） （ａ） ３．９４ｇ（１１ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−γ−アミノ酪酸Ｐ−ニトロフェニルエステル（
Ｊ。
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ２７．６８４（１９６２））を
７５ｍＱの無ホビリジンに溶丘し、この溶液を０℃に冷
却する。１．２５ｇ（１０ミリモル）のタウリンを１０
ｍΩの水に溶解した溶液を上記の溶液に攪拌下にさらに
冷却することなくくわえ、さらに１．４ｍ Ｑ （１０
ミリモル）のトリエチルアミンをくわえる。この反応混
合物は室温に７２時間放置される。それから３５℃で真
空中で蒸発させる。残渣を１０ｍＱの水に溶解し、溶液
を濃塩酸で酸性化し、この酸混合物を連続抽出器で８時
間抽出してｐ−ニトロフェノールを除去する。水相を真
空中で蒸発させ、残渣を１０ｍ１２の水に溶解し。
７５ｍＱの無ホビリジンに溶丘し、この溶液を０℃に冷
却する。１．２５ｇ（１０ミリモル）のタウリンを１０
ｍΩの水に溶解した溶液を上記の溶液に攪拌下にさらに
冷却することなくくわえ、さらに１．４ｍ Ｑ （１０
ミリモル）のトリエチルアミンをくわえる。この反応混
合物は室温に７２時間放置される。それから３５℃で真
空中で蒸発させる。残渣を１０ｍＱの水に溶解し、溶液
を濃塩酸で酸性化し、この酸混合物を連続抽出器で８時
間抽出してｐ−ニトロフェノールを除去する。水相を真
空中で蒸発させ、残渣を１０ｍ１２の水に溶解し。
溶液を、Ｈ＋型のＤｏνｅｘ５０ Ｘ ２イオン交換樹
脂を充填したクロマトグラフカラムにそそぐ。カラムは
水で溶出し１５０ｍ Ｑの溶出液をあつめる。この溶液
はもはやトリエチルアミンをふくまず３５℃で真空中で
蒸発させる。残渣は五酸化りんデシケータ−中で乾燥し
、 ３．２３ｇ（９４％）のＮ−カルボベンゾキシ−γ
−アミノブチリルタウリンをうる。
脂を充填したクロマトグラフカラムにそそぐ。カラムは
水で溶出し１５０ｍ Ｑの溶出液をあつめる。この溶液
はもはやトリエチルアミンをふくまず３５℃で真空中で
蒸発させる。残渣は五酸化りんデシケータ−中で乾燥し
、 ３．２３ｇ（９４％）のＮ−カルボベンゾキシ−γ
−アミノブチリルタウリンをうる。
（ｂ）前記の操作で得た１、４１ｇのＮ−カルボベンゾ
キシ−γ−アミノブチリルタウリンを１０＋ｎＱの水に
溶解し、その溶液を炭素を担体とする１０％パラジウム
触媒１００ｍｇをくわえる。この混合物を２時間水素化
し、触媒を濾別し、濾液を３５℃で真空中で蒸発させる
。えられた粗生成物をｌ：１０水／アセトン混合物から
晶出させて０．７９８ ｇ （７６％）γ−アミノブチ
リルタウリンをうる。 ｍ、ｐ、 ２４７℃。
キシ−γ−アミノブチリルタウリンを１０＋ｎＱの水に
溶解し、その溶液を炭素を担体とする１０％パラジウム
触媒１００ｍｇをくわえる。この混合物を２時間水素化
し、触媒を濾別し、濾液を３５℃で真空中で蒸発させる
。えられた粗生成物をｌ：１０水／アセトン混合物から
晶出させて０．７９８ ｇ （７６％）γ−アミノブチ
リルタウリンをうる。 ｍ、ｐ、 ２４７℃。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）の特性バンドは。
３３５０ （アミド＝ＮＨ）、 ３２００−２５００（
Ｎｌ（３＋）ｔ １６４７（アミド＝Ｃ０）、 １５５
０（＝ＮＨ）、 １１７５．１０４１．５５０（ＳＯａ
−）。ｌ１１−１゜ 分析値 ｃ６Ｈ１４Ｎ２０． Ｓ （２１０，２６）と
して計算値： Ｃ： ３４．２７％、Ｈ：６．７１％、
Ｎ ： １３．３２％。
Ｎｌ（３＋）ｔ １６４７（アミド＝Ｃ０）、 １５５
０（＝ＮＨ）、 １１７５．１０４１．５５０（ＳＯａ
−）。ｌ１１−１゜ 分析値 ｃ６Ｈ１４Ｎ２０． Ｓ （２１０，２６）と
して計算値： Ｃ： ３４．２７％、Ｈ：６．７１％、
Ｎ ： １３．３２％。
Ｓ ： １５．２５％
実測値： Ｃ： ３４．３０％、Ｈ： ７．１０％、
Ｎ ： １２．８３％。
Ｎ ： １２．８３％。
Ｓ ： １４．９０％
参ＪＬ剋メー（ガンマ−アミノブチリルタウリンの調製
） １０ｍｌｌｔの氷酢酸と１５ｍＱの３．３Ｍ臭化水素氷
酢酸溶液を３．２３ｇのＮ−カルボベンゾキシ−γ−ア
ミノブチリルタウリン（参考例１（ａ）で合成された力
の）にくわえる。この混合物を室温で２時間放置し、そ
れから３５℃で真空中で蒸発させる。油状残渣をエーテ
ル中で数回すりつぶし、エーテル相を傾瀉し。
） １０ｍｌｌｔの氷酢酸と１５ｍＱの３．３Ｍ臭化水素氷
酢酸溶液を３．２３ｇのＮ−カルボベンゾキシ−γ−ア
ミノブチリルタウリン（参考例１（ａ）で合成された力
の）にくわえる。この混合物を室温で２時間放置し、そ
れから３５℃で真空中で蒸発させる。油状残渣をエーテ
ル中で数回すりつぶし、エーテル相を傾瀉し。
残渣を水酸化カリウムのデシケータ−中で乾燥し。
えられた油状物を２ミリの水に溶解し、２０ｍｆｌのア
セトンをくわえて結晶させる。このようにしてえられた
粗生成物は１：１０水／アセトン混合物より再結晶させ
て１．８９ｇ （出発物質タウリンに対して９０％）の
γ−アミノブチリルタウリンをうる。
セトンをくわえて結晶させる。このようにしてえられた
粗生成物は１：１０水／アセトン混合物より再結晶させ
て１．８９ｇ （出発物質タウリンに対して９０％）の
γ−アミノブチリルタウリンをうる。
側九但主（ベーターアラニル−タウリンの調製）（ａ）
１．９ｇ（５，５ミリモル）のＮ−カルボベンゾキシ
−β−アラニン−Ｐ−ニトロフェニル・エステル（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ迭、 １８８４（１９６５））を
０．６３ｇ（５ミリモル）のタウリンと参考例１（ａ）
に記載されたように反応させて１．３５ ｇ （８２％
）のＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリンをう
る。
１．９ｇ（５，５ミリモル）のＮ−カルボベンゾキシ
−β−アラニン−Ｐ−ニトロフェニル・エステル（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ迭、 １８８４（１９６５））を
０．６３ｇ（５ミリモル）のタウリンと参考例１（ａ）
に記載されたように反応させて１．３５ ｇ （８２％
）のＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリンをう
る。
（ｂ） Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリン
（１，３５ｇ）の保護基を参考例２に記載したように除
去する。粗生成物は１：９水／アセトン混合物より再結
晶させてｏ、７４５ｇ （出発物質のタウリンに対して
７６％）のβ−アラニルタウリンをうる。ｍ、ｐ。
（１，３５ｇ）の保護基を参考例２に記載したように除
去する。粗生成物は１：９水／アセトン混合物より再結
晶させてｏ、７４５ｇ （出発物質のタウリンに対して
７６％）のβ−アラニルタウリンをうる。ｍ、ｐ。
２０７〜２０９℃。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）の特性バンドは。
３３１５、３３００（アミド＝ＮＨ）、 ３２００．−
２６００（ＮＨ３” ）。
２６００（ＮＨ３” ）。
１６８３、１６４８（アミド＝Ｃ０）、 １６４８（Ｎ
）ｌａ ＋）、 １５６３゜１５４０（アミド＝ＮＨ）
、 １１．８５．１０３／Ｉ、 ５４０．５３５（−８
Ｏ３”’ ）ｃｍ−’ 。
）ｌａ ＋）、 １５６３゜１５４０（アミド＝ＮＨ）
、 １１．８５．１０３／Ｉ、 ５４０．５３５（−８
Ｏ３”’ ）ｃｍ−’ 。
雀ワケ］ｔＡ−（ベーターアラニル−タウリンの調製）
Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリン（１，３
５Ｇ）の保護基を参考例１（ｂ）に記載したように除去
する。粗生成物を１：９水／アセトン混合物または８０
％水性アルコールから再結晶させて０．７８５ ｇ （
８０％）のβ−アラニルタウリンをうる。
Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニルタウリン（１，３
５Ｇ）の保護基を参考例１（ｂ）に記載したように除去
する。粗生成物を１：９水／アセトン混合物または８０
％水性アルコールから再結晶させて０．７８５ ｇ （
８０％）のβ−アラニルタウリンをうる。
ｉ（ベーターアラニル−ホモタウリンの調製）
（ａ） １．９ｇ（５，５ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−β−アラニン−Ｐ−ニトロフェニル・エステル
を６９６ｍｇ（５ミリモル）のホモタウリンと参考例１
（ａ）に記載されたように反応させて、 １．３８ｇ（
８０％）のＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルホモタ
ウリンをうる。
ゾキシ−β−アラニン−Ｐ−ニトロフェニル・エステル
を６９６ｍｇ（５ミリモル）のホモタウリンと参考例１
（ａ）に記載されたように反応させて、 １．３８ｇ（
８０％）のＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルホモタ
ウリンをうる。
（ｂ） １．３８ｇのＮ−カルボベンゾキシ−β−アラ
ニルホモタウリンの保護基を参考例２に記載したように
氷酢酸中で臭化水素で除去する。粗生成物は１：９水／
アセトン混合物か８０％水性エタノールから再結晶させ
て０．７５ｇ（７１％）のβ−アラニルホモタウリンを
うる。ｍ、ｐ、 ２０５−２０７℃。
ニルホモタウリンの保護基を参考例２に記載したように
氷酢酸中で臭化水素で除去する。粗生成物は１：９水／
アセトン混合物か８０％水性エタノールから再結晶させ
て０．７５ｇ（７１％）のβ−アラニルホモタウリンを
うる。ｍ、ｐ、 ２０５−２０７℃。
参１１１６（ベーターアラニルホモタウリンの調製）１
．３８ｇのＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルホモタ
ウリンの保護基を参考例１（ｂ）に記載したように接触
水素化によって除去して０．８０８ｇ（７７％）のβ−
アラニルホモタウリンをう、る。
．３８ｇのＮ−カルボベンゾキシ−β−アラニルホモタ
ウリンの保護基を参考例１（ｂ）に記載したように接触
水素化によって除去して０．８０８ｇ（７７％）のβ−
アラニルホモタウリンをう、る。
！Ｌ！ＬＪＩＬＬ（ガンマ−アミノブチリル−エタノー
ルアミンホスフェートの調製） （ａ） ３．９４ｇ（１１ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−アミノ醋酸−ｐ−ニトロフェニル・エステルを
６０ミリ の無水ピリジンに溶解し、その溶液を０℃に
冷却し、冷却浴をとりのぞいてから、それに１．４１ｇ
（１０ミリモル）のリン酸エタノールアミンを２０ｍΩ
の水に溶解した溶液を滴下して添加し攪拌する。
ルアミンホスフェートの調製） （ａ） ３．９４ｇ（１１ミリモル）のＮ−カルボベン
ゾキシ−アミノ醋酸−ｐ−ニトロフェニル・エステルを
６０ミリ の無水ピリジンに溶解し、その溶液を０℃に
冷却し、冷却浴をとりのぞいてから、それに１．４１ｇ
（１０ミリモル）のリン酸エタノールアミンを２０ｍΩ
の水に溶解した溶液を滴下して添加し攪拌する。
その後この溶液にさらに２．８ｍ Ｑ （２０ミリモル
）のトリエタノールアミンをくわえ、混合物を室温で７
２時間放置する。この溶液を３５でで真空中で蒸発させ
、えられる油状残渣を１０ミリの水で希釈し、この水溶
液を濃塩酸で酸性にし、該酸性混合物をエーテルで８時
間連続抽出する。水相を真空中で蒸発させ、油状残渣は
２０ｍ Ｑの蒸留水に溶解し、この溶液を１１＋型のＤ
ｏｗｅｘ ５０Ｘ２イオン交換樹脂を充填したクロマト
グラフカ゛ラム（３６Ｘ２．２ｃｍ）にそそぐ。カラム
を蒸留水で溶出し、 ２５０ｍｆｌの溶出液をうるにの
溶出液を３５℃で真空中で蒸発させ、残渣を五酸化リン
デシケータ−中で乾燥し、白色の吸湿性固体をうる。こ
れを１：９水／アセトン混合物から再結晶すると３．１
３ｇ（８７％）のＮ−カルボベンゾキシ−γ−アミノブ
チリルエタノールアミン・ホスフェートかえられる。ｍ
、ｐ、１６９ １７１℃。
）のトリエタノールアミンをくわえ、混合物を室温で７
２時間放置する。この溶液を３５でで真空中で蒸発させ
、えられる油状残渣を１０ミリの水で希釈し、この水溶
液を濃塩酸で酸性にし、該酸性混合物をエーテルで８時
間連続抽出する。水相を真空中で蒸発させ、油状残渣は
２０ｍ Ｑの蒸留水に溶解し、この溶液を１１＋型のＤ
ｏｗｅｘ ５０Ｘ２イオン交換樹脂を充填したクロマト
グラフカ゛ラム（３６Ｘ２．２ｃｍ）にそそぐ。カラム
を蒸留水で溶出し、 ２５０ｍｆｌの溶出液をうるにの
溶出液を３５℃で真空中で蒸発させ、残渣を五酸化リン
デシケータ−中で乾燥し、白色の吸湿性固体をうる。こ
れを１：９水／アセトン混合物から再結晶すると３．１
３ｇ（８７％）のＮ−カルボベンゾキシ−γ−アミノブ
チリルエタノールアミン・ホスフェートかえられる。ｍ
、ｐ、１６９ １７１℃。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）の特性バンドは。
３３２３（アミド＝ＮＨ）、 ３５００−２０００（［
’−０Ｈ）、 １６８４（カルボベンゾキシ−〇−ＣＯ
−Ｎ）Ｉ）、 １６４２（アミド＝ ＣＯ） 。
’−０Ｈ）、 １６８４（カルボベンゾキシ−〇−ＣＯ
−Ｎ）Ｉ）、 １６４２（アミド＝ ＣＯ） 。
１５４８（アミド＝ＮＨ）、 １０８０（Ｈ−結合中の
１’＝０）、 １２８３（−Ｃ−０−Ｐ＝Ｏ）、りん酸
エステル）、 １０５０，９５０（Ｐ−０−アルキル）
