JPS60115544A - ロイコトリエンきつ抗体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はロイコトリエン類の拮抗体として作用する化合
物に関する。

ロイコトリエン類は、新規の生理活性メゾイエイタであ
って、リポキシゲナーゼ酵素系の作用によりアラキドン
酸から導かれる。通常の不安定な前躯体ロイコトリエン
Ａ、から導かられるロイコトリエンは２類に分けられる
。第一はペプチド・リポイド・ロイコトリエン類であっ
て、その中殻も重要なものはロイコトリエンＣ４および
Ｄ４である。アナフィラキシ−の遅反応物質として知ら
れている生理活性物質はこれらの化合物の集合体と解釈
される。

ロイコトリエン類は強力な平滑筋収縮剤であって、％に
呼吸器系の平滑筋に作用するが、他の組織（例えば胆１
４）にも作用する。又これらの物質は粘液の生成を促進
し、血管の透過性変化を調節し、人間の皮膚に炎症効果
を与える。第二のロイコトリエン類で最も重要な化合物
はロイコトリエンＢ４であり、これはジヒドロオキシ脂
肪酸である。この化合物は好中球および好酸球に対する
効果的な走化剤であシ、そのほかにも、これらの血球の
多くの機能を変えることがある。又リンパ球などの他の
細胞にも影響する。又例えばチプレッサーＴ細胞および
天のキラー細胞の作用を変化させることがある。生体内
に注射すると、白血球の蓄積を促進するだけでなく、痛
覚過敏症をおこす効果があシ、又好中球依存機構を通し
で血管の透過性を変化させる能力がある。２種のロイコ
トリエン類とも５−リポオキシケナーセの作用によシア
ラキドン酸の酸素化で生成する例えばディ・エム・ヘー
リー（Ｄ、　Ｍ、　Ｂａ１ｌｅｙ　）ら、Ｎアニュアル
・レポーツ・メジカル・ケミストリー〃（Ａｎｎ、　Ｒ
ｐｔｓ。

Ｍｅｔｌ、　Ｃｈｅｍ、　）、１７巻、２０３頁（１９
８２年）参照。

ロイコトリエン類は人間の気管、気管支、および実質性
細片をけいれんさせる能力がちシ、正常な志願者にエア
ゾルとして投与した場合、肺活量の３０％において、空
気の流星を５０％減少さぜるのに１．ヒスタミンよりも
３．８００倍強力である。ロイコトリエン類は動物にお
ける血管の透過性の増加を媒介し、人間の気管支の外移
植片における粘膜の生成を促進する。さらにロイコトリ
エンＢ４　も又粘膜の生成を媒介することがあり、その
場合ぜんそくの肺における好中球および好酸球を蓄積す
る重要な媒体となりうる。

５−リポオキシケナーセによる生成物は又肥ｔ４細胞の
脱顆粒反応を調整するものと考えられ、人間の肺の肥満
細胞を用いた最近の研究によると、５−リポオキシケナ
ーセ抑１１ｉ１Ｊ剤は抗原により誘起される肥満、’ｆ
ａ胞の脱顆粒反応を抑圧しうるが、コルチコステロイド
は抑圧しない。インヒドロのａ［究によって、人間の肺
で抗原の攻撃が起るとロイコトリエン類が遊離すること
、さらに精製された人１１の肥満細胞はかなりの量のロ
イコトリエン類を生産しうろことが示された。従ってロ
イコトリエン類は人間のぜんそくを引起す重要なメゾイ
エイタであることが十分証明された。それ故、ロイコト
リエン拮抗体はぜんそくの治療に役立つ新しい種類の医
薬となると考えられる。

乾癖は人間の皮膚病の１つであって、人口の２〜６％が
これに悩まされている。乾Ｎおよびこれに関連した皮膚
障害に対しては適切な治療方法がない。これらの疾病に
ロイコトリエンが関与していることが、次の証拠によっ
て明らかである。前乳頭状障害において初期に起る現象
はその皮膚患部に白血球が補充されることである。ロイ
コトリエンＢ４　を人間の皮膚に注射すると好中球の著
しい蓄積が生ずる。人間の乾罫に罹った皮）に内では、
アラキドン酸代謝の著しい異常が見られる。特に大量の
りポキシゲナーセ生成物と共に極めて高濃度の遊離アラ
キドン酸が観（ＩＩＩＪされる。

生物学的有意量のロイコトリエンＢ４　が乾癖に罹った
皮膚には検出されており、罹っていない皮膚ＶＣは検出
されていない。

アレルキー性鼻炎に罹った患者の鼻を洗浄すると、その
洗液にはロイコトリエン類が検出され、続いて大量の抗
原の挑戦が観測される。ロイコトリエン類は肥満細胞の
脱顆粒反応を調整する能力を持っているので、粘液生産
および粘膜繊毛間隙（ｍｕｃｏｃｉｌｌａｒｙ　ｃｌｅ
ａｒａｎｃｅ）を変化さぜ、炎症白血球の蓄積を媒介す
ることによって、この疾病を惹き起すと思われる。

ロイコトリエン類は又他の病気例えばアトピー性皮崩炎
、痛風性関節炎、胆嚢のけいれん等を媒介する。その」
二、ロイコトリエンＣ４とＤ４　とは冠状動脈および脳
動脈血管収縮剤として作用するので、心臓血管障害にも
関係しておシ、又心筋に負の変力効果をおよぼすと思わ
れる。その上、ロイコトリエン類は白血球、リンパ球の
機能を変化させる能力によって炎症を媒介する重要な役
割を演じている。

例えばヒー帝すミュエルシン（Ｂ、　Ｓａｍｕｅｌｓｏ
ｎ　）、■サイエンス〃、２２０巻、５６８頁（１９８
３年）参照。

数棟類の化合物が、哺乳類特に人間におけるロイコトリ
エンの作用に拮抗する能力を示す。例えば英１特許明細
書２，０５８，７８５号およびヨーロッパ特許出＃ｌ第
５６，１７２号および第６１．８００号参照。

本発明はロイコトリエン類の作用を防止する拮抗剤又は
その生合成を防止する禁止剤として作用する化合物を提
供するものである。

これらの化合物は吸入、静脈内、直腸内、局所、経口、
その池皮下、筋肉内、経鼻等の非経口投与法によって与
えられる。本発明はこれらの化合物の製法、およびその
合成に有用な中間体、これらの化合物を投与するための
薬剤処方をも提供する。

本発明の化合物は、びらん性胃炎、びらん性食道炎、炎
症性腸疾患、アルコールによる出血性びらん、肝臓局所
貧血、毒剤による肝臓、膵臓、腎臓、心筋等の組織の損
傷又は壊死、Ｃα４やＤ−カラクトサミンなどの肝臓毒
剤により惹きおこされる肝臓の実質性障害、局所貧血性
腎不全、疾病による肝臓の損傷、胆汁塩による膵臓又は
胃の損傷、外力又はストレスによる細胞の損傷、および
クリセリンによる腎不全等の哺乳類とくに人間の障害を
治療し又は予防するのに用いられる。

本発明はロイコトリエン拮抗体としての活性を有する化
合物、その製法、その製造における有用な中間体、その
化合物の使用方法に関する。本発明の化合物は、そのロ
イコトリエン拮抗体としての活性を有するので、抗ぜん
そく剤、抗アレルギー剤、および消炎剤として有用であ
シ、又アレルキー性鼻炎、慢性気管支炎の治療、乾癖や
アトピー性湿疹（ｅｘｚｅｍａ　）の抑制治療に役立つ
。又心臓血管その他の血管系統に対するロイコトリエン
類の病的作用に拮抗し、これを抑止するのに有用でちる
。

本発明の化合物は弐Ｉの化合物、その薬学的に許容し得
る塩又は酸付加塩である。

Ｒ埒 ■ 〔こ＼で、 Ｒは夫々独立にＨ，ＯＲ，又はＯＲ２を示すか、各対の
Ｒが一体となって−Ｃ（Ｒ４）２を形成し、 Ｒ１はＨ，ＯＨ，アシル、ホルミル、Ｒ６Ｃ０−に＼で
Ｒ５は炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルキルである）又
はＲ，０ＣＯ−を示し、各Ｒ２およびＲ３は独立にＨ，
ＯＨ，炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル、炭素数
２〜６の直鎖又は分枝鎖アルケニル、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ、ＳＨｌ
　炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖チオアルキル、フェニ
ル、置換基として炭素数１〜３のアルキル又はハロケン
を有するフェニル、ヘンシル、フェネチル、ハロゲン、
アミノ、　Ｎ　（Ｒ４）２　、ＣＯＯＲ４、’ＨｔＯＲ
ｉ　％ホルミル、ＣＮ１　トリフルオロメチルチオ、又
はニトロを示し、 Ｒ４は夫々独立にＨ又は炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルキルを示し、 ＸｌおよびＸ２は夫々独立にＯＸ　Ｓ１スルホオキシド
残基、スルホン残基、５＝ＮＲ５（ここでＲ６は炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル）、ＮＲ６にメでＲ６
はＨ又は炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルである
）、Ｎ−８−Ｒ，ｔ　にＸでＲ７は炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖アルキル又は炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルコキシである）、Ｎ−ＣＮ、又はＮＣ０ＮＨＲ６を
示し、 ＹはＨを示し、又は２と一体となって二重結合酸素、あ
るいはＷと一体となって１つの結合を示し、 ＷはＨ又はＲ４を示し、あるいはＹと一体となって１つ
の結合を示し、 ＺはＹと一体となって二重結合酸素を示すか、それ自体
だけでＨ，ＯＨ，又はＯＲ４を示し、 Ａは−（’Ｃ（Ｒ４）ｚ　）、”Ｒ８に＼でＳは０乃至
３の数であシ、Ｒ８はＣＯＯＲ，である）、ＣルＯＨ。

