JPS617295A - メルカプトシクロアルキルカルボニルおよびメルカプトアリールカルボニルジペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はメルカプトシクロアルキルカルボニルおよびメ
ルカプトアリールカルボニルジペプチド類、更に詳しく
は、式： ［式中、Ａはシクロアルキル環、置換シクロアルキル環
、フェニル環または置換フェニル環、おである］ で示される新規化合物に関する。これらの化合物はアン
ギオテンシン変換酵素抑制活性を有し、またその末端ア
ミン酸に基づきエンケファリナーゼ（ｅｎｋｅｐｈａｌ
　ｊｎａｓｅ）抑制活性をも有しうる。

従来技鼾 オンデッティらのＵ、に、特許第２０４５７７１号に、
式。

（Ｒ１は水素、アルカノイル、ベンゾイル、または対称
ジスルフィドを形成する基、Ｒ９は水素、アルキルまた
はフェニルアルキル、ｎはＯまたは１１およびＡ、とＡ
、はそれぞれ、ペプチド結合を介して結合したα−イミ
ノ酸またはα−アミノ酸残基である） のメルカプトアシルジペプチド類が開示されている。こ
れらの化合物はアンギオテンシン変換酵素抑制活性を有
する。

サワヤマらのＵ、Ｓ、特許第４２４８８８３号には、式
： （Ｒ２は水素または低級アルキル、Ｒ３は水素、フェニ
ル、低級アルキル、または置換（低級）アルキル、また
はＲ２とＲ３は共に合して複素環式環を構成する基であ
る） の１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）プ
ロリルアミノ酸誘導体が開示されている。

これらの化合物はアンギオテンシン変換酵素抑制活性を
有する旨記載されている。

ゴートンらのＵ、Ｓ、特許出願第４４２６８１号（１９
８２年１１月１８日出願）には、各種のカルボキシおよ
び置換カルボキシシクロアルキルカルボニルジペプチド
類が開示されている。これらの化合物はアンギオテンシ
ン変換酵素抑制活性、およびその末端α−アミノ酸に基
づきエンケファリナーゼ抑制活性をも有する旨記載され
ている。゛ウェラーらのＵ、Ｓ、特許出願第４４６９２
３号（１９８２年１２月６日出願）には、各種のカルボ
ギノおよび置換カルボキシアリールカルボニルジペプチ
ド類が開示されている。これらの化合物（」アンギオテ
ンシン変換酵素抑制活性、およびその末端α−アミノ酸
に基づきエンケファリナーゼ抑制活性をも有する旨記載
されている。

定器−ｑ構−戊玄勿来 本発明は下記式［１］で示されるメルカプトシクロアル
キルカルボニルお」；びメルカプトアリールカルボニル
ジペプチド化合物およびこれらの塩類に関係する。

ＯＲＲ，Ｏ ＩＩ　　ｌ　　ｌ　　ＩＩ Ｒ，−３−（Ｃ１（２）Ｑ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｃ１ｌ−Ｃ−
Ｘ　　　ｒｌ］［式中、Δは １−（Ｈ ■は１または２； ２は炭素数３〜１０のシクロアルキル環、該シクロアル
キル環であってその炭素原子の１つが、炭素数１〜４の
低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数
１〜４の低級アルキルチオ、フェニル、ベンジル、ハロ
、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ基で置換されて
いるもの、または炭素数５〜７のシクロアルケニル環を
構成する基； Ｘは ｎは０、■または２； Ｒ２６は炭素数１〜４の低級アルキルまたはＲ７は水素
、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ’ｉ、−ＮＨ−Ｃ
−低級アルキル、アミノ、で示されるｌ−もしくは２−
ナフチル、で示されるＩ−もしくは２−ナフチルオキシ
、で示される１−もしくは２−ナフチルチオ；−〇−低
級アルキル、 で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、で示され
る１−もしくは２−ナフチルチオ：ＲＩｏはハロゲンま
たは−Ｙ　　Ｒｙｅ：Ｒ＋　１．　Ｒ’　ｌＩ＋　ＲＩ
　２およびＲ’　、、はそれぞれ個別に水素または低級
アルキル、もしくはＲ’ｌｌ＋Ｒ３２およびＲ′＋２が
水素でＲｏが ＲＩ３は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、フェニル、フェノギン、フェニルチオまた
はフェニルメチル；ＲＩ４は水素、炭素数１〜４の低級
アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキン、炭素数１〜
４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチルまたはヒドロギン； ｍは０，１，２，３まノニは４； ｐは１，２または３（但しＲ１３とＲＩ４のいずれかが
水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである
場合、ｐは１より大）。

Ｒ１ｌ１は水素または炭素数１〜４の低級アルキルＹは
酸素または硫黄； Ｒ１６は炭素数１〜４の低級アルギル、合して構成され
る非置換５〜６員環式基、あるいは１個ないしそれ以」
−の環形成炭素原子が低級アルギル（炭素数１〜４）置
換基またはジ低級アルキル（炭素数１〜４）置換基を有
する置換５〜６員環弐基； Ｒ４は水素、低級アルキル、 （ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、 ＝４０− Ｉ ＨＩ（ （ＣＨ２）ｒ　　ＯＨｌ（、ＣＨ２）ｒ　　Ｎ　Ｈ３、
−（ＣＨ２）ｒ−８Ｆ（、−（ＣＩ−１２）ｒ−８−低
級−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−ＮＨｐ； ｒは１〜４の整数： ＲＩ８は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル； Ｒ２ｏは水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル： Ｒは水素、低級アルギル、シクロアルキル、（ＣＨ２）
！ｌ　　Ｎ　Ｉ−Ｉ　ｔ　　、　　（ＣＨ２）４　　Ｎ
　Ｈ２、（ＣＩ９）−０Ｉ−１、（ＣＨ２）３　０Ｈ。

−（ＣＨ７）４−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−５Ｈ１＝（Ｃ
Ｈ，）３−５ｒ（または−（ＣＨ２）４　８　Ｈ；Ｒ５
は水素、低級アルギル、ハロ置換（低級）アルキル、 （ＣＨ２）ｒ　　ＯＨ、（ＣＩ−Ｉ　Ｊｒ　　Ｎ　Ｉ−
Ｉ　２、（ＣＨ２）ｒ　　５ｒ−Ｉ　　、　　　（ＣＨ
２）ｒ　　Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）２−９−（
ＣＨ７）２−ＮＨ，、ＩＩ （ＣＨ２）ｒ　　ＣＮｌｌ５： ＩＩ　　ｌ　　ｌ　　　ＩＩ ドを形成する−３−（ＣＩｌｐ）Ｑ−Ａ−Ｃ−Ｎ−Ｃ１
＋−Ｃ−Ｘ；ベンズヒドリル、−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ，８
、２ｐ −ＣＨ２Ｃ’ＨＣＩ−（２、（ＣＨ２）２　　Ｎ（ＣＲ
３）２ＯＨＯＴ−Ｉ ＝４３＝ Ｒ１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル； ＲＩ８は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフ
ェニル、もしくはＲＩ７とｒ（＋ｅはその双方を合して
−（ＣＨ２）２−１−　（ＣＨ２）３−１−　ＣＨ＝　
Ｃｌ−１− ｑはＯまたはｌ； Ｒ２１およびＲ３２はそれぞれ別個に水素または低級ア
ルキル；および Ｒ２３は低級アルキルを表わす］ 本発明は、その最も広い観点において、前記メルカプト
シクロアルキルカルボニルおよびメルカブトアリールカ
ルボニルジペプチド化合物［Ｉ］、この化合物を含む組
成物、この化合物を薬剤成分として使用する方法に関連
する。

式［１］中、種々の記号の定義に用いた用語はそれぞれ
次の意義を有する。低級アルギル（Ｊ炭素数７を越えな
い直鎖もしくは分枝基を包含し、特に炭素数４を越えな
い低級アルキルが好ましく、メチルおよびエチルが最も
好ましい。同様に、低級アルコキシおよび低級アルキル
チオは酸素または硫黄に結合した前記のような低級アル
ギルを包含する。シクロアルキルは炭素数３−１０の飽
和環式基を包含し、このうちシクロペンチル、シクロア
キルおよびシクロヘプチルが最も好ましい。

ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロを包含する。

ハロ置換（低級）アルキルは、１個ないしそれ以」二の
水素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換された前記
のような低級アルキル基、たとえばトルフルオロメチル
（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．
２−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチルな
どを包含する。

はそれぞれのアルキレン橋が結合し得るすべての環形成
炭素原子に結合し得ることを表す。

Ａが式： のシクロアルキル環または置換シクロアルキル環、ｑが
０、およびＲ９が水素である本発明化合物［１］は、式
； ％式％［］ （Ｒｒｏｔはｐ−メトキシベンジルなどの保護基である
） の保護されたメルカプトンクロアルキルカルホン酸を、
式： ％式％（ ［］ （Ｘの定義中のＲ８はｔ−ブチル、トリメチルシリルエ
チル、ベンズヒドリルまた（」ｐ−メトキシベンジルな
どの酸開裂性保護基である） のジペプチドエステルとカップリングすることにより、
製造することができる。このカップリング反応は、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存
在下で、あるいは酸化合物［■］をその混合無水物、対
称無水物、酸ノ＼ライド、活性エステルに変換して、あ
るいはウッドワード試薬に、Ｎ−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−４７＝ −１，２−ジヒドロギノリン等を使用して行うのが好ま
しい。アシル化法については、ホウベン−ヴエイル著ｒ
Ｍｅｔｈｏｄ　ｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
　ＣｈｅｍｉｅＪ（Ｖｏｌ、Ｘ　Ｖ、パート■、１頁以
下、ｌ９７４年）を参照。

得られる式： の保護された化合物を、トリフルオロ酢酸およびアニソ
ールで処理してＲ１１エステル基を除去し、トリフルオ
ロ酢酸第二水銀で処理してｐ−メトキシベンジル硫黄保
護基を除去して、Ｒ２およびＲ８が水素であるメルカプ
タン生成物［【］を得る。

Ａが上記式のシクロアルキル環または置換シフ０アルキ
ル環、ｑが０、Ｒ２がＲ３−Ｃ−である本発明化合物［
（］は、対応する式［１］のメルカプタンを式： ％式％［］ の酸ハライドでアシル化することにより製造することが
できる。

またＡが上記式のシクロアルギル環または置換シクロア
ルキル環、ｑが０、Ｒ７がＲ３−Ｃ−である本発明化合
物［１］は、式： のアシルメルカプトシクロアルキルカルボン酸を上記式
［Ｉｆｆ］のジペプチドエステルとカップリングするこ
とにより製造することができる。トリフルオロ酢酸およ
びアニソールで処理してＲＩｌエステル基を除去し、Ｒ
２がＲ，−Ｃ−１Ｒ８が水素であるアシルメルカプト生
成物［１］を得る。

Ａが上記式のシクロアルキル環または置換シクロアルキ
ル環、ｑが０、Ｒ３が水素である本発明化合物［Ｉ］は
、Ｒ２がＲ３−Ｃ−である対応化合物［１］をオンデツ
テイらのＵ、Ｓ、特許第４１０５７７６号に記載の如く
、アンモニアまたは水酸化ナトリウムで処理することに
より製造することができる。

式［ＩＩ］の保護されたメルカプトシクロアルキルカル
ボン酸は、式： のシクロアルキレンカルボン酸を式： ＨＳ　−Ｒｒｏｔ　　　　　　　　　　［ＸＩ］のメル
カプタンと反応させることにより製造することができる
。

式［ＶＩ］のアシルメルカプトシクロアルキルカルボン
酸は、式［■］のカルボン酸を脱保護した後代［Ｖ］の
アシルハライドでアシル化することにより製造すること
ができる。別法として、式［■］、［■］、［ＩＸ］ま
たは［Ｘ］のシクロアルキレンカルボン酸を式： ％式％［］ のメルカプタンと反応させることができる。

Ａが式： のアリール環または置換アリール環、Ｒ２が水素である
本発明化合物［Ｉ］は、以下の手順で製造することかで
きる。式： ％式％［］ のジスルフィドアリールカルボン酸または置換アリール
カルボン酸を、式［１１Ｔ］のジペプチドエステルとカ
ップリングして、アリールカルボニルまたは置換アリー
ルカルボニルジスルフィドエステル生成物［Ｉ］を得る
。Ｒ６エステル基を除去して、対応するジスルフィド酸
生成物を得る。このカップリング反応は、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下で、
あるいは酸化合物［ＸＩＩＦ］を活性化形体に変換して
行うのが好ましい。

次いでアリールカルボニルまたは置換アリールカルボニ
ルジスルフィド化合物を、塩化水素酸の存在下亜鉛で処
理して対応するメルカプタン生成物を得る。このメルカ
プタン生成物を式［Ｖ］のアシルハライドでアシル化を
行い、アシルメルカプトアリールカルボニルまたは置換
アリールカルボニルジペプチド［Ｉ］を得る。

ｑが１である本発明化合物［Ｉ］は、式：のカルボン酸
シクロアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルジ
ペプチドをテトラヒドロフランの存在下、ボランと反応
させ式； の対応アルコールを得ることにより製造することができ
る。

式［ＸＶ］のアルコールをジイソプロピルアゾジカルボ
キシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下、式
［ＸＩＩ］のアシルメルカプタンで処理して、Ｒ２がＲ
３Ｇ−１ｑが１である生成物［１］を得る。

このアシルメルカプト生成物を水酸化ナトリウムまたは
アンモニアで処理して、Ｒ２が水素である対応メルカプ
タン生成物を得る。

Ａかシクロアルキル環または置換シクロアルキル環であ
る式［Ｘ　Ｉ’Ｖ］のカルボン酸は、ゴートンらのＵ、
Ｓ、特許出廓第４４２６８１号（１９８２年１１月１８
日出願）の記載に準じて製造される。

八がアリール環または置換アリール環である式［Ｘ■］
のカルボン酸は、ウエラーらのＵ、Ｓ　特許出願第４４
６９２３号（１９８２年１２月６日出願）の記載に準じ
て製造される。これら特許出願の記載に準じ、式： のカルボン酸を式［ＩＩＴ］のジペプチドとカップリン
グさせ、式： の化合物を得、これを水酸化ナトリウムで処理して式［
ＸＩＶ］のカルボン酸を得る。

ＯＲＲ，Ｏ ＩＩ　　ｌ　　ｌ　　１１ Ｒ３が−３−（ＣＩ＋、）ｑ−１ｃｍＮ−ＣＩ−Ｃ−Ｘ
＝５５− である式［ｉ］の対称ジスルフィド化合物は、対応する
メルカプタンをオンデッティらのＵ、Ｓ、特許第４１０
５５７７６号の記載に準じヨウ素で直接的に酸化するこ
とにより製造することができる。

式［ＩＩＩ］のジペプチド類は文献に記載されている。

かかるジペプチド類は、式； ％式％［ （Ｎ−保護基はベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニルまたはｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル） のＮ−保護アミノ酸を、式： ％式％［］ のイミノまたはアミノ酸エステルと反応させることによ
り得ることができる。次にＮ−保護基を除去して式［Ｉ
ＩＩ］の中間体を得る。式［ＸＩ’Ｖ］のイミノまたは
アミノ酸は酸形状において公知であり、これを通常の方
法でエステルに容易に変換することができる。例えば、
Ｒ６がｔ−ブチルであるエステルは、対応するＮ−カル
ボベンジルオキシイミノまたはアミノ酸を酸性条件下イ
ソブチレンで処理し、次いでＮ−カルボベンジルオキシ
保護基を接触水素添加で除去することにより得ることか
できる。

以上に述べた種々の反応において、ＲＳＲ，およびＲ６
のいずれかまたはそのすべてが（ＣＨ、）ｒ　　Ｓ　Ｈ
ｌ　’　（ＣＨ２）ｒ　　ＯＨまたは、である場合、反
応の間にこれらの基中のヒドロキシル、アミノ、イミダ
ゾリル、メルカプタンまