JPS60115565A - ラクタム含有化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下記の一般式（１）で表される新規ラクタム化
合物およびその医薬的に許容される塩に関する。

上記式中、Ｒは ｔ１ Ｃ＝０ 、１ − ２ ｎは／−４の整数であシ。

Ｒ１は水素、低級アルキル＋　−（ＣＩ（２）ｒ−ＮＦ
Ｉ２゜−（ＣＨ２）ｒ−０１１、またはハロ置換低級ア
ルキルであり、 Ｒ５は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ、−シクロ
アルキル、 −（ＣＭ、、）ｍ？　、−（Ｃ１１２）、、−」；］、
　またはＲ３は水素、低級アルキル、 ハロ１ＦＸｊＮｋｌｔ＆アルキルｌ　−（ＣＨ２）　ｍ
−シクロアルキル。

−（ＣＨ２）、−８ｆ（、−（ＣＨ２）ｒ−８−低級ア
ルキル。

ｍはＯ−ダの整数であり、 Ｒ１４は水素、炭素数ｌ−グの低級アルキル、炭素１ｔ
（／−＆の低級アルコキシ、炭素数ｌ−弘の低級アルキ
ルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またけヒドロキシ
であり。

ｐは１〜３の整数であるが、Ｒ１４が水素、メチル、メ
トキシ、クロロ、またはフルオロであるばあいにはユ以
上であり。

ｒはｌ−ダの整数であり、 ｎ４１ｔｉ水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒド
リル、塩形成イオン、または Ｒ４゜は水素、低級アルキル、シクロアルキル、または
フェニルであシ。

Ｒ１１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ
アルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチルであ
る。

種々の文字を定義するのに使用している低級アルキルと
いう用語は、炭素数７以下の、直鎖または分枝鎖のアル
キル基を示している。好ましい低級アルキル基は炭素数
を以下のものであり、メチルおよびエチルが最も好まし
い。同様に、低級アルコキシおよび低級アルキルチオと
いう用語は、酸素または硫黄に結合した上記低級アルキ
ル基を示している。

シクロアルキルという用語は炭素数３〜７の飽和環を示
すものであり、シクロヘキシルが最も好ましい。

ハロダンという用語はクロロ、ブロモおよびフルオロを
示している。

ハロ置換低級アルキルという用語は、上記低級アルキル
基の７個以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロに
よって置換されたもの、たとえばトリフルオロメチル、
ペンタフルオロエチル、２、Ｊ、、２−トリクロロエチ
ル、クロロメチル、ブロモメチルなどを示す。好ましい
ものはトリフルオロメチルである。

な炭素原子に結合していることを示している。

／？ざコ年コ月コ弘日に公開されたヨーロツノン特許出
願＆Ａ、コｇ９において、／・リスらは、各種の置換エ
デン小うクタム訪導体が一了ンギオテンシン変換酵素阻
害活性を有することを開示している。

１９ｇ２年２月２９日に公開されたヨーロッパ特許出願
ｌＩ６．コｑ／において、ハリスらは、各種の置換カデ
ロラクタノ・誘導体が、アンギオテンシン変換酵素阻害
活性を有することを開示している。

１９ｇ、２年ａ月コを日に公開されたヨーロツノ臂特許
出願ｉ　、　、２９．２において、ハリスらは、各種の
置換カプリロラクタム誘導体が、アンギオテンシン変換
酵素阻害活性を有することを開示している。

マイヤーらは、”アンギオテンシン変換酵素阻害剤：ト
リペゾチド類似化合物の修飾”、Ｊ、Ｍａｄ。

Ｃｈｅｍ、、　／？ざＪ、　、２＆、　９９６−７ワデ
　において、次式の化合物の合成および活性を開示して
いる。

上式中、ＸはＮＨであることができ、ＲはＬ−ゾロリン
であることができる。

ｌｑｇａ年９月ｌ１日発行の米国特許 ＩＩ、’１７０．９７．３において、ナタラジャンらは
１次式の血圧降下性化合物を開示している。

２ 上式中、Ｘ屯各種のアミノ酸、アミノ酸エステル、イミ
ノ酸またはイミノ酸エステルである。

ｌデざダ年６月コー日出願のヨーロッノや特ｒＦ出Ｎｆ
ｊ　ｌ！；’１３０’１２２７．６　においてゴートン
らは、次式の血圧降下性化合物を開示している。

Ｃ＝０ 上式中、ｘＦｉ各種のアミノ酸、アミノ酸エステル、イ
ミノ酸またはイミノ酸エステルである。

１９１０年ＩＩ月ｌｌＩ日に公開される英国特許ｔＢＨ
，２ｔ、ｙり６コ６Ａにおいて、カラニユウスキ−は。

次式の血圧降下性ラクタム化合物を開示している。

〔発明の構成〕

本発明はその最も広範な見方をすれば、上記式（Ｉ）の
ラクタム化合物、該化合物を含む組成物。

および該化合物を血圧降下剤として使用する方法に関す
る。

Ｃ＝０ の化合物は、式（■）： Ｒ５ （式中、　ｈａｌｏ　はＣｌまたはＢＹである）で示さ
れるケトンを１式（ＩＩＩ）　：で示されるラクタムエ
ステルとカップリングすることによシ合成される。

好ましくは、式（Ｉｌｌ）のラクタムエステルはそのト
リフルオロ酢酸塩の形であり、Ｒ４は低級アルキル、ベ
ンジル、またはベンズヒドリルである。

Ｒ４が低級アルキル、ベンジル、またはベンズヒドリル
である式（１）の化合物を、たとえば。

ｐｄ／Ｃ触媒存在下に水素で処理して水素化するか。

あるいは水性ジオキサン中、水酸化ナトリウムで。

あるいはジクロロメタン中、トリメチルシリルゾロミド
で化学的に処理すると、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化
合物が得られる。

Ｃ２０ ｔ２ 物は１式（Ｉ）： 署 ｔ２ で示される化合物を、通常の還元剤、たとえば水素化ホ
ウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジイ
ンブチルアルミニウムヒドリド、リチウムトリ（ｔ−ブ
トキシ）アルミニウムヒドリドなどで処理することによ
り合成される。

好ましくは、上記還元は式（１）のエステル、すなわち
Ｒ４が低級アルキル、ベンジル、またけベンズヒドリル
である化合物について行われる。次いで、得られたエス
テルを、たとえば上記のとおシ水素化して脱保護すると
％Ｒ４が水素である対応する化合物が得られる。

ｌと、。　０ チル化合物は、上記反応において、該エステル基を有す
る式（ｉｌ）のラクタムを用いることによシ得られる。

チル化合物は、Ｒが水素である式（１）の化合物を１等
モルの式（■）： で示される化合物で処理してもイ）られる。式（ＩＶ）
においてＬは塩素、臭素、トリルスルホニルオキシなど
の脱離基である。

式（ＩＩ）で示されるケトン中間体は、式（Ｖ）：１ ５ （式中、Ｒはぺ／ジルオキシカールぎニルのよ０ うな保護基である）で示されるケトンを、臭化水素およ
び酢酸で処理し、次いで、炭酸水素ナトリウムのような
塩基の存在下１式（Ｖｌ）　：１ Ｒｇ　Ｃｈａｌｏ　（Ｖｌ） で示される酸Ｉ・ライドと反応させることによシ得られ
る。

式（ＩＩＩ）のラクタムエステルは、上記文献ならびに
ハリスらの出願に記載されている閉環プロセスにより合
成される。

上記反応において、Ｒ，、Ｒ，、、Ｒ，、およびＲ５の
いずれか、あるいはすべてが。

−（Ｃ１ｌ　）　−Ｎｌｌ　、−（ｃ■Ｉ、、）、−ｏ
ｎ　。

２ｒ　２ であるばあいには１反応の際、ヒドロキシル、アミン、
イミダゾリル、メルカプタン、またはグアニジニル基を
保睦しておくことが必要である。適当な保膜基としては
、ベンジルオキシカルビニル、ｔ−ブトキシカル？ニル
、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなどが、またグ
アニジニルのばあいにけニトロが挙げられる。このよう
な保蒔基は、反応終了後、氷嚢化、酸処理、あるいは既
知の方法により脱離される。

本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）においてＰ、Ａ　
が水素、アルカリ金属イオン、またはＲ，ｏＯ Ｒｌｏが水素、炭素数７〜ケの直鎖または分枝鎖低級ア
ルキル、またはシクロヘキシルであり、Ｒ９１１が炭素
数ｌ〜ダの直鎖または分枝鎖低級アルキル、シクロヘキ
シル、またはフェニルでアリ、Ｒ２，が水素、炭素数／
〜ｔの直伴または分枝鎖低級アルキル、才たは−（ＣＨ
２）、−ＮＨ２、特に水素であり、 Ｒ５が水素、炭素数ノーダの低級アルキル、ま（式中ｍ
はｏ、ｉ、またはコであり、Ｒ１４は水素、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、Ｃ１ｓ　Ｂｒ　−、ｐ　、または
ヒドロキシである）であり、Ｒ５が特に水素であシ、 （式中ｍはθｌ／Ｓまたは−であり、Ｒ１４は水素、メ
チル、メトキシ、メチルチオ、Ｃｌ、　Ｂｒ、　Ｆ、４
たはヒドロキシである）であり、Ｒ２が特にフェニルで
あり、 Ｒ３が炭素数ｌ−りの直鎖または分枝鎖低級ア（式中ｍ
はθ、／、またはユであり、ＲｌＡは水素、メチル、メ
トキシ、メチルチオ、（’、ｌ、Ｂｒ５Ｆ、またはヒド
ロキシであり、ｒは／〜ダの整数である）であり、Ｒ３
が特にペン・ゾルであるような化合物である。

Ｒ４が水素である本発明の化合物は、種々の無機塩基お
よび有機塩基と４１０塩基性塩を形成する。これらの塩
も本発明の範囲に含まれる。このような塩には、アンモ
ニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩
（これらが好ましい）のようなアルカリ金視塩、カルシ
ウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩、有機塩基との堪、たとえばジシクロヘキシルアミン
塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、および
アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩がある。その
他の塩も、たとえに生成物を単離したり、精製したりす
る際に有用であるが、無毒性の、生ｌｑｊ的罠許容され
る塩が好ましい。このような塩は常法によりつくられろ
。

記号（骨）は、式（Ｔ）の化合物に存在することがある
種々の不斉中心を示すのに用いられている。したがって
本発明の化合物は、ノアステレ第１−の形で、あるいは
その混合物の形で存在することがありうる。上記デはセ
スでは、出発原料としてラセミ体、鏡像異性体、または
ジアステレオマーを使用することができる。ジアステレ
オマー生成物が得られるばあい、これらは通常のクロマ
トグラフィ法や分別結晶法により分際することができる
。

式（Ｉ）の化合物、およびその生理的に許容される塩は
血圧降下剤である。これらの化合物はデカペデチドアン
ギオテンシン■からアンギオテンシン■への変換を阻害
するので、アンギオテンシンが関与している高血圧を降
下させ、あるいは軽減するのに有用である。アンギオテ
ンシノーダン、血（世中のプソイドグロブリンに酵素レ
ニンな作用させるとアンギオテンシン■が生成する。ア
ンギオテンシンＩはア／ギオテンシン変換ｆｉｔ素（Ａ
ＣＩｉｌ：）によりアンギオテンシンＩＩに変１偽さ才
する。アンギオテンシン１１は、ヒトのような各種の哺
乳動物の様々な形の高血圧の原因物質として係りをもっ
ている活性昇圧物質である。本発明の化合物は、アンギ
オテンシン変換酵素を阻害し、昇圧物質であるアンギオ
テンシン１．１の生成を防止あるいは少なくすることに
よって、アンギオデンシン→（レニン）→アンギオテン
シン■→アンギオテンシン１［のシーケンスを妨害する
。したがって本発明の化合物の７種（または２押以上）
を含む組成物を投与することによって、アンギオテンシ
ン依存性高抑圧症の哺乳動物（たとえばヒト）の高血圧
を軽減することができる血圧を降下させるＫは、７日当
り、体重／にり当り、約θ、／〜ｌθＯｍｇを７日７回
、または好ましくはコ〜り回に分けて投与するのが適当
である。本発明の化合物は経口的に投与するのが好まし
いが、皮下、筋肉内、静脈内、腹ｌｌｑ内などの非経口
投与でもよい。

本発明の化合物は高血圧治療用利尿剤と組み合せて処方
してもよい。本発明の化合物と利尿剤とを含む組み合せ
た組成物は、その必要がある哺乳動物に、７日当り、全
体で、本発明の化合物的３θ〜ｔ、、ｏｏｍｇ、好まし
くは約３θ〜３３θ■、利尿剛的／Ｓ〜３０θ■、好ま
しくは約／Ｓ〜−〇θｍｇの投与倚を含む有効量で投与
される。本発明の化合物と組み合せて使用される利尿剤
の例としては、サイアザイド利尿剤、たとえばクロロサ
イアザイド、ヒドロクロロサイアザイド、ブルームサイ
アザイド（ｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ　）、ヒトｏフ
ルームサイアザイド、ペンドロフルームサイアザイド（
ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ　）、メチク
ロサイアディ＋ｐ、トリクロームサイアザイド （ｔｒｉｃｈｌｏｍｅｔ旧ａｚｉｄｅ　）、ポリサイア
ラ９イドまたは、ペンズザイアザイド、ならびにエタク
リン酸、チクリナフエン（ｔｉｃｒｙｎａｆｅｎ　）、
クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン（ｒｎｕｓｏ
ｌｉｍｉｎｅ　）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ
　）、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ　）、
アミロリド（ＦＬｍｌｌｏｒｉｄｅ　）、スぎロノラク
トンおよびこれらの塩がある。

式（１）の化合物は、軽口投与用の錠剤、カプセル、エ
リキシルのような組成物、あるいは非経口投与用の無菌
の溶液７Ｐたは懸濁液の形で製剤し、血圧降下用に使用
することができる。式（１）の化合物的７０θ〜Ｓθθ
ｍｇを、生理的に許容されるビヒクル、キャリヤ、賦形
剤、ノぐイングー、保存料、安定剤、香料などとともに
配合し、許可された製薬基準に適合した単位投与形態と
する。このような組成物すなわち処方中の活性物質の計
は、゛　上記範囲の適切な投与月が得られるような量で
ある。

以下の実施例は本発明を例示するものである。

温度はπ：である。ＡＧ−、ｌｔθｗ−ｘｇは、架橋号
？リスチレンーソビニルベンゼンスルホンｒＲＦＱイオ
ン交換樹脂を示している。ＨＰ　−，２０は、多孔質架
橋ポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹１指な示
している。

実施例／ （Ｓ）−、？−（（、？−（ベンゾイルアミノ）−一−
オキソークーフェニルブチル〕−アミノ〕−へギサヒド
ローコーオキソ−／　Ｉ（−アゼピン−１−酢酸 （ａ）Ｎ２−［（／、／−ツメチルエトキシ）カルボニ
ル’］−Ｎ’−［（フェニルメトキシ）カルボニル］　
−Ｌ　−’Ｊシン、メチルエステルＮ２−（（／、／−
・ツメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｎ６−［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシン（，２＆　Ｐ　
、　、４．！ｔ、７　ｍＭ　）をジメチルホルムアミド
（／、２！；ｍｌ）に溶解し、次に炭酸水嵩ナトリウム
（／／、Ｏ３Ｆ　、　／、３へ’ＩｍＭ）、さらにヨウ
化メチル（−〇、Ｓ堺ｅ　、　、？　、？　ＯｍＦ、４
　）を加える。

反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩棲拌する。

これを水（りθθｍＩり中に注ぎ、酢酸エチル（３Ｘ、
２θθｍＡ　）で抽出する。酢酸エチル抽出物を合せ、
飽和炭酸水素ナトリウム液（３回）、水（３回）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、、２左、θ１の
Ｎ　−［：（／、／−ジメチルエトキシ）カルビニル）
−Ｎ　−（（フェニルメトキシ）−力ルゲニル〕−Ｌ−
リシン、メチルエステルヲ油状物として得る。