ＣＨＯｌ　テトラゾール残基、Ｎ　ＨＳ　０２　Ｒｏ　
に＼でＲｏはＯＨ，炭素数１〜６のアルキル又はアルコ
オキシ、炭素数１〜６のパーフルオロアルキノ呟フェニ
ル、又は置換基Ｒ，１個以上を有するフェニルである）
、Ｃ０ＮＨ３０ＩＲ９、ヒドロオキシメチルケトン残基
、ＣＮ、　ｃｏＮ（Ｒ７Ｔｈ、の数を示し、Ｒｌｏは Ａ）　３乃至１２個の核炭素原子、およびＮおよびＳか
ら選ばれる１個又は２個の核へテロ原子（但し少くとも
１個はＮである）とを含む５員又は６員の単環又は２環
複素環残基であるか、 Ｂ）　Ｘ’−Ｒ，、であシ（コ＼でＸ′は。、ｓｌ又は
ＮＨでちｂ、ＲＩＩ　は炭素原子２１個以下の（１）炭
化水素残基又は（２）有機の非環式カルボン酸のアシル
基又は環中にヘテロ原子１個以下を含む有機の単環式カ
ルボン酸のアシル基である）、 ｎは夫々独立に０．１．２．又は３を示す。

２がＯＨでありＡがカルボン酸（又はその誘導体）残基
であるときは、そのような化合物は後に示す概念図■の
ように、ラクトン構造をとることは当業者にとって明ら
かなことである。このようなラクトン化合物も本発明の
範囲に含まれる。

本発明のよシ好ましい化合物は式Ｉａで表わされる。

ＩＬ 〔こ＼で、 Ｒは夫々独立にＨ，ＯＨ，又はＯＲ，を示すか、６対の
Ｒが一体となって基、＝Ｃ（Ｒ４）ｔを形成し、 Ｒ，はＨ，ＯＨ，又はＲ，Ｃｏ　を示し、各Ｒ２および
各Ｒ３は独立にＨ，０Ｉ−Ｉ、炭素数１〜６の直鎖又は
分岐アルキル、炭素数２〜６の直鎖は又分岐アルケニル
、トリフルオロメチノ呟炭素数１〜６の直鎖又は分岐ア
ルコキシ、ＳＨ，炭素数１〜６の直鎖又は分岐チオアル
キル、フエニノ呟置換基として炭素数１〜３のアルキル
又はハロゲンを有するフェニル、ベンジル、フェネチル
、ハロゲン、アミノ、−Ｎ（Ｒ４）ｔ、　−ｃｏｏｎ、
、−ＣＨ，ＯＲ，、ホルミノ呟　ＣＮ、）リフルオロメ
チルチオ、又はニトロを示し、 Ｒ４は夫々独立にＨ又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐ア
ルキルを示し、 ＸｌおよびＸ、は夫々独立にＯ，Ｓ、スルホキシド残基
、又はスルホン残基を示し、ＹはＨを示し、又は２と一
体となって二重結合酸素を、あるいはＷと一体となって
１つの結合を示し、 ＷはＨ又はＲ４を示し、あるいはＹと一体となって１つ
の結合を示し、 ２はＹと一体となって二重結合酸素をあるいはそれ自体
だけでＨ，ＯＨ，、又はＯＲ，を示し、 Ａは−（Ｃ（Ｒ４）！　）８Ｒ８に＼でＳは０乃至３の
数であり、Ｒ８は一〇　〇　〇　Ｒ４である）、−ＣＨ
，ＯＨ，−ＣＨｏ　、テトラゾール残基、−ＮＨ８Ｏ，
Ｒ，に＼でＲｏはＯＨ，炭素数１〜６のアルキル、炭素
数１〜６のアルコオキシ、炭素数１〜６のパーフルオロ
アルキル、）工二ル、又は置換基Ｒ９を１個以上有する
フェニルである）、−ＣＯＮＨ８Ｏ□゛Ｒ０、ヒドロキ
シメチルケトン残基、ＣＮ、又は−〇〇Ｎ（Ｒ７）ｔに
＼でＲ１は炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルキル、ある
いは炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルコキシである）を
示し、 ｎは夫々独立に０．１．２．又は３を示す。

本発明のさらに好ましい化合物は式１ｂで表わされる。

Ｒ こ＼で、 Ｒは夫々独立にＨ，ＯＲ，又はＯＲ，を示すか、二つの
Ｒが一体となって＝Ｃ（Ｒ４）！　に＼でＩ匂はＨｌ又
は炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルキルである）を示し
、 谷ｌ尤、およびＲ３は独立に、Ｉ（，０１］、炭素数１
〜６の直鎖又は分岐アルキル、炭素数２〜６の直鎖又は
分岐アルケニル、トリフルオロメチル、炭素数１〜６の
直鎖又は分岐アルコキシ、ＳＨｌ　炭素数１〜６の直鎖
又は分岐チオアルキル、フェニル、置換基と炭素数１〜
３のアルキル又はハロゲンをＭするフェニル、ベンジル
、フェネチル、ハロゲン、アミノ、Ｎ（Ｒ４）２、−　
ＣＯＯＲ４、ＣＨ２０Ｒ４、ホルミノ呟　ＣＮ１　トリ
フルオロメチルチオ、又はニトロを示し、 Ｒ３は炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルキルを示し、 Ｘ、はＯ，Ｓ、スルホオキシド残基、又はスルホン残基
を示し、 ＹはＨを示し、又は２と一体となって二重結合酸素を、
あるいはＷと一体となって１つの結合を示し、 ＷはＨ又はＲ３を示し、あるいはＹと一体となって１つ
の結合を示し、 ＺはＹと一体となって二重結合ば素を、あるいはそれ自
体だけでＨ，ＯＨ，又はＯＲ，を示し、 Ａは−（Ｃ（Ｒ４）２　）　５−Ｒ８に＼でＳは１乃至
３の数であシ、Ｒ８は＝ＣＯＯＲ４である）、−ＣＨ２
０Ｈ、−ＣＨｏ　、又はテトラゾール残基を示し、 ｎは１，２．又は３を示す。

上記のすべての定義において、特に示めさない限り、−
（Ｒ４）２、Ｎ　（Ｒ４）ｔ　、ＣＯＮ　（Ｒ７）２等
の残基における各Ｒ４およびＲ７は独立に所定の可能な
原子又は残基から選ばれる。

概念図１ 本発明の化合物は異なった幾つかの経路によって製造さ
れる。１つの方法は１．概念図１に示すように、弐■の
化合物をＬＤＡ、ＫＨｌ又はＫＮ　（ＳｃＭｅ　３　）
３等の塩基の存在下にブロモ酊ミ酸エチルと反応させ、
式１■の５−メトキシ−１−インダノン−２−酢酸エチ
ルとし、これを（ａ）　ＨＢ　ｒ／Ａ　ｃ　ＯＨおよび
（ｂ）　ＨＣＩ／ＩＶ１　ｅ　ＯＨで処理して、弐■の
５−ヒドロシーインダノン化合物をつくる。

弐■の化合物を、メチルエチルケトンのよう溶媒中で炭
ばカリウムのような塩基の存在下に、式Ｖｌの臭化物、
塩化物、又は沃化物と反応させ、式Ｖ社の化合物をうる
。こ＼で他の適した塩基はＬｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３
等のアルカリ金属炭ば塩である。この反応は、ＴＨＦ、
モノグライム、ジグライム、アセトン、ＤＭＦ等他の溶
媒中で行ってもよい。反応諒度は２５°〜１６０℃、最
適温度は６０°〜７０℃である。

大曳・１１のエステル化合物は、稀薄塩基水浴液、例え
ば、ＩＮ’　ＮａＯＨで処理し、次いで鉱酸の水浴液、
例えば塩酸水溶液で酸性にすることによって、容易に加
水分解され、所望のカルホン酸かえられる。

５−メトキシ−１−インダノンのほか、他の類似化合物
を、概念図■の反応の出発佇料として用いてもよい。例
えば、５−メトキシ−１−インクノン−３−酢酸を概念
図■の化合物１■の代りに用い、これを１０％ＨＣｉｌ
’メタノール浴液を用いてエステル化すると、弐Ｖの化
合物の３−酢酸メチル異性体かえられる。

さらに、５，６−又は７−メドキシー１−テトラロン化
合物ＪＡは市販されており〔アルドリッチ（ａｌｄｒｉ
ｃｈ　）社〕、概念図１の化合物Ｈの代りに容易（に用
いることができる。

概念図１１ １ｃａ） 化合物■の他の製法は、概念図Ｈに示すように、式Ｖ１
１１の化合物からえられるチオールと式■１の化合物と
を、化合物ＶとＶｌとの反応に用いた好条件のもとに、
反応させることである。化合物ν屈は、化合物■と塩化
ジメチルチオカルバモイルとを、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３
、Ｎ　ａ　Ｈ等の塩基の存在下に反応させ、次いで中間
体を分離せずにそのま＼２００Ｔに加熱する、ことによ
って容易にえられる。式ＩＸの中間体エステルは、次に
塩基と反応さぜさらＶ′ＣＩＸで処理することによって
式■の化合物に加水分解きれる。式Ｉ　（ａ）の相当す
るスルホン化合物は、化合物ＩＸをｎｌ−クロロ過安息
香酸（ｍ〜ＣＰＢＡ　）で酸化してえられる式Ｘのスル
ホン化合物を加水分解してうろことができる。

式Ｖｌのチオール化合物のほか、概念図１に関連して上
に述べた相当するテトラロン化合物を用いて、本発明の
相当するテトラロン化合物かえられる。

概念図１１１ １２　人■ ＺがＯＨである場合の式■の化合物は概念図■に従って
製造される。すなわち、式１・凹の化合物とｉＮ　Ｎａ
ＯＨとからえられるナトリウム塩を、ＮａＢＨ４などの
還元剤で還元し、酸で処理すると、弐■のγ−ラクトン
かえられる。