ｃ「１゜ （ｂ） Ｎ−カルボベンゾキシ＝γ−アミノブチリルエ
タノールアミン・ホスフェート（３，１３ｇ）の保護基
を参考例２に記載したように除去する。粗生成物はｌ：
９水／メタノール混合物から再結晶して１．８３ｇ（８
１％）のγ−アミノブチリルエタノールアミン・ホスフ
ェ−１−をうる。ｍ、ｐ、 ２０７℃。
１’＝０）、 １２８３（−Ｃ−０−Ｐ＝Ｏ）、りん酸
エステル）、 １０５０，９５０（Ｐ−０−アルキル）
ｃ「１゜ （ｂ） Ｎ−カルボベンゾキシ＝γ−アミノブチリルエ
タノールアミン・ホスフェート（３，１３ｇ）の保護基
を参考例２に記載したように除去する。粗生成物はｌ：
９水／メタノール混合物から再結晶して１．８３ｇ（８
１％）のγ−アミノブチリルエタノールアミン・ホスフ
ェ−１−をうる。ｍ、ｐ、 ２０７℃。
赤外線吸収スペクトル（にＢｒ）の特性バンドは。
３９２５ （アミド＝ＮＩ＋）、 ３２００−２０００
（ＮＨ，” ０１１− ）。
（ＮＨ，” ０１１− ）。
１６４２（アミド＝ｃｏ）、 １５５ｇ（アミド＝ＮＨ
）、 １１４５（Ｉ＋−結合中のＰ＝０）、 １０４５
（巾広、不均斉＋ｌ−０−Ｃ−） 、 ９５７（均斉Ｐ
−０−Ｃ−）ｃｍ”。
）、 １１４５（Ｉ＋−結合中のＰ＝０）、 １０４５
（巾広、不均斉＋ｌ−０−Ｃ−） 、 ９５７（均斉Ｐ
−０−Ｃ−）ｃｍ”。
分析値 Ｃ，Ｈ１ｂＮ２０． Ｐ （２２６，１８２）
計算値： Ｃ： ３１．８６％、 １１ ： ６．６８
％、 Ｎ ： １２．３９％。
計算値： Ｃ： ３１．８６％、 １１ ： ６．６８
％、 Ｎ ： １２．３９％。
１’ ： １３．７０％
実測値： Ｃ： ３１．５０％、Ｈ：６．９７％、 Ｎ
： １２．０４％。
： １２．０４％。
Ｓ ： １３．４０％
特許出願人 キノイン・ジョージセル・ニーシュ・ヴエ
ジェーセテイ・テルメーケク・ ジャーク・エルテー
ジェーセテイ・テルメーケク・ ジャーク・エルテー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（１’） Ｉ４２ Ｎ−（ＣＨ２）ｍ Ｃ０ＮＨ（ＯＨ２）ｎ Ａ
（１）（式中、Ａは式−０ＰＯ（ＯＨ） ２または一
５Ｏ２０）１の基であり、そしてｍおよびｎはそれぞれ
が２または３を表わす） の化合物またはその塩を有効成分とする血糖レベルを下
げかつ血清中のビタミンＡレベルを上げるための経口投
与剤。 ２、 有効成分がガンマ−アミノブチリル−エタノール
アミンホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲
第１項記載の剤。 ３、 有効成分がガンマ−アミノブチリル−プロパノー
ルアミンホスフェートまたはその塩である特許請求の範
囲第１項記載の剤。 ４、 有効成分がベーターアラニル−エタノールアミン
ホス、フェートまたはその塩である特許請求の範囲第１
項記載の剤。 ５、有効成分がベーターアラニル−プロパツールアミン
ホスフェートまたはその塩である特許請求の範囲第１項
記載の剤。 ６、 有効成分がガンマ−アミノブチリル−タウリンま
たはその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。 ７、 有効成分がベーターアラニル−タウリンまたはそ
の塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。 ８、 有効成分がガンマ−アミノブチリル−ホモタウリ
ンまたはその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。 ９、 有効成分がベーターアラニル−ホモタウリンまた
はその塩である特許請求の範囲第１項記載の剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76CI1662A HU178199B (en) | 1976-05-06 | 1976-05-06 | New process for producing amides of omega-amino-carboxylic acids |
| HU1662 | 1976-05-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS601126A true JPS601126A (ja) | 1985-01-07 |
Family
ID=10994613
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52051311A Expired JPS6055506B2 (ja) | 1976-05-06 | 1977-05-06 | 新規ω−アミノカルボン酸アミドとその製法 |
| JP59088545A Pending JPS601126A (ja) | 1976-05-06 | 1984-05-04 | 血糖レベルを下げかつ血清中のビタミンａレベルを上げるための剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52051311A Expired JPS6055506B2 (ja) | 1976-05-06 | 1977-05-06 | 新規ω−アミノカルボン酸アミドとその製法 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4102948A (ja) |
| JP (2) | JPS6055506B2 (ja) |
| AR (2) | AR212468A1 (ja) |
| AT (1) | AT353762B (ja) |
| AU (1) | AU508792B2 (ja) |
| BE (1) | BE854347A (ja) |
| BG (1) | BG27739A3 (ja) |
| CA (1) | CA1089485A (ja) |
| CH (1) | CH638181A5 (ja) |
| CS (1) | CS200513B2 (ja) |
| DD (1) | DD130932A5 (ja) |
| DE (1) | DE2719351A1 (ja) |
| DK (1) | DK199677A (ja) |
| EG (1) | EG12889A (ja) |
| ES (1) | ES469265A1 (ja) |
| FI (1) | FI65624C (ja) |
| FR (2) | FR2368471A1 (ja) |
| GB (1) | GB1574950A (ja) |
| GR (1) | GR63186B (ja) |
| HU (1) | HU178199B (ja) |
| IL (1) | IL51997A (ja) |
| IN (1) | IN145672B (ja) |
| NL (1) | NL7704993A (ja) |
| NO (1) | NO145236C (ja) |
| PL (2) | PL125548B1 (ja) |
| RO (1) | RO72420A (ja) |
| SE (1) | SE431087B (ja) |
| SU (1) | SU795456A3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4218404A (en) * | 1976-05-06 | 1980-08-19 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | ω-Aminocarboxylic acid amides |
| HU180443B (en) * | 1979-04-02 | 1983-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing a pharmaceutical preparation with synergetic action against radiation |
| IT1190163B (it) * | 1986-01-13 | 1988-02-16 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati fosforilalcanolammidici della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| JPS62199502A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Suzuki Motor Co Ltd | ナツクルア−ム |
| JPS6397455A (ja) * | 1986-10-13 | 1988-04-28 | Honda Motor Co Ltd | 車両のブレ−キ装置 |
| JPS6398804U (ja) * | 1986-12-19 | 1988-06-27 | ||
| US6096536A (en) * | 1990-07-06 | 2000-08-01 | University Of New Mexico | In vitro cell culture in media containing beta-alanyl-taurine or carbobenzoxy beta-alanyl-taurine |
| US5370868A (en) * | 1990-07-06 | 1994-12-06 | University Of New Mexico | Therapeutic use of vitaletheine modulators in neoplasia |
| JPH0459508U (ja) * | 1990-09-29 | 1992-05-21 | ||
| US6007819A (en) * | 1995-10-17 | 1999-12-28 | Dovetail Technologies, Inc. | Methods of inducing immunity using low molecular weight immune stimulants |
| CA2321961A1 (en) * | 1998-02-24 | 1999-08-26 | Dovetail Technologies Inc. | Novel disulfides and thiol compounds |
| US6762174B1 (en) | 1998-02-24 | 2004-07-13 | Dovetail Technologies, Inc. | Low molecular weight compounds administered together with anti-cancer agents to prevent or treat cancer and pharmaceutical compositions thereof |
| US20040019107A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Floyd Taub | Homeopathic drug composition and methods of use thereof |
| EP1477493A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-11-17 | Bayer HealthCare AG | Isotope coded affinity tags |
| DE10323699A1 (de) * | 2003-05-22 | 2004-12-09 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Alkylamino(meth)acrylamiden |
| PT2089417E (pt) | 2006-10-12 | 2015-04-14 | Bhi Ltd Partnership | Métodos, compostos, composições e veículos para administrar o ácido 3-amino-1-propanossulfónico |
| DE102009002239A1 (de) * | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Evonik Röhm Gmbh | Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Alkylamino(meth)acrylamiden |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2229744A (en) * | 1941-01-28 | Hnxchj-conh | ||
| BE758129A (fr) * | 1969-10-28 | 1971-04-01 | Bayer Ag | Sels d'acides 2-(beta-amino-propionamino)-alcane sulfoniques etleur utilisation comme composants de synthese anioniques dans la preparation dedispersions de polyurethanes sans agents emulsifiants |
| IL47149A (en) * | 1974-04-29 | 1979-05-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Amino acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1976
- 1976-05-06 HU HU76CI1662A patent/HU178199B/hu unknown
-
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