（ｂ）　（Ｓ）　−、？　−（（（ｔ　、　／−ツメチ
ルエトキシ）カルデニル〕アミン〕−−−オキソ−へキ
サヒドロ−／Ｈ−アゼピン Ｎ２−（（／、／−ジメチルエトキシ）−カルビニル）
−Ｎ　−（（フェニルメトキシ）カルゲニル１−Ｌ−リ
シン、メチルエステル（２Ｊ、Ｏｇ。

６３．３　ｍＭ　）と７０％ｐｄ／ｃ（ｘ、ｓ−ｇ）の
混合物を、エタノール（９３％、２３θｍｌ　）中、常
圧で一晩水素化する。触媒をＰ別し、ｊ１液を蒸発させ
る。得られる油状物をキシレン（／、ｔＯｍ／）に溶解
し、２’１時間還流する。キシレンを酢酸エチルで希釈
し、５チ硫峻水素カリウム（，２Ｘ／、４１０ｍ／）、
飽和炭酸水素ナトリウム（，２Ｘ　／　３０　ｍｅ　）
　、水（ｕＸ１５０ｍ／）で洗浄し、Ｎａ　２　ＳＯＡ
　で乾燥し、濃縮して、７．りｑの（ｓ）−３−［（（
／、／−ツメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−コ
ーオキソーへキサヒドロ−／　１■−アゼピンを固形物
として得る。

（Ｃ）　（Ｓ）　−３−（（（／　、　／−ツメチルエ
トキシ）カル？ニル〕アミノ〕−λ−オキシーへキサヒ
ドロ−／　Ｈ−７ゼビン一／％酢酸、フェニルメチルエ
ステル （Ｓ）　−３−Ｃ［（／　、　／−ジメチルエトキシ）
−カルｙ＋？ニル〕アミン〕−コーオキシーへキサヒド
ロ−／Ｈ−アゼピン（７，！　ｐ　、　、？、２．＋　
ｍＭ　）とカリウムｔ−ブトキシド（Ｉｌ、７２　Ｐ　
、　’Ａ１１．７　ｍＭ　）　の混合物をテトラヒドロ
フラン（蒸留したもの、古０−）中、溶液が透明になる
まで、室温で７５分間攪拌する。ベンジルブロモアセテ
ートｃｇ、７！；ｍｅ　、　！；　５　ｍＭ　）　を７
０分間かけて滴下ロートから添加する。り時間後、反応
混合物を酢酸エチル（３θＯｍｅ　）で希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム、１０％硫酸水素カリウムおよび水で
つづけて洗浄し、Ｎａ２５Ｏａ　で乾燥し、濃縮して、
油状物（／１ｇ）を得る。フラッシュクロマトグラフィ
（１１０θ１、メルツクシリカｒル、／、ｔ％酢酸エチ
ル／塩化メチレン）に付し、ｇ、２１の精製（Ｓ）　−
、？　−（〔（ｉ、ｉ−ジメチルエトキシ）カルデニル
〕アミン〕−λ−オキソ−へキサヒドロ−／　Ｈ−アゼ
ピン−／−酢酸、フェニルメチルエステルを白黄色油状
物として得る。

（＋３）　（Ｓ）　−３−アミノーコーオキソーへキサ
ヒドロー／　）ｌ−アゼピン−／−酢酸、フェニルメチ
ルエステル、トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−３（（（／、／−ジメチルエトキシ）カルｇニ
ル〕アミノ〕−コーオキソーへキサヒドロ−／Ｈ−アセ
ヒンー／−酢酸、フェニルメチルエステル（３，θ／Ｐ
、ｇｍＭ）を、アニソール（０，３ｍ／　）を含むトリ
フルオロ酢酸（Ｊ　Ｏｍｌ！　）に加える。

室温で１時間攪拌後、減圧濃縮し、銭渣をトルエンで２
回追い出す。油状残渣をエーテルで５回、粉末化すると
無色油状物が得られる。高真空乾燥するとλ、、２１Ｉ
ｇの（Ｓ）、−３−アミノーコーオキソーへキサヒドロ
−／Ｈ−アゼピン−／−酢酸、フェニルメチルエステル
、トリフルオロ酢酸塩が乾燥泡状物として得られる。

（ｅ）　（Ｓ）−、？−アミノー／−クロロークーフェ
ニルーコープタノン、臭化水素 （Ｓ）　−（、？−クロローコーオキソー／−（フェニ
ルメチル）フロビルツーカルバミド酸、フェニルメチル
エステル（ｊ／、＋ＳＬ）を、酢酸（，２，ｔ、２ｍ）
と臭化水素酢酸溶液（３，Ｑ−３Ｎ　、　、３’１ｇｙ
ｄ）の混合物に溶解し、室温で／、Ｓ一時間保持する。

次に反応混合物を減圧濃縮し、エーテルで沈でんさせる
と３６．６１の（Ｓ）　−、？−アミノーｌ−クロロー
弘−フェニルーコーブタノン、臭化水ｍＣｍ、ｐ。

（／７ｑ’）／７７−　／７ｑ０１　が得られる。

（ｒ）　（Ｓ）−Ｎ−［：、？−クロローλ−オキソー
／−（フェニルメチル）プロピル〕−ベンズアミド（Ｓ
）　−３−アミノ−／−クロロークーフェニル−コープ
タノン、臭化水素（，３４，，３ｇ、／３０．．３／θ
分ｎｌ攪拌して懸濁させる。混合物を水浴中に入れ、塩
化ベンゾイル／ｉ、２φＩを加え、次いで炭酸水素ナト
リウム／θ、ｑ５７を加える。ｓ分後水浴から取り出し
、反応混合物を室温で／・Ｓ時間保持する。次に反応混
合物な減圧濃縮し、残液を／／の水性メタノール（１０
％水）中に入れる。沈でんを集め、１過し、メタノール
で洗浄すると、２に、３　ｌｉｔの（Ｓ）　−Ｎ　−Ｃ
３−クロロ−、ツーオキソ−／−（７，：ｒ：、ニルメ
チル）プロピル〕−ペンスアが得られる。

（ｇ）　（Ｓ）　−３−（（３−（ぺ／シイルアミノ）
−コーオキソーチーフェニルブチル〕−アミノ〕−へキ
サヒドローコーオギソ−７１（−アゼピン−ｌ−酢酸 （Ｓ）　−、？−アミノーコーオキソーへキサヒドロ−
／Ｈ−７ゼｆンー／−酢１’ｆｆｌ、フェニルメチルエ
ステル、トリフルオロ酢酸塩ｃ　／、７９　（１，ｔｌ
、ＡｍＭ）、（Ｓ）　−Ｎ　−（’　、？−クロローニ
ーオキソー７＝（フェニルメチル）−ゾロビル〕ベンズ
アミド（／、、３ｇ　ｆ／　、　ＬＡ　ｍＰＡ　）　、
過剰ｒｌ（Ｄ炭酸水素ナトリウム、ヨウ化ナトリウム（
０，６にｌｉ’　、　Ｌ／＝ｍＭ）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（θ４ｔ！ｉｌ’。

０．７９　ｍｌ　、　’Ｉ−Ａ　ｍＭ）　、ツメチルホ
ルムアミド（／、２ｍ／）の反応混合物を窒素雰囲気下
、室温で一晩４が拌する。反応混合物を濃縮し、残液を
水／６′１ｒｐエチルに分配する。層分離し、水層な酢
酸エチルでもう一回抽出する。有磯層を合わせ、飽和炭
酸水素ナトリウム、１０％硫酸水素カリウム、水で洗浄
し、Ｎａ７ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油状残渣（／、’
＋　ｇ）を得る。フラッシュクロマトグラフィ（／！；
０９シリカゲル、コ左チ酢酸エチル／塩化メチレン）に
付し、（ｓ）−、ｙ−（［３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキシー弘−フェニルブチル〕アミノ〕−へキサヒ
トロース−オキソ−／　ＩＩ−アゼピン−／−ｆｉｌｌ
、フェニルメチルエステルな、極めてよく似た２種の生
成物として得る。生成物Ａ（０，５３！Ｐ、黄色油状物
）ＴＬＣ（シリカゲル、３％メタノール／酢酸エチル）
Ｒｆ＝０．５６゜生成物Ｂ　（０，０１９，黄色油状物
）’ｒＬＣ（シリカゲル、３％メタノール／酢酸エチル
）　Ｒｆ　＝／）、！＋。

両生酸物を別々に、７０％Ｐ（１７Ｃを含む酸性（／Ｎ
塩酸）エタノール（ｑＳチ）中、−晩水素化する。Ｍ礫
を除去し、Ｐ液を濃縮し、残液をエーテルで粉末化する
。白黄色油状の生成物が得られ、これは高真空乾燥で乾
燥する。これらは同じＲｆ　値？有する。生成物を合わ
せ（θ、、２．？　￥　）ＨＰ　−，２０カラム（メタ
ノール／水）で１青ｐｌすると一〇■の（Ｓ）　−、？
　−（（，７−（ベンゾイルアミノ）−コーオキソーｔ
−フェニルブチル〕アミン〕−へギサヒドローコーオキ
ソー／　Ｊ（−アゼピン−／−酢酸が白色固形物として
得られる。ｔｎ、ｐ、　ｇｇ−９／’；ＴＬＣ（シリカ
ケ９ル、ローブタノール／酢酸／水、Ｉｆ／／／／　）
　Ｒｆ＝０．３７計算値（Ｃ２５Ｈ２，Ｎ５（１５・Ｃ
Ｉ、Ｏｆｆとじて）Ｃ６ダ、３７．　Ｈ６，ｔ７　、Ｎ
　ｇ、Ａ９実測値　ＣＩ、’１．ｇ！；　、Ｈ＆、２Ａ
　、Ｎ　ｌｒ、、２．２実Ｍｕ　ＩＶＩＩ　ａ２−　、
？　７ Ｃｏ１．Ｉに示すラクタムエステルとＣｏ’１．ｌｒに
示すケトンを用いたほかは実がａ例／の操作を行い、Ｃ
ｏ１．１１Ｔに示すエステル生成物を得る。

００１、　１ Ｃｎ　１．、ｌＩ ｎ２−　Ｃ−Ｎ）Ｉ−ＣＢ　−Ｃ−ＣＨ２−ＣＩ３ Ｃａｌ−ｍ Ｃ＝０ 実施例　・　Ｒ，Ｉｔ。

＋２７　−Ｈ−Ｉｌ 、？　、？　−１１−Ｈ ｌ　’　９　−ｊ（−Ｉｌ Ｓ　コ　−ＣＨ，−１１ ＩＩ　、？　−ＣＨ，−Ｉｌ ９　グ　−Ｃ１ｆ、　−ｅｌｌ。

／θ　／　−Ｈ−Ｃ２１１５ ＋ｔ４　ｘｔ３　Ｒ２ 実施例　ｎ　Ｒ４Ｒ５ ／７　４ｔ−１１−Ｈ ／ｇ　／　−Ｈ−ＩＩ ／？　２−ＣＨ５−Ｈ Ｒ４Ｒ３Ｒ２ −ＣＨ２＜◇　−ＣＨ２−００（◇ −ｃｏ２（◇　−（Ｃ１１２）４（→　Ｋ◇−Ｃ１１２
−（Ｃ＞　−Ｃ，Ｈ。

Ｋ◇ −Ｃ１１２つ　−ＣＹ■２に◇　Ｋ◇ −ＣＨ□Ｘ◇　−Ｃ１］２舎ｃｅ　＜◇−ｃ＋■２（◇
　−Ｃ１１２−（◇　−ＣＨ２但実施例　ｎＲ１Ｒ５Ｒ
４ ２１ダ　−Ｈ−１（−Ｃ ２，２／　−Ｈ−Ｈ−Ｃ ２！；　＋−ＣＨ５−ｋＩ　（ ６Ｒ２ 実施例　ｎ　ＲＩ　Ｒ５Ｒ４ ２ｇ　、？　−Ｈ−ｆｌ　−Ｃ１１２℃２９　ｌ／−−
Ｈ＝ｌ　−ｃｒｔ２Ｘ→３Ｊ、　３　−Ｈ−ＩＩ　−Ｃ
Ｈ２（→Ｒｓ　Ｒ，。

−ＣＨ２−８−ＣＩ＋２ツーｃＩ■、、ツーＣＨ，，−
８−（ＣＨ３）、、　（◇実施例ノー３−のエステル生
成物を実施例／（１）の操作にしたがって水素化すると
対応する酸生成物、すなわちＲ４が水素の化合物が得ら
れる。

実権例、３３−３７に示すＲ４エステル基は脱離しない
であろう。

実施例６と２に示すＲ４保護基と、実施例、２３゜コダ
、、２４．コア０．２ｇ９．２ｑおよび、？／に示すＲ
５保護基はカップリング反応の完了とともに脱離するで
あろう。

実施例３ｇ （Ｓ）−，７−［（、？−（ベンゾイルアミノ）−，２
−ヒドロキシ−ｔ−フェニルブチルツーアミノ〕−へキ
サヒドローノーオキソ〜／　Ｈ−アゼピン−ノー酢酸 （ａ）　（Ｓ）　−，７−Ｃ（，７−（ベンゾイルアミ
ノ）−コーヒドロキシーグーフェニルブチル〕アミン〕
−へキサヒドローノーオキソー／　Ｈ−アゼピン−ｔ−
５Ｌ酸、フェニルメチルニス？Ａ／（Ｓ）　−、？　−
（（３−（ベンゾイルアミノ）−一−オキシーグーフェ
ニルブチル〕アミン〕−ヘキサヒドロ一一−オギソー／
　Ｈ−アゼピン−／−酢酸、フェニルメチルエステル（
，２，！ｒ　ｍＭ　）の、テトラヒドロフラン（−２３
ｍｌ　）と水（２，！；　ｍｅ　）の溶液に、水素化ホ
ウ素ナトリウム（１０，０ｍＭ　）を７０分間かけて、
分割して加える。添加終了後、反応混合物をダ時間攪拌
し、濃塩酸でゅっ？（ｑｕｅｎｃｈ）する。混合物を酢
酸エチル＜ｓｏｍｐ）テ希釈シ、水（２回）、飽和炭酸
水素ナトリウム（，２回）、および飽和塩化ナトリウム
（２回）で洗浄し２　Ｎａ２５Ｏａ　で乾燥し、減圧濃
縮すると、（Ｓ）　−、？　−（（、？　−（ベンゾイ
ルアミノ）−一−ヒドロキシー亭−フェニルブチル〕ア
ミン〕−へキサヒドローノーオキソー／　１１−アゼピ
ン−／−酢酸、フェニルメチルエステルが得られる。

（ｂ）　（Ｓ）　−３−（（、？　−（ベンゾイルアミ
ノ）−コーヒドロキシーダーフェニルブヂル〕−アミノ
〕−へキサヒドロ−λ−オキソー／Ｈ−アゼピンーｌ−
酢酸 工程（ａ）のフェニルメチルエステル生成物（，２，０
ｍＭ　）を、１０％ｐｄ／ｃ触媒（０，，２’ｆＪ　）
を含む？Ｓ％エタノール（＆０−）に溶解し、常圧で一
晩水素化する。触媒をＦ別し、？＆％エタノールで洗浄
し、ｉｐ液を減圧濃縮すると油状の残清か得られる。こ
れを７．りＮ塩酸／酢酸（１０ｍｌ）でＳ分間処理する
。反応混合物を減圧濃縮すると固形物残漬が得られる。

この粗生成物をＨＰ−一θカラム（Ｓ％メタノール／θ
、０／Ｎ塩酸→９θチメタノール／θ、０ＩＮ塩酸）で
精製すると、（Ｓ）　−、？　−［［、？−（ベンゾイ
ルアミノ）−Ω−ヒドロキシーダーフェニルブチル〕ア
ミン〕−へキサヒドロ＝コーオキシ＝／　）Ｉ−アゼピ
ン−／−酢酸が得られる。

同様に、Ｃｏ１．Ｉｌｌに示す実Ｍξ例、２−３７０ケ
トエステルを水素化ホウ素ナトリウムで処７１１１する
と対応するアルコールエステル生成物が得られる。実施
伊Ｉコー３．２のはあいには、次に水素化するとアルコ
ール酢酸生成物が得られる。

実施例３９ （ｓ　）　−、？　−（（３−（ベンゾイルアミノ）−
コーオキソーｑ−フェニルブチル〕アミノ〕−へキサヒ
ドローコーオキソー／Ｈ−アゼピン−／−酢酸、ナトリ
ウム塩 （Ｓ）　−、？　−（［：　３−　（ベンゾイルアミノ
）−２−オキソ−ｔ−フェニルブチル〕アミン〕−へキ
サヒドローコーオキソー／Ｈ−アゼピン−／−酢酸（／
ｍＭ）を水（！；　Ｏｍｌ　）に溶解する。炭酸水素ナ
トリウム水溶液（０，Ｉ　Ｎ　、コ０−）を加え、この
水溶液を凍結乾燥する。次にこれを水（１０−）に溶解
し、セファデツクスクロマトグラフイケ°ルＧ−７０の
カラム（３ｃｍＸ６θｃｒｒＬ）にかけ、水で溶出する
。ｒ５ｒ望の生成物を含む両分を集め、凍結乾燥すると
（Ｓ）　−、？　−Ｃ（、？　−（ベンゾイルアミノ）
−スーオキソー弘−フェニルブチル〕アミノ〕−へキサ
ヒドローノーオキソー／　ＩＩ−アゼピン−／−酢酸、
ナトリウム塩が得られる。

実施例り０ （Ｓ）　−３−（（、？　−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−グーフェニルブチル〕アミン〕−ヘキサヒド
ローノーオキソー／　１１−アゼピン−／−酢酸、ナト
リウム塩とコーンスターチをゼラチン水溶液と混合する
ことにより、十分な１！のバルクがら次の成分をそれぞ
れ含む錠剤７０００個をつくる。

（Ｓ）−３−［（３−（ベンゾイル アミン）−λ−オギンークーフェニ ルブチル〕アミノ〕−へキザヒドロ ーＪ−オキシ−／）ｉ−アゼピン−／ −酢酸、ナトリウム塩　／θＯｍｇ コノースターチ　３０ｍｇ ゼラチン　７゜！；　ｍｑ アヒセル（微結晶セルロース）　２ｋｍｇステアリン酸
マグネシウム　２．３ｍｇ混合物を乾燥し、粉砕して微
粉とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウム
を顆粒と混合する。次にこの混合物を錠剤成形機で圧縮
して、活性成分ｌθＯｍｇをそれぞれ含む７０００個の
錠剤をつくる。

同様にして、実姉例／−，３ｇの生成物ｌθＱ　ｍ９な
含む錠剤をつくることができる。

同様に、活性成分３０ｍ９を含む錠剤をつくることがで
きる。

実施例りｌ それぞれ３０ｍ９の（Ｓ）−３−［：　［：　３−　（
ベンゾイルアミノ）−一一ヒドロキシークーフェニルブ
チル〕アミン〕−へキサヒドローノーオキソー／　Ｉｆ
−アゼピン−７−酢酸、ナトリウム塩を含むツーピース
ナｌゼラチンカプセルに、次の組成の混合物を充填する
。

（Ｓ）−３−（〔３−（ベンゾイルア ミノ）−ノーヒドロキシー弘−フェニ ルブチル〕アミノ〕−へキサヒドロ− 」−オキソ−／Ｈ−アゼピン−／−酢 酸、ナトリウム塩　ｓｏｒｎｇ ステアリン酸マグネシウム　７　ｍｇ フラクトース　／９３叩 コ３０ｍ９ 同様にして、実施例／−３９の生成物Ｓθ■を含むカプ
セルをつくることができる。

実施例１１．２ 以下の組成の注射剤をつくる。

（Ｓ）−３−（（３−（ベンゾイルア ミノ）−ノーオキソーグーフェニルブ チル〕アミノ〕−ヘキサヒドロ−λ− オキソー／Ｈ−アゼピンー／−酢酸、 ナトリウム塩　Ｓθθ１ メチルパラベン　ｓ１ デロピルノや２ペン　／ｆ／ 塩化ナトリウム　３１ 注射剤用の水　ｓｅ 活性物質、保存料、塩化ナトリウムを、注射剤用の水３
１に溶解し、次いで水を加えて３１にする。この溶液を
滅菌フィルターでｒ過し、予備殺菌したバイアルに無菌
的に充填し、ノ々イアルを、予備殺菌したゴム栓で栓を
する。各バイアルには、注射用溶液／−当り、活性成分
／θ０■を含む溶液ｋｗｔが入っている。

同様にして、実施ｆｌ＋　／　−３ｇの生成物について
、溶液／　ｍｇ当り、活性成分／θθｍりを含む注射剤
をつくることができる。

実姉例り３ それぞれ次の成分な含む７０００個の錠剤を十分なバル
ク量からつくる。

（Ｓ）−、？−（（，７−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソーダーフェニルブ チル〕アミン〕−へキサヒドロ一一− オキシー／Ｈ−アゼピンー／−酢酸、 ナトリウム塩　１００ｍ’） アビセル　７００ｍｇ ヒドロクロロサイアザイド　／１．３ｍｇラクトース　
１１３ｍ９ コーンスターチ　／７゜５■ ステアリン酸　７ｍｔ） ｓｏｍｇ （Ｓ）　−３−（（、？　−（ベンゾイルアミノ）−ノ
ーオキソーグーフェニルプチル〕アミン〕−ヘキサヒド
ローノーオキソー／Ｈ−アゼピン−ｌ−酢酸、ナトリウ
ム塩、アビセルおよびステアリン酸の一部をスラッジ化
する。このスラッジを粉砕し、４／λスクリーンをとお
したのち、ヒドロクロロサイアザイド、ラクトース、コ
ーンスターチ、およびステアリン酸の残部と混合する。

混合物を錠剤成形機で圧縮して３Ｓθｍりのカプセル型
錠剤とする。この錠剤には、半分に分割できるように刻
み目がつけである。

同様にして、実施例／−３ｇの生成物１００ｍｑ？自む
錠剤をつくることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　下記の一般式で表される化合物またはその医薬
   的に許容される塩。 上記式中、Ｒは １ Ｒ，−ＣＩ　−Ｃ−ＣｌＩ２−　または１Ｎ）１ −０ ２ Ｒ−ＣＩ　−Ｃ１ｌ　−（４１，、−であり。 ＮＨ Ｃ二〇 ２ ｎは／〜ヶの整数であシ、 Ｒ１は水素、低級アルキル、　−（ＣｌＩ２）ｒ−ＮＨ
   ，、。 −（ＣＨ２）　ｒ−Ｏｆ（、またはハロー灯換低級アル
   キルであり。 Ｒ５は水素、低級アルキル、−（ＣＩ（２’ｍ−シクロ
   アルキル、 −（Ｃｆ（、、）ｍ　−（Ｅ’ｌｌ　、　−（ｃｘＩ２
   ）ｍ−一」［；ＪＭ　、　・またはＲ３は水素、低級ア
   ルキル、 ハロｌＦｔ換低級アルキル、　−（Ｃ１ｌ、、）ｍ−シ
   クロアルキル。 υｎＩ １ −（ｃｕ２）ｒ−ｓｉｉ　、−（ｃｙ１２）、−８−低
   級アルキル。 ｍはθ〜ダの整数であり、 ■（，４は水素、炭素数ｌ−弘の低級アルキル。 炭素ｆｉ　／　−ｕの低級アルコキシ、炭素ｉ／−ダの
   低級アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、または
   ヒドロキシであり。 ｐは１〜３の整数であるが、”１４が水素、メチル、メ
   トキシ、クロロ、またはフルオロであるばあいには一以
   上であり。 ｒはｌ−ダの整数であり、 Ｒ４ハ水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル
   、塩形成イオン、または Ｒ１゜ハ水素、低級丁ルキル、シクロアルキル。 またはフェニルであシ。 Ｒ１１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ。 シクロアルギル、）王ニル、ペンツル、まタハフエネチ
   ルである。 （２１ｘｔ、が水素、炭素数ｌ−りの直鎖または分枝鎖
   低級アルキル、または−（ＣＩＩ２）４−ＮＩＩ２であ
   り、Ｒ５が水素、炭素数ｌ−７のＩＫ頌または分枝鎖低
   級アルキル、または Ｒ３が炭素数ｌ−ダの直鎖または分枝鎖低級マ＊−Ｊａ
   　ｎ、　ｌｎｕ　Ｘｈ＋ｕ ｍがθ、／または−であり。 Ｒ１４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、Ｃ１ｇ
   　Ｂｒ、　Ｆ　ｒまたはヒドロキシであシ。 ｒが／〜ダの整数であシ。 Ｒ４が水素、アルカリ金属イオン、またはｌＬ、。　Ｏ Ｉｔ、。が水素、炭素截ｌ−グの直鎖または分枝鎖低級
   ７′ルキル、またはシクロヘキシルであシ。 ”１１が炭素数／−１の直鎖または分枝鎖低級アルキル
   、シクロヘキシルまたはフェニルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １３１　Ｉｔが ■ Ｒ２ 特許請求の範囲第１］Ｊｊ’ｊたは第２項記載の化合物
   。 （４）Ｒが　ＯＨ ２ 特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 （５）ｎがダである特ｒ＋−請求の範囲第１項、第２項
   。 第３項または第弘項記載の化合物。 （６）ｉが３である特許請求の範［１１第１項、第ａ項
   。 第３項または第９項記載の化合物。 （７）ｎがコである特許請求の範囲第１項、第２項。 第３項または第９項記載の化合物。 （８）ｎがｌである特許請求の範囲第１項、第２項。 第３項または第９項記載の化合物。 （９）　Ｒ４が水素である特許請求の範囲第１項〜第ｇ
   項のいずれかに記載の化合物。 Ｇ（ＩＩ　Ｒ５が水素である特許請求の範囲第１項〜第
   ９項のいずれかに記載の化合物。 （Ｉｌｌ　Ｒ４が水素である特許請求の範囲第１項〜第
   １０項のいずれかに記載の化合物。 θ２１Ｒ２がフェニルである特許請求の範囲第１項〜ｍ
   ｌＩ項のいずれかに記載の化合物。 （１３１Ｒ，がベンジルである特許請求の範囲第１項〜
   第１λ項のいずれかに記載の化合物。 ０滲　（Ｓ）−，７−［（、？−（ベンゾイルアミノ）
   −コーオキシー弘−フェニルブテル〕−丁ミノ〕−へキ
   サヒドローツーオキシー／Ｈ−アゼピン−／−酢酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１５１特許請求の範囲第１項〜ｉ／４項のいずれかに
   記載の血圧降下性化合物の有効量と医薬的に許容される
   キャリヤを含む、ｌｌｌ１乳動物の高血圧治療用医薬組
   成物。 （＋６１　特許請求の範囲第１．５−項記載の組成物の
   有効量を投与することを特徴とする哨乳動物宿主の高血
   圧を治療する方法。