これを概念図■のように処理すると式■の化合物かえら
れる。式■の化合物を例えばｌＮＮａＯＨの塩基で加水
分解することによって２がＯＨである式Ｉ　（ｂ）の化
合物が製造される。

これらの、不斉炭素原子が存在する例では、複数の立体
異性体が可能であシ、上に示した平面構造式はこれら異
性体のすべての可能な形態を含むものである。光学活性
な（緩および（Ｓ）異性体は描業者にとって公知の従来
法を用いて分割される。

化合物の動物および人間における細胞保護活性は、胃腸
粘膜の強い刺戟剤の毒性効果、例えばアスピリン又はイ
ンドメタシンの潰瘍発生効果に対する抵抗力の増加を調
べることによって測定される。動物実験によると、細胞
保護性化合物は、非ステロイド系消炎剤の胃腸系への影
響を弱めるだけでなく、強酸、強塩基、エタノール、高
張食塩水等の経口投与により誘発される胃の障害を防止
する。

細胞保護能力を測定するには、二つの検定方法を用いる
ことができる。それは（Ａｔエタノールによシ誘発され
る障害の検定と（Ｂ）インドメタシンにより誘発される
潰瘍の検定である。

Ａ、エタノールにより誘発される胃潰瘍の検定 ２４時間絶食させたスプラグ・ダウレイ（Ｓ、　Ｄ、　
）　ラットに１．０−のエタノールを経口（ｐ、　ｏ、
　）　投与する。エタノール投与の１５分乃至３０分前
に各群のラットに水溶液（メチルセルロース５重量係溶
ｉ）又は供試化合物を量を変えて経口投与する。１時間
を試験動物を殺し胃の粘膜に生じた損傷をしらべる。

Ｂ、インドメタシンにより誘発される胃潰瘍の検定 ２４時間絶食させたＳ、　Ｋ　ラットに潰瘍を誘起する
のにインドメタシン１０　ｒｒｑ／　Ｋｐ　（ｐ。

０、）を用いる。インドメタシン投与の１５分前に各群
の□ラットに、メチルセルローズ５重量係水溶液か、供
試化合物を量を変えて経口投与する。４時間後、ラット
を殺し胃の粘膜に生じた潰瘍をしらべる。

式■の化合物の予防又は治療のための服量は、もちろん
、障害の程度、式■の化合物の種類、投与の経路によっ
て異なる。一般に、細胞保護以外の、抗せんそく、抗ア
レルキー、消炎、その他の一般的用途に対する１日当り
の投与量は哺乳動物の体重Ｉ　ＫＳＩ当り約０．２　ｍ
ｇから約１００〜の範囲である。これだけの用量を１回
に又は分割して与える。

式■のロイコトリエン拮抗体を細胞保護剤として用いる
場合の投与量は一般に体重Ｉ　ＫｙあたＩ）０．０２ｆ
ｆｌＰから１００■の範囲である。この抑制剤の正確な
投与量は、特に、損傷を受けた細胞の治療に用いるのか
、予防のために用いるかによって、又損傷される細胞の
種類（例えば腎壊死と胃腸の潰瘍とでは異なる）、およ
び原因薬剤の種類によって異なる。

式■の化合物を障害の予防に用いる一例では、この化合
物を、それを用いない場合は障害を与える非ステロイド
系消炎剤（ＮＳＡＩＤ）と共に投与する。このような用
途では、Ｎ５ＡＩＤの投与の３０分前乃至３０分後の間
に、式１の化合物を投与する。事前又は同時（例えば混
合形態で）Ｋ与えるが好ましい。

式■の化合物を哺乳動物とくに人間の細胞保護に用いる
場合の１日当シの有効投与量は約０．０２ｍ？／Ｋｑか
ら約１００ｍｆ／Ｋｑ　の範囲であり、さらに好ましく
は約０．０２ｍｔ／Ｋｆから約３０　ｍｙ／Ｋｑの範囲
である。投与は一回に又は分割して行なう。

踊乳動物特に人間にロイコトリエン拮抗体としての効果
を与える投与は如何なる経路でも適当なものであればよ
い。例えば経口、直腸経由、皮膚経由、腸管外経由、静
脈内等の経路が用いられる。投薬の形体は、タブレット
、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カブセル等が用い
られる。

本発明の薬剤組成物は、ｆｇ−他成分として式■の化合
物又はその薬学的に許容される塩からなり、さらに薬学
的許容されるキャリヤーおよび随意の他の治療成分を含
んでいでもよい。六薬学的に許容される塩〃　とは、薬
学的に１．／１容される無毒の無機および有機の塩基か
らえられる塩を言う。無機の塩基からの塩としては、ナ
トリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシ
ウム、マグネシウム、第一鉄、亜玲、銅、第一・マンカ
ン、アルミニウム、第二ｖ（、第二マンガン等の址が、
墾げらレル。これらの中、とくにアンモニウム、カリウ
ム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が
好ましい。榮学的に許容される自機の無毒のｊ温基から
４かれる塩としては、イソプロピルアミン、トリメチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエ
タノール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミ
ン、リンン、アルキニン、ヒスチジン、カフェイン、プ
ロ力イン、ヒトラハミン、コリン、ヘタイン、エチレン
シアミン、クルコサミン、メチルクルカミン、テオブロ
ミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピ
ペリジン、ポリアミン樹脂等の第一、第二、第三級アミ
ン類、天然の置換アミン類を含む置換アミン類、環状ア
ミン、および塩基性イオン交換樹脂等の塩が挙げられる
。医薬用塩類の有益な論文として、ニス・エムＯヘルジ
ュ（Ｓ、　Ｍ、　Ｂｅｒｇｅ　）　ら、■ジャーナル・
オブ・ファーマシュチカル・サイエンス〃（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎ
ｃｅ　）、　６６巻、１〜１９頁（１９７７年ン参照。

この開示はこＸで蚕考文献に組入れである。

不発明の薬剤組成物は口、直腸、眼、肺、其、皮膚、局
所、又は腸管外（皮下、肋肉内、静脈内を含む）融出の
投薬に適した組成物を含む。但し、如何なる場合でも最
適の経路は、処理すべき障害の種類および程度、用いる
活性成分の蛾類によって異なる。これらの組成物は投与
量を１体にした形体で提供するのが便利であり、製薬技
術の中でよく知られた如何なる方法によっても製造され
る。

静脈注射で組成物を用いるには、抗せんそく、消炎、抗
アレルギーに適した投与量は、式■の化合物として、体
重Ｉ　Ｋｐ当り１日約０、２　ＭＹから約２０１ｎｙ、
好しくは約０．２　ｍＷから約１０〃りであり、細胞保
護用に逸した投与量は、式■の化合物として、体重Ｉ　
Ｋｇ当り１日約０．０２ｍＷから約３（ｌグ、好ましく
は約０．０２＋ｎｇから約２０　ｍｙである。

経口用の組成物の場合、抗ぜんそく、消炎、抗アレルギ
ーに適した投与量は、式■の化合物として、体ｍ　Ｉ　
Ｋｇ当り１日約１ｍ１がら約ｌＱＱ＋＋ｙ、好ましくは
約５■から約４０１ｎｇであり、細胞保護用に適した投
与量は、式■の化合物として、体重Ｉ　Ｋｙ当＃）１日
約０．１■から約３０ｍ１、好ましくは約０．１〜から
約２０　ｍｆである。

吸入法によって投与するには、不発明の化合物は、圧力
包装又は噴霧器からエアロゾルとして噴霧される形態で
供給するのが便利である。吸入にさらに好ましい組成物
は粉末状でカートリッジに入れて、それから適当な仕掛
けで吸入ができるようにしたものである。

加圧されたエアロゾルの場合、定量供給バルブを備える
ことによって１回の投Ｊ’）量を一定にすることもでき
る。

実際の使用に際しては、式■の化合物Ｖま、これを活性
成分として、従来の製薬配合技術に従って薬剤用キャリ
ヤーと密接に混ぜ合わせて用いることができる。担体は
、例えば経口、静脈注射など投薬のために望ましい調薬
の形ｆｌに応じて広範囲の形状をとることができる。経
口投与のための組成物を製造するとき、それが例えば懸
濁液、エリキシール、溶液等の敵状経口薬の場合は、例
えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味
料、防腐剤、着色剤等通常製薬に用いられるいかなる媒
体をも用いることができる。又それが、粉体、カプセル
、錠剤等固体経口薬の場合は、例えば、澱粉、砂糖、稀
釈剤、造粒剤、滑剤、結着剤、崩壊剤等のキャリヤーを
用いることができる。服用が容易な点で、錠剤およびカ
プセルが最も有利な経口薬剤形体でアシ、この場合言う
までもなく固体の調薬用キャリヤーを用いる。所望に応
じて、錠剤は標準的方法で、糖衣錠あるいは腸膜被覆錠
とすることもできる。

上記の通常の薬剤形体のほか、式Ｉの化合物は成分の遊
離を制御する手段２よび／又は米国特許第３，８４５，
７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８
０９号、第３，５９８，１２３号、第３，６３０゜２０
０号、および第４，００８，７１９号に記載の供給手段
によって服用することもできる。これらの開示は本願の
参考文献として組入れである。

経口投与およびぜんそくの治療や場合の吹込投与に適し
た本発明の薬剤組成物は、所定量の活性成分を粉体、粒
体、溶液、水系又は非水系懸濁液、あるいは水中油系又
は油中水系乳濁液として含むカプセル、オブラート包、
又は錠剤のような個々に分離した形体で提供できる。こ
のような組成物は、いずれの製剤方法によって調製して
もよいが、いずれの方法も活性成分と、１つ以上の所要
の成分を構成するキャリヤーとを組み合せる工程を含む
。

一般にこれらの組成物は、活性成分と、液状キャリヤー
又は微粉化したキャリヤーちるいは双方とを、均一に密
接に混合し、必要に応じて所望の形体に成形することに
よって調製される。例えば、錠剤は、圧縮又は鋳型成形
により、適宜１種以上の成分と共に、調製される。圧縮
錠剤は適当な機械中で、粉末や粒状など自由流動状態の
活性成分を、適宜結着剤、滑剤、不活性稀釈剤、層化剤
、表面活性剤、分散剤等と共に圧縮成形することによっ
て調製される。型成形錠剤は、粉末状化合物を不活性液
状稀釈剤で湿めらせた混合物を適当な機械中で型に入れ
て調製される。各錠剤は約２５■乃至約５００ｍｆの活
性成分を、各オブラート包又はカプセルも約２５ｑ乃至
約５ＱＱ＋＋ｙの活性成分を含むことが望ましい。

次に、本発明の化合物からなる代表的薬剤形態を例示す
る。

注射用懸濁液　ｍｙ／ｍｅ。

ロイコトリエン拮填体　２．０ メチルセルローズ　５．０ トウイーン８０　０．５ ベンジルアルコール　９゜ メチルパラベン　１・８ プロピルパラベン　０．２ 注射用の水で、全容ｌａｇにする。

錠剤　キ／錠 ロイコトリエン拮抗体　２５．０ 微結晶性セルロース　３２５．０ プロピトン　１４．０ 微結晶性セルロース　９０．０ 前糊化澱粉　４３．５ ステアリンばマグネシウム　２．５ ００ ロイコトリエン拮抗体　２５．０ ラクトース粉　５７３．５ ステアリン醒マグネシウム　１．５ ００ 本発明の薬剤組成物は、式■の化合物に加えて、シクロ
オキシゲナーゼ抑制剤、非ステロイド系消炎剤（Ｎ５Ａ
ＩＤｓ）　、ゾメピラクジフルニザルのｒつな末梢鎮痛
剤を含んでいてもよい。この場合、式Ｉの化合物と第２
活性成分との重量比は、各成分の有効服用量によって変
る。一般に各成分の有効服用量を含むものを用いる。例
えば、式■の化合物とＮ５ＡＩＤｓ　とを組合すときは
、前者対後者の重量比は一般に約２００　：　１乃至約
１　：　２００　とする。他の活性成分とも一般に上記
の範囲内で組合すが、個々の場合について、各活性成分
の自効服用量を用いるべきである。

Ｎ５ＡＩＤｓは次の５つの群に区別される。

（１）　プロピオン酸誘導体； （２）６酸誘導体； （３）　ツェナミック酸誘導体； （４）　ビフェニルカルホン酸誘導体；及び（５）　オ
キシカム類 あるいは薬学的に許容されるその塩類。

プロピオン酸誘導体で使用口Ｉ能なものとしては、イブ
プロフェン、イフプロフエンアルミニウム、インドプロ
フェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ヘノキサプロ
フェン、フルールヒプロフエン、フェノプロフェン、フ
ェンブーフェン、ビルプロフェル、カルプロフェン、オ
キサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チ
オキサプロフェン、シュプロフェン、アミノプロフェン
、チアプロフ工ニック酸、フルプロフェン、ヒュクロキ
シック酸が挙げられる。胡似構造のプロピオンＶ訪専体
で同様な鎮痛効果および消炎性を有するものも、この群
にさまれる。

すなわち、こメで菖う「プロピオンｌｉ２．ＸＪ５Ｉｊ
′ｊ一体」とは、遊離の−ＣＨ（ＣＨ３）　Ｃ０ＯＨ又
は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ基（随豚、例えば−ＣＩ−１
（Ｃｎ３）ＣＯＯＮ　ａｌｌ　又は−Ｃｌ−１２ＣＨ２
Ｃ００Ｎ　ａ＋のような薬学的に許容される塩の形態の
残基であってもよい）を有する非麻酔性鎮痛剤・非ステ
ロイド系消炎剤であって、上記の基が典型的な例として
直接又はカルボニル基を通じて現構造、好−ましくは芳
香族環に結合しているものである。

酢酸誘導体で使用可能なものとしては、インドメタシン
（これは、より好ま１７いＮ５ＡＩＤｓである）、サリ
ンタツク、トルメチン、ゾメピラツク、シクロフェナッ
ク、フェンクロフェナック、アルコフェノツク、イブフ
ェナック、インキセパツク、フロフェナック、チオビナ
ツク、シトメタシン、アセメタシン、フェンチアサック
、クリダナツク、オフスピナツク、およびフェンクロシ
ック酸が挙げられる。類似構造の酢酸誘導体で同様な鎮
痛効果および消炎性を有するものもこの群に含まれる。

すなわち、こＸで言う「酢酸誘導体」とは、遊離の−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯＨ基（これは随意、例えば−ＣＨ，ＣＯＯＮ
ａ　のような薬学的に許容される塩の形フルの残基であ
ってもよい）を有する非麻酔性鎮痛剤・非ステロイド系
消炎剤でめって、上記の基が典形的な例として直接Ｖｃ
環構造、好寸しくは複索芳香族ｙＡＶＣ結合しているも
のである。

ツェナミック＋Ｗ　ｔｉ＃導体で使用ｉｊＪ能なものと
しては、メフエナミツク酸、メクロフエナミツク酸、フ
ルツェナミック酸、ニフルミック酸、およびトルツェナ
ミック咳が挙げられる。

類似構造の７工ナミツク醒誘専体で同様の鎮痛効果およ
び消炎性を有するものも、この群にａｌれる。

すなわち、こ＼で言う「ツェナミック酸誘導体」とは、
基本構造 を有する非麻酔性鎮痛剤・非ステロイド系消炎剤であっ
て、この基本構造は独々の置換基を有していてもよく、
又遊離の−ＣＯＯＨ基は例えば−ＣＯＯＮａ　のような
薬学的に許容される塩の形をとっていてもよい。

ビフェニルカルホン酸誘導体で使用可能なものとしては
、ジフルニサルおよびフルフエニサルが挙けられる。類
似構造のヒフェニルカンホン酸誘導体で同様な鎮Ｊ由効
果および消炎性を有するものも、この群に含まれる。

すなわち、こ＼で言う「ビフェニルカルホン酸誘導体」
とは基本構造 を有する非麻酔性鎮痛剤・非ステロイド系（１１炎剤で
あって、この基本構造は種々の置換基を有していてもよ
く、又遊離の−ＣＯＯＨ基は例えば−ＣＯＯＮａ　のよ
うな薬学的に許容される塩の形をとっていてもよい。

オキシカム類で本発明で使用可能なものとしては、ピロ
キシカム、インキジカム、および４−ヒドロキシ−１，
２−ベンゾチアジン−１、１−ジオキシド−４−（Ｎ−
フェニル）−カルボキサミドが挙げられる。類似構造の
オキシカム類で同様の鎮痛効果および消炎性を有するも
のも、この群に含まれる。

すなわち、こ＼で言う「オキシカム」とは、一般式 で表わされる非麻酔性鎮痛剤・非ステロイド系消炎剤で
ある。こ＼でＲはアリール又複素アリール項を示す。

次のＮ５ＡＩＤｓも又使用可能である。アセメタシン、
アルミノプロフェン、アムフエナツクンデイウム、アミ
ノプロフェン、アニトラサーフエン、アントラフェニン
、オーラノフィン、ヘンダサツク、リジネート、ベンジ
ダミン、ベプロシン、プロバラモール、ビュフエソ゛ラ
ック、カルプロフェン、シンメタシン、シブロ力ゾン、
クリダナツク、クロキシメート、ダシクミン、デイホキ
サメシト、デルメタシン、ディトミシン、デキシイント
プロフエン、ディアセレイン、ジフイサラミン、ジフェ
ンピラマイト、エモルファゾン、エンツェナミック酸、
エノリカム、エビリシール、エテルサレート、エトトラ
ック、エトフェナメート、ファネチゾール、メシレート
、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フエンド
サル、フエンフルミゾール、フェンチアサック、フエプ
ラゾン、フロフタフェニン、フルニキシン、フルノキサ
ブロフエン、フルプロ力ゾン、フオピルトリン、フオス
フオサル、ファークロプロフェン、ファーロフエナツク
、グルカメタシン、ガイメサル、イブプロキサム、イン
キセパツク、インキジム、インプロフェン、インキセパ
ツク、インキジカム、レフエタミンＨα、　レフルノミ
ド、ロフエミゾール、ロナゾラック・カルシウム、ロチ
ファゾール、ロキソプロフエン、リジン・クロキシメー
ト、メクロフェナメート・ソジウム、メセクラゾン、ミ
ロプロフェン、ナブメトン、ニクトインドール、二メス
ライド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサバド
ール、オキサプロジン、ベリツキサル台シトレート、ピ
メブロフエン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラシラツ
ク、ビルフェニドン、ピルプロフェン、プラノプロフェ
ン、プロゲルメタシン・マレエート、プロ力ゾン、ピリ
ドキシプロフェン、シュードキシカム、シュプロフェン
、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チ
アゾリノブタゾン、チーラビンＢ１チアプロフエニツク
酸、チアラミドＨｃｌ、チアラミゾール、チメガジン、
チオキサプロフェン、トルツェナミック醒、トルパトー
ル、トリブタミド、ウフエナメート、およびシトメタシ
ン、 会社ニード番号で呼称される次のＮ５ＡＩＤｓも又使用
できる。

４８０１５６ＳＸＡＡ８６１、ＡＤ１４’ｌｌ、ＡＤ１
５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＨＲ６２９３
、Ａｌ７７Ｂ。

ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＡＹＯ８２７６、ＢＰＰ
Ｃ。

ＢＷ５４０Ｃ，ＢＷ７５５ＣＸＣＨＩＮＯＩＮ１２７、
ＣＮ１００、Ｃ０８９３ＸＸ、ＣＰＰ、Ｄ１０２４２、
ＤＫＡ９、ＤＶ１７、ＥＢ３８２、ＥＧＹＴ２８２９、
ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＦＺＸＧＰ５３６３３、ＧＰ
６５０、ＧＶ３６５８、ＨＧ／３、　ＩＴＣＩ、　Ｉ　
ＴＦ。

ＩＴＦ１８２、ＫＢ１０４３、ＫＣ８９７３、ＫＣＮＴ
ＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＬＴ６９６、
ＬＵ２０８８４、Ｎ７０７４、ＭＥＤ１５、ＭＧ１８３
１１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、Ｎ０１６
４．０ＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１
０８、ＱＺ１６、Ｒ８３０、Ｒ３２１３１、ＲＵ１６０
２９、　ＲＵ２６５５９、ＲＵＢ２６５、５ＣＲ１５２
、５Ｈ４４０、５ＩＲ１３３，５ＩＲ１３６、５ＩＲ９
２、５ＰＡＳ５１０、５Ｑ２７２３９．５Ｔ２８１．　
５Ｘ１０３２、５Ｙ６００１、５ａＨ４６７９８、Ｔａ
２Ｏ、ＴＡＩ９０１、　ＴＥＩ６１５、　ＴＶＸ２７０
６、ＴＶＸ９６０、　ＴＺ１６１５、　Ｕ６０２５７、
　ＵＲ２３１０、ＷＹ　２３２０５、　ＷＹ４１７７０
、　ＹＭＯ９５６１、ＹＭ１３１６２、ＹＳ１０３３、
およびＺＫ３１９４５゜使用可能なＮ’５ＡＩＤｓとし
て、最後にサリチル酸エステル類、とくにアスピリン、
およびフェニルブタシン類、およびこれらの薬学的に許
容される塩類が挙げられる。

式■の化合物からなる架剤組成物は又、米国特許出願第
５３９，３４２号（１９８３年１０月５日出願）、第４
５９，９２４号（１９８３年１月２１日出願）、第５３
９，２１５号（１９８３年１０月５日出１ｉ’Ａ　）　
、および第５４７，１６１号（１９８３年１０月３１日
出願）に開示されているようなロイコトリエン類の生合
成阻害剤を含有していてもよい。これらの出願はよって
参考文献としてこ＼に組入れる。

式Ｉの化合物は父、米国％許共同出ｊ＃第５２０．０５
１号、第５２０，０５２号（１９８３年８１］５日出願
）に開示されているようなロイコトリエン拮抗体と組合
せて使用してもにい。これらの出願はよって参考文献と
じてこ＼に組入れる。さらにヨーロッパ特許出願第５６
，１７２号、第６１，８００号および英国特許明細書箱
２．０５８，７８５号に開示されているような本技術分
野において公知の他のものと組合せてもよい、これらの
特許はよって参考文献としてこ＼に組入れる。

式ｌの化合物からなる薬剤組成は又第二の活性成分とし
て、ベナトリル、トラマミン、ヒスタシル、フエナルカ
ン等の抗ヒスタミン剤を含んでいてもよい。あるいはヨ
ーロツｌく吋許出願第１１，０６７号に開示されている
ようなプロスタグランジン拮抗体、又は米国特許第４，
２３７，１６０号に開示されているようなトロンホキサ
ン拮抗体、あるいは米国特許第４．３２５，９６１にｉ
己載されているα−フルオロメチルヒスチジンのような
ヒスチジン・デイカルホオキシアーゼ抑制剤を含んでい
てもよい。

式■の化合物は又、例えばシメチジン、ラニチジン、タ
ーフェナジン、ファモチジン、ヨーロッパ特許第８１１
０２９７６．８号（ＥＰ８１１０２９７６．８）に開示
されているアミノチアジアゾール類、米国特許第４，２
８３，４０８号、第４，３６２，７３６号、第４，３９
４，５０８号、ヨーロッパ特許出願第４０．６９６号、
　および米国特許出願第３０１，６１６号（１９８１年
９月１４日出願）に開示されているようなＨ，又は■１
□受容体拮抗体と組合ぜても有利に用いられる。本栗剤
組成物は又米国特許第４，２５５，４３１号等に開示さ
れているオメプラゾーノりおよび胡似の物質のようなに
＋／Ｈ＋アデノシントリホスファターゼ（ＡＴＰａｇｅ
　）抑制剤を含んでいてもよい。このパラグラフで挙げ
た文献もよってこメに参考文献として組入れる。

次の実施例によって本発明を具体的に説明するが、これ
らの実施例は本発明を何ら限定するものではない。以下
の温度はすべて摂氏で表わしである。

実施例１ ５−メトキシ−１−インダノン−２−酢酸エチル 蒸留したジイソプロピルアミン８．３＄を乾燥ＴＨＦ５
０Ｔｎｌに溶かした液を０℃に冷却し、これにｎ　−Ｂ
ｕＬｉ　の１．６モルヘキサン溶液３４−を加えた。こ
の反応混合物を室温でチッ素雰囲気下で１５分間攪拌し
た。液は濁った黄色溶液であった。次に混合液を一７８
℃（アセトン／ドライアイス）に冷却し、これにチッ素
雰囲気下で、５−メトキシ−１−インダノン８２を乾燥
ＴＨＦ１００−に溶かした液を除々に加えた。添加終了
後固体が生じた。

この混合物音−７８℃でチッ素雰囲気下で４０分間攪拌
し、これにブロモ酢ばエチル６．６ｍｌ！ｆ：滴下した
。混合液を除々に室温に上げ、−晩室温でチッ素雰囲気
下で攪拌した。

液は均一な暗色溶液であった。この反応混合物を水５０
０＋ｍ！、氷、および濃塩酸の混合液に注入した後エー
テルで３回抽出した。有機層を合わせて、水洗、乾燥、
蒸発により、油状９勿質をえた。これより、ヘキサン／
酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル（７０〜２
３０メツシユ、、２０（Ｈ’）カラムクロマトグラフィ
によシ首記化合物をえた。

実施例２ ５−ヒドロキシ−１−インクノン−２−ｉ！ｉ１三実施
例１でえた化合物８．０？、酢酸３０ｍ１！、および４
８％ＨＢｒ　１５０＋＋＋７！からなる混合液を１晩還
流し、暗色溶液をえた。これを室温に冷却し、水と氷の
混合物５０〇−中に注入し、Ｉ８Ｉトばエチルで３回抽
出した。有４幾層を合わせ、３回水洗、乾燥、蒸発によ
り、ピンク色の固体をえた。これをメ′タノール２０−
に懸濁させ、１０％Ｈαし′メタノール溶液８ｏ−を加
え、この反応混合物を１晩室温で撹拌した。これを蒸発
処理して醒記化合物をピンク固体としてえた。一点１４
６−１５０℃。

実施例３ ５−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）−プロピルオキシ）−１−イン
ダノン−２−酢酸２−ヒトロキ：′−３−プロピル−４
−（３−ブロモプロポキシノアヒトフェノン１．１２と
実施例２でえた化合物６　＝１０ｍｙとをメチルエチル
ケトン３０−に溶かし、これに炭酸カリ１．２０９を加
えた。えられた混合物を１晩還流下に加熱した後、室温
に冷却し、濾過、Ｐ液を蒸発させた。残渣をシリカゲル
（７０〜２３０メツシユ、１００ｇ）カラム・クロマト
グラフィにかけ、トルエン／酢酸エチル（１０：２）混
合液で浴離して、−一記化合物をえた。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製で
白色固体、融点６４−６６℃をえた。

実施例４ ５−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）プロピルオキシ）−１−インダ
ノン−２−酢酸実施例３でえたエステル８３０　ｒｎｙ
をＴＨＦ　２５−に溶かし、これにＩＮ　ＮａＯＨ５，
５−とメタノール２−とを加えた。この混合液を室温で
２時間攪拌した後、水２００−で稀釈し、ａ塩ばて酸性
とし、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせて食
塩水で洗浄し、乾燥、蒸発処理して油状物をえた。これ
をシリカケル（７０〜２３０メツシユ、５ｏ２）カラム
、トルエン／ジオキサン／酢酸（１０：２：０．１）混
合液を溶離剤として用いて精製し、ヘージュ色の固体を
えた。融点１３２〜１３４℃。

分析値　計奥値：　Ｃ，６８，１７；Ｈ，６，４１実測
値：　Ｃ，６８，１７；Ｈ，６，４２実施例５ ５−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）−１−イ
ンダノン−２−酢酸メチル 実施例２でえた化合物４．４ｆ、塩化ジメチルチオカル
バモイル３．０２をピリジン２Ｑ　ｍｅに溶かした液を
チッ素雰囲気下で５時間還υ；こした。冷却後、反応混
合物を氷水５００　ｍｌに注入し、エーテル（２００ｍ
Ｚ　Ｘ　３回）で抽出した。

有機抽出層を合わせて、０．１１”ＪＨα、次に食塩水
で洗浄し、濃縮した。残った油状物質を塩化メチレンに
浴かし食塩水で洗浄後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを
真空濃縮後、残油（無稀釈）を２００℃で１２時間加熱
した。えられた固体を、ヘキサン／酢酸エチル（１：ｌ
）混合液を溶離剤とするＨＰＬＣにより精製して、首記
化合物を油状物質としてえた。これをエーテル中で珠り
合せ結晶化させた。融点８２〜８４℃。

実施例６ ５−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−１−インダノ
ン−２−酢酸メチル ナトリウム０．５ｆをメタノール２０ｒｎｌにｂかした
液に０℃で、実施例５のチオカーハメ−ト２．０９を１
辰に加えた。この混合物を室温で１８時間攪拌した。２
−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（３−ブロモプロポ
キシ）アセトフェノン２．１　ｆｔ’を加え、混合物を
室温で８時間攪拌後、−２０℃に冷却し、砕いた氷に注
ぎ、ＩＮＨαで酸性とし、塩化メチレンで抽出した。抽
出した液を食塩水で洗浄し、［１１物賀を０．　ｌ　Ｎ
　ＮａＯＨで抽出し、ＩＮ）［１！で再度酸性とし、塩
化メチレンで抽出し、フラクションＡをえた。一方中性
物賃を食塩水で洸浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラク
ションＢをえた。これをシリカケル（２０〜２３０メツ
シユ、１００９）カラムを用いヘキサン／師敵エチル（
１０：３）混合故人に同じく（２：１）混合液で溶離す
るクロマトグラフィにかけ、首記エステルを固体として
えた。訓点７３°〜７５℃。

フラクションＡをメタノール／Ｈα（カス）で室温で１
晩処理して、エステル化し同様にクロマトグラフィにか
け、−１：Ｆ−Ｎ己エステルをえた。

実施例７ ５−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）プロピ実施例６でえたエステル
８９６ｍｇをＴＨＦ　２５−中で１．　Ｎ　ＮａＯＨ５
，７ｍｌを用い室温で２時間加水分解した。えられた液
を３０℃で真望蒸発処理し、残った水層を水浴中でＩ　
Ｎ　Ｉ−Ｉαで敵性とし、酢酸エチルで抽出して油状物
質をえた。これをエーテルから結晶させ首記化合９勿を
え７こ。融点１２５°〜１２８℃。

分イノ１　旧　、ジ９−イ直　：　Ｃ，６５，７７；　
Ｉｌ、６．１８；Ｓ、　７．０２ 実測値：　Ｃ，６５，７６；　Ｈ，６，２４；Ｓ、　７
．２０ 実施例８ ５〜（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシ）プロピル−スルホニル）−１−イ
ンダノン−２−酢酸メチル 実施例６でえたエステル７８０ｒｒｑを塩化メチレン１
０７に浴かした液を０℃に冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ　９０
０ｍｆを塩化メチレン２ｏｒｎｌに溶かした液を加えた
。この溶液を室温で２０分間ＪＭ：拌し、Ｃａ　（ＯＨ
ル　１２を加え、ｒｆｌｓ　合ｔｉ　ヲＦ　４した。Ｆ
液から溶媒を除き、えられた油状物質から、シリカケル
をカラムとし、ヘキサン／ｌ￥＋１エチル（１：１）混
合液を溶離剤とするクロマトグラフィにょシ、首記化合
物を結晶としてえた。融点９７°〜１ｏｏ℃。

実施例９ ５−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）プロビルスルホニルツー１−イ
ンダノン−２−酢酸 実施例８でえたエステル６９２　Ｔｎｑを、ｌＮＮａＯ
Ｈ４，’　２−をＴＨＦ　２０　、ｚに溶がした液葡用
いて、室温で２時間加水分解した。反応混合液を酸性と
し酢酸エチル（５９ｍｅ　Ｘ　３回）で抽出した。抽出
した廟イ残液を合わせて共塩水で洗浄し、乾燥鎌、真空
濃縮し、エーテルから再結晶して首記化合物をえた。融
点１７０゜〜１７３℃０ 分析　削算値：　Ｃ，６１，４６；　Ｈ，５，７８；Ｓ
、６．５６ 実測値：　Ｃ，６１，３７；　Ｈ，５，９２：Ｓ、６．
５０ 実施例１０ ５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）−１−ヒド
ロキシインクン−２−酢酸ｒ〜ラクトン 実施例５でえたチオカーハメートケトエスル６１５ｍｙ
　ｋ　ＴＨＦ　３　ｍｅに溶刀ムした液にＩ　Ｎ　Ｎａ
ＯＨ２、５ＴＴｄ！およびメタノールＱ、　５　ｍｌを
加え、この混合液を室温で１時間攪拌した。えられたナ
トリウム塩溶液に、ＮａＢＨ４４０＃１ｇ、引きＭＬい
てＣｅＣｌ３１　ｍｇを０℃で加えた（水素ガスが発生
した）。この混合液を０℃で２０分間撹拌した後、ＩＮ
Ｈｃｌ！で酸性にし、エーテルで抽出して、無色の固体
をえた。この固体を塩化メチレンに溶がした液にトリフ
ルオロ酢酸（ＴＦ’Ａ）２滴を加え、溶液を室温で１２
時間攪拌した。この溶液を重曹水溶液および食塩水で洗
浄し、Ｎａ２　ＳＯ４で乾燥して、首記化合物を油状物
質としてえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　（ｐｐｍ）　：２．３７　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚおよび５Ｈｚ）、２．６７−
３．５３　（ＩＯＨ）、　５．８７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
７Ｈｚ）、　７．’４７　（３Ｈ，ｍ）。

実施例１１ ５−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２ｎ−
プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−１−ヒドロキシ
−インクン−２実施例１０でえた化合物２８０〜をメタ
ノール１０ｍ１に溶かした液に、２　Ｎ　Ｎａ０Ｉ４５
　ｍｌを加え、この溶液をアルゴン雰囲気下で１５時間
還流した。これを冷却し、２−ヒドロキシ４−（３−７
’ロモプロポキシ）アセトフェノン４７３即を２０℃で
加え、この混合液を２０℃で０５時間攪拌し、次いで４
時間還流した。これを冷却後、氷水中に注ぎ、６ＮＨＣ
１で限姓にし、塩化メチレンで抽出した。

抽出した液を合わせて濃縮し、再び塩化メチレン２０−
に溶かし、ＴＦＡ　５滴を加え、２０℃で１５分間処理
した。この溶液を食塩水で洗浄、Ｎａ２　ＳＯ４で乾燥
、真空濃縮後、シリカゲル（２０〜２３０メツシユ）を
カラムとし、酢歇エチル／ヘキサン（１：１）混合液を
溶離剤とするクロマトグラフィにかけ、首記化合物を油
状物質としてえた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　（ｐｐｍ）　：　ｏ。９３　（
３Ｈ，ｔ）、　１．５５（２Ｈ。

ｍ）、　２．２０　（２Ｈ，ｍ）、　２．３７−３．５
３　（１２Ｈ。

２．５５に３Ｈ−重線を含む）、４．１５（２Ｈ。

ｔ）、　５．８３　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６
．４３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１９Ｈｚ）、　７．３０　（３Ｈ，ｍ）、　７．６
３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ−９Ｈｚ　）、　１２．８３　（ＩＨ，重水中で交換
可能）。

実施例１２ ５−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−１−ヒドロキ
シ−インダン−２実施例１１でえだγ−ラクトン２３０
ｍグをＴＨＦ　５艷に溶かした液とＩ　Ｎ　ＮａＯＨＯ
，８ｍｌ！およびメタノール１ゴ七を２０℃で１２時間
攪拌した後、蒸発乾固した。残渣を水に溶がし、ＸＡＤ
−８カラムを通し、最初水で次に９５％エタノールで溶
離した。首記化合物を含むフラクションを集め蒸発乾固
した。

分析　計算値：　Ｃ，６２，４８；　Ｈ，６，０８；Ｓ
、６．６７ 実損り１直　：　Ｃ，６２，５２；　Ｈ，６，０５；Ｓ
、６．６７ 実施例１３ ６−メドキシー１−テトラロン−２−酢酸メチル ジイソプロピルアミノ０．８４ｍ１！とｎ−ブチルｖ　
チウム３．４４ｍ／　（１，６Ｍヘキサン溶液）とから
調製したＬＤＡのＴＨＦ　（１０７）　溶液を一７８℃
に冷却し、６−メドキシー１−テトラロン０．８８９　
（５，０ミリモル）をＴＨＦ　５−に溶かした液を、チ
ッ素雰囲気下で滴下した。

−７８℃で溶液を攪拌しながら、これにブロモ酢酸メチ
ル０．５　ｍＡ　（６，０ミリモル）を加え、液が室温
にあた＼まるまで放置した。水を混合し、エーテルで抽
出し、抽出液をシリカケル・クロマトグラフィで精製し
て、首記化合物をえた。融点１１００〜１１２℃。

実施例１４ ６−巳トロキシー１−テトラロンー２−酢ばメチル 実施例１３でえた６−メドキシー１−テトラロンめ導体
８６０ｍＦ！を４７％ＨＢｒ１５Ｔｎｌと氷酢酸５ｍ７
！混合液に浴かし、３０時間還流した後、氷水中は注入
した。これから生成物を酢ばエチル（３回）で抽出し、
抽出した液を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥後、凝縮乾固した。残渣をメタノール中で１０％
ＩＩαでエステル化し、後処理して首記化合物をえた。

融点１２１°〜１２３℃。

実施例１５ ６−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）−１−テト
ラロン−２−酢ばメチル 実施例５の操作を繰返し、但し５−ヒドロキシ−１−イ
ンダノン−２−酢酸メチルの代りに実施例１４でえた化
合物を用いて、釘記化合物をえた。

実施例１６ ６−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−１−テトラロ
ン−２−酢ばメチハ、 実施例６の操作を繰返し、但し実施例５でえた化合物の
代りに実施例１５でえた化合物を用いて、首記化合物を
えた。

実施例１７ ６−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）プロピルチオ）−１−テトラロ
ン−２−酢酸 実施例７の操作を繰返し、但し実施例６でえた化合物の
代りに実施例１６でえた化合物を用いて、醒記化合物を
えた。

実施例１８ ６−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）プロピルオキシ）−１−テトラ
ロン−２−酢酸メチル 実施列３の操作を繰返し、但し５−ヒドロキシ−１−イ
ンダノン−２−酢酸メチルの代シに実施例１４でえた化
合物を用いて首記化合物を固体としてえた。融点９６°
〜９８℃。

分析　計算値：　Ｃ，６９，２１；　Ｈ，６，８９実測
値：　Ｃ，６９，０８；　Ｈ，６，９３爽施例１９ ６−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−１−テトラロン
−２−酢酸 実施例４の操作を繰返し、但し実施例３でえた化合物の
代りに実施例１８でえた化合物を用いて、首記化合物を
えた。

分析　計算値：　Ｃ，６８，７０；　Ｈ，６，６５実測
値　Ｃ，６８，９５；　Ｈ，６，７０実施例２０ ５−（３−ブロモプロポキシ）−１−インダノン−２−
酢酸メチル １．３−ジブロモプロパン１５−１実施例２でえた化合
物８０９、および炭酸カリ１５．Ｏｒをメチルエチルケ
トン４５ｒｎ！、中で還流下に１晩加熱した。この反応
混合物をセライト床を通して濾過し、Ｐ液を真空濃縮し
た。桟面をシリカケル（７０〜２３０メツシユ、２００
？　）カラムを通し、ヘキサン／酢酸エチル（５：２）
混合液でｍ離するクロマトグラフィで精製し、醒記化合
物を油状物質としてえた。

ＮＭＲ（ＣＤ偽）　（ｐｐｍ）　：２．２−３．５．（
７Ｈ，ｍ）、　３．６０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、
　３．６７　（３Ｈ，ｓ）、　４．１７（２Ｈ，ｔ、　
Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．８０−７．００　（２Ｈ，ｍ）。

７．６５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

実施例２１ ５−（３−ブロモプロポキシ）−１−ヒドロキシ）−１
−ヒドロキシインダン−２−酢酸γ−ラクトン 実施例２０でえた化合物８．７２と塩化セリウム（Ｉｌ
ｌ）５（ＩＦをメタノール６０ｍ１！に溶かした液を０
℃に冷却し、これにＮａＢＨ４１，２３９を加え、０℃
で３０分間攪拌した後、ＩＮＨαで酸性にし、生じ固体
を戸数した。これをメタノール２−とＴＨＦＩＯ−との
混合液に溶かし、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ３１ｍｌを加え、室
温で３時間攪拌した後、ＩＮＩ■αで酸性にした。生成
物を塩化メチレン（１００＋＋＋ｇｘ３回）テ抽出し、
食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空
で除去し、残渣を塩化メチレン３〇−に溶かし、ＴＦＡ
を５滴を加え５分間処理した。このｍ液を亜型飽和水浴
液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒
を除去して、首記化合物を油状物質としてえた。

ＮＭＲ（ＣＤｃ４）　（ｐｐｍ）　：２．２０−２．４
５　（３Ｈ，ｍ）。

２．８０−２．９５　（２Ｈ，ｍ）、　３．２０−３．
４５　（２Ｈ，ｍｌ。

３．６０　＜２１−Ｉ、ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．１
０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　５．８２（ＬＨ，
ｄ、　Ｊ＝６ＨｚＪ、　６．７７−６．９０（２Ｈ，ｍ
）、　７．３５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

実施例２２ ５−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシ）プロポキシ）−１−ヒドロキシイ
ンダン−２−酢酸ｒ−ラクトン 実流側２１でえた化合物３．１１ｇ、２．４−ンヒトロ
キシー３−ｎ−プ。ビル−アセトフェノン１．９４ｇ、
および炭酸カリ２．７６ｆ　ｔメチル−エチルケトン４
０ｒｎ！、中で６時間還流下に加熱した。えられた反応
混合物を濾過し、Ｆ液を真空製Ａめした。残渣勿、シリ
カケル（７０〜２３０メツシユ、１００ｇ）をカラムと
し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）混合液を溶離剤と
するクロマトグラフィで精製して、ｄ配化合物を固体と
してえた。融点９６°〜９７℃。

分　ｖｌ　ｆｆｔ：ｊ！［：　Ｃ，７０，７４；　Ｈ，
６，６５実測値：　Ｃ＋　７０．５６　；　Ｈ，６，５
１実施例２３ ５−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシ）プロポキシ）−１−ヒドロキシイ
ンダン−２−ＩＭ’ｌ二酸ナトリウム 実施例１２の操作を繰返し、但し実施例１１でえた化合
物の代りに実施例２２でえた化合物を用いて、首記化合
物を固体としてえた。融点１５６°〜１５９℃。

分析　Ｈ−１゛算値：　Ｃ，６４，６４；　Ｈ，６，２
９実測値：　Ｃ，６４，３２；　Ｈ，６，２２第１頁の
続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番上優先権主
張　０１９８群１月２３日［相］米国（Ｕ　Ｓ）［相］
５７＠発　明　者　ジョシュア　ロ力ッチ　カナダ国、
ケベカンタベリー ０発　明　者　ロバート　エヌ、ヤン　カナダ国、ケベ
グ　ド　２１６ ＠発　明　者　角　嶋　正　甫　横浜市磯子区広ツク、
ラヴアル、シュムデイ、ブレイス１６ ツク、センネヴイル、センネヴイル　ロー地町ＩＯ−４ 手続補正書 昭和５９年１り月仝日 特許片長′！二；　志賀　学　殿 】」田−の表示昭和５９年特許　願第２２５１５４号２
、Ｉｔ明の名称 ロイコ１〜リエン１．１１抗体 ′３　補正をする者 事Ｐトとの関係　特６′ｌ−出１願人 氏名　メルク　フロスト　カナタ、インコーボ゛レーテ
ッド（名称） １代理人 ５１１１１止σ数・」象　「明細式」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式Ｉで表わされる化合物、およびその薬学的に
   許容される塩又は酸付加塩。 こ＼で、 Ｒは夫々独立に、Ｈ，ＯＨ，又は０Ｒ２ｆ、１示すか、
   父は各対のＲが一体になって基、＝Ｃ（Ｒ４）２　を形
   成し、 Ｒ，は■（、ＯＨ，アシル、ポルミル、Ｒ５Ｃ□−に＼
   でＲ３は炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルキルである）
   、又はＲ，０ＣＯ−を示し、 各Ｒ２および各Ｒ３は独立にＨ，ＯＪ　炭素数１〜６の
   直鎖又は分岐アルキル、炭素数２〜６の直鎖又は分岐ア
   ルケニル、トリフルオロメチル、炭素数１〜６の直鎖又
   は分岐アルコオキシ、ＳＨ，炭素数１〜６の直鎖又は分
   岐チオアルキル、フェニル、置換基として炭素数１〜３
   のアルキル又はハロゲンを有するフェニル、ヘンシル、
   フェネチル、ハロゲン、アミン、−Ｎ（Ｒ４）！、−Ｃ
   ＯＯＲ４、−ＣＨ２ＯＲ，、ホルミル、ＣＮ１トリフル
   オロメチルチオ、又はニトロを示し、 Ｒ４は夫々独立にＨ又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐ア
   ルキルを示し、 ＸｌおよびＸ２は夫々独立に０、Ｓ１スルホオキシド残
   基、スルホン残基、＝ｇ＝ＮＲ，、＝ＮＲ６に＼でＲ６
   はＨ又は炭素数１〜６の直鎖えい’０゜ア１．ヤ１．あ
   利、−８−８−８７に＼でＲ７は炭素数１〜６の直鎖又
   は分岐アルキル又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルコ
   オキシである）、Ｎ−ＣＮ、又はＮＣ０ＮＨＲ６を示し
   、 ＹはＨを示し、又は２と一体となって二重結合酸素、あ
   るいはＷと一体となって１つの結合を示し、 ＷはＨ又ｉ’ｊ：　Ｒ４を示し、　あるいはＹと一体と
   なって１つの結合を示し、 ２はＹと一体となって二重結合酸素を示すか、それ自体
   だけでＨＸ　ＯＨ１又は−０Ｒ４を示し、 Ａは−（Ｃ（Ｒ４）２　）　８−Ｒ８に＼でＳは０乃至
   ３の数であシ、Ｒ８はＣＯＯＲ，である）、−ＣＨ２０
   Ｈ、−ＣＨｏ　Ｍ　テトラゾール残基、ＮＨ３０２Ｒ０
   （コ＼でＲ９はＯＪ　炭素数１〜６のアルキル又はアル
   コキシ、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル、フェニ
   ル、又は置換基Ｒ２１個以上を■するフェニルである）
   、　ＣＯＮ　ＨＳ　０２Ｒ０、ヒドロオキシメチルケト
   ン残基、ＣＮ　、　−ＣＯＮ　（Ｒｙ）ｚ、酸性ＲＩＧ
   を示す。こ＼でＳは夫々独立に０乃至３の数を示し、Ｒ
   ＩＯは Ａ）　３乃至１２個の核炭素原子、およびＮおよびＳか
   ら選ばれる１又は２個の核へテロ原子（但し少くとも１
   個はＮ′″ｃある）とを含む５員又は６員の単環又は２
   環複素環式項残基であるか、 Ｂ）基、Ｘ’−Ｒ，、であシに＼でＸ′　は０、Ｓｌ又
   はＮＨであり、　Ｒ１１は２１個以下の炭素原子を有す
   る（１）炭化水素残基又は（２）有機の非環式カルホン
   酸のアシル基又は環中にヘテロ原子１個以下を含む有機
   の単環式カルホン酸のアシル基である）。 ｎは夫々独立に０．１．２．又は３を示す。 ２、各Ｘが酸素原子である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３、　一つのＸが酸素原子で、Ｘ２　が硫黄原子、スル
   ホオシド残基、又はスルホン残基である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４、ＺおよびＹが一体となって二重結合酸素子を形成し
   ている特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、ＺがＯＨであシ、ＹがＨである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ６、　次式Ｉａで表わされる特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ａ こ＼で、 Ｒは夫々独立にＨ，ＯＨ，又はＯＲ２を示すか、各対の
   Ｒが一体となって−Ｃ（Ｒ４）２を形成し、 Ｒ８はＨ，ＯＨ，又はＲ，Ｃｏ　を示し、各Ｒ２および
   各Ｒ３は独立にＨ，ＯＪ　炭素数１〜６の直鎖又は分岐
   アルキル、炭素数２〜６の直鎖又は分岐アルケニル、ト
   リフルオロメチル、炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルコ
   キシ、ＳＨ，炭素数１〜６の直鎖又は分岐チオアルキル
   、フェニル、置換基として炭素数１〜３のアルキル又は
   ハロゲンを有するフェニル、ベンジノ呟　フェネチル、
   ハロケン、アミノ、　’（Ｒ４）！！、ＣＯＯＲ，、Ｃ
   Ｈ，ＯＲ４、ホルミル、ＣＮ、トリフルオロメチルチオ
   、又はニトロを示し、Ｒ４は夫々独立にＨｌ又は炭素数
   １〜６の直鎖又は分岐アルキルを示し、 ＸＩおよびＸ２は夫々独立にＯ，Ｓ、スルホキシド残基
   、又はスルホン残基を示し、ＹはＨを示し、又は２と一
   体となって二重結合酸素を、あるいはＷと一体となって
   １つの結合を示し、 ＷはＨ又はＲ４を示し、あるいはＹと一体となって１つ
   の結合を示し、 ２ばＹと一体となって二重結合酸素を、あるいはそれ自
   体たけでＨＸＯｌｌ、又はＯＲ４を示し、 Ａは−（Ｃ（Ｒ４）２　）　−Ｒ８に＼でＳは０乃至３
   の数であシ、Ｒ８はＣＯＯＲ４である）、ＣＨ２０Ｈ，
   、ＣＨＯｌ　テトラゾール残基、Ｎ　ＨＳ　０２　Ｒ，
   ［１に＼でＲｏはＯＨ，炭素数１〜６のアルキル、炭素
   数１〜６のアルコキシ、炭素ＩＡ１．１〜６のパーフル
   オロアルキル、〕工二ル、又は置換基Ｒ２１個以上を有
   するフェニル基である）　、Ｃ０ＮＨｓＯ２１（。、　
   ヒドロキシメチルケトン残基、ＣＮ１　又はＣＯＮ　（
   Ｒ７）２　に＼でＲ７は炭素数１〜６の直鎖又は分岐ア
   ルキル又は炭素数１〜６の直鎮又は分岐アルコキシであ
   る）を示し、１１は夫々独立に０．１．２．又は３を示
   す。 ７、　次式■ｂで表わされる特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 こ＼で Ｒは夫々独立にＨ，ＯＨ，又（はＯＲ２を示すか、又は
   １対のＲが一体となって基、＝ｃ（１２＜こＸでＲ４は
   Ｈ又は炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルキルである）を
   示し、各−Ｒ２およびＲ３は独立に■（、ＯＨ，炭素数
   １〜６の直鎖又は分岐アルキル、炭素数２〜６の直鎖又
   は分岐アルケニル、トリフルオロメチル、炭素数１〜６
   の直鎖又は分岐アルコキシ、ＳＨｌ　炭素数１〜６の直
   鎖又は分岐チオアルキル、フェニル、置換基として炭素
   数１〜３のアルキル又はハロケンを有するフェニル、ヘ
   ンシル、フェネチル、ハロゲン、アミノ、−Ｎ（Ｒ４）
   ２　、ｃｏｏｒｘ、ＣＨ２０Ｒ，、ホルミル、ＣＮ１　
   トリフルオロメチルチオ、又はニトロを示し、 Ｒ５は炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルキルを示し、 Ｘ２　はＯ，Ｓ、スルホキシド残基、又はスルホン残基
   金示し、 ＹはＨを示し、又は２と一体となって二重結合酸素を、
   あるいはＷと一体となって１つの結合を示し、 ＷはＨ又はＲ４を示し、あるいはＹと一体となって１つ
   の結合を示し、 ２はＹと一体となって二重結合酸素、又はそれ自体たけ
   で■１、Ｏｌｌ、又はＯＲ４を示し、 Ａは−（Ｃ（Ｒ４）２）　Ｒ８に＼でＳは１乃至３の数
   、Ｒ８は−Ｃ００Ｒ４である）　、−ＣＨ２０Ｈ１−Ｃ
   Ｉ（０、又はテトラゾール残基を示し、ｎは１，２．又
   は３を示す。 ８、特許請求の範囲第１項による５−（３−（４−アセ
   チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）
   −プロピルオキシ−１−インダノン−２−酢酸メチル。 ９、＠許請求の範囲第１項による５（３−（４−アセチ
   ル−３−ヒドロキシ−ｎ−プロピルフェノキシ）−プロ
   ピルオキシ）−１−インクノン−２−酢酸。 １０、特許請求の範囲第１項による５−（３−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
   ）−プロピルスルホニル）−１−インダノン−２−酢酸
   メチル。 １１、特許請求の範囲第１項による５−（３−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
   ）プロピルスルホニール）−１−インダノン−２−酢酸
   。 １２、特許請求の範囲第１項による５−（３−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
   ）プロピルチオ）−１−インダノン−２−酢酸メチル。 １３、特許請求の範囲第１項による５−（３−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
   ）プロピル−チオ）＝１−インダノン−２−酢酸。 １４．特許請求の範囲第１項による５−（３−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロビルフェノキシ
   ）プロピル−チオ）−１−ヒドロキシ−インダン−２−
   酢酸ナトリウム。 １５、特許請求の範囲第１項による５−（３−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
   ）プロピル−チオ）−１−ヒドロキシ−インダン−２−
   酢酸γ−ラクトン。 １６、特許請求の範囲第１項による６−（３−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
   ）プロピルチオ）−１−テトラロン−２−酢酸メチル。 １７、特許請求の範囲第１項による６−（３−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
   ）プロピルチオ）−１−テトラロン−２−酢酸。 １８、特許請求の範囲第１項による６−（３−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
   ）プロポキシ）−１−テトラロン−２−酢酸メチル。 １９、特許請求の範囲第１項による６−（３−（４−ア
   セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
   ）プロポキシ）−１−テトラロン−２−酢酸。 ２、特許請求の範囲第１項による５−（３−（４−アセ
   チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロビルフェノキシ）
   プロポキシ）−１−ヒドロキシインダン−２−酢酸γ−
   ラクトン。 ２、特許請求の範囲第１項による５−（３−（４−アセ
   チル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）
   プロポキシ）−１−ヒドロキシインダン−２−酢酸ナト
   リウム。。 ２２、ロイコトリエンの拮抗体として有効な量の特許請
   求の範囲第１項の化合物と薬学的に許容されるキャリヤ
   ーとを包含する、哺乳動物におけるロイコトリエンの作
   用の拮抗に有用な薬剤組成物。 ２３、ロイコトリエンの拮抗体として有効な量の特許請
   求の範囲第１項の化合物と、さらに非ステロイド系抗炎
   症剤、末梢鎮痛剤、シクロオキシゲナーゼ抑制剤、ロイ
   コトリエン拮抗体、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジ
   ン拮抗体、トロンボキサン拮抗体からなる群から選ばれ
   た第二の活性成分とを包含する哺乳動物におけるロイコ
   トリエンの作用の拮抗に有用な薬剤組成物。 ２４、第二の活性成分が非ステロイド系抗炎症剤である
   特許請求の範囲第２３項記載の薬剤組成物。 ２５、非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
   特許請求の範囲第２４項記載の薬剤組成物。 ２６、ロイコトリエンの拮抗体として有効な量の特許請
   求の範囲第１項の化合物と、さらに非ステロイド系抗炎
   症剤、末梢鎮痛、チクロオキシゲナーゼ抑制剤、ロイコ
   トリエン拮抗体、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン
   拮抗体、トロンボキサン拮抗体からなる群から選ばれた
   第二の活性成分とからなり、特許請求の範囲第１項の前
   記化合物と前記第二の活性成分との重量比が約２００：
   １乃至１　：　２００の範囲にある、哺乳動物における
   ロイコトリエンの作用の拮抗に有用な薬剤組成物。 ２７、第二の活性成分が非ステロイド系抗炎症剤である
   特許請求の範囲第２６項記載の薬剤組成物。 ２８、非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
   特許請求の範囲第２７項記載の薬剤組成物。 ２、特許請求の範囲第１項の化合物を有効量投与するこ
   とを特徴とする哺乳動物とくに人間におけるロイコトリ
   エンの作用に拮抗する方法。 ３０、特許請求の範囲第１項の化合物を細胞保護治療を
   要する哺乳動物に有効量投与することからなる哺乳動物
   の細胞保護を誘起する方法。 ３１、弐Ｍ： ０−Ｃ＝Ｏ Ｉ で表わされる化合物と、式■： （式中、Ｒ２、特許請求の範囲第１項に定義した通シで
   ある。）で表わされる化合物とを反応させることを特徴
   とする次式Ｉ：■ （式中、置換基は、２がＯＨであることのほかは特許請
   求の範囲第１項に定義したとおりである。）の化合物の
   製造方法。 ３２、式■川　： で表わされる化合物と、式■： で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする次
   式■： ■ （但しこ＼で、Ｘの中一つは硫黄原子であシ、他の置換
   基は特許請求の範囲第１項に記載したとおシである。）
   の化合物の製造方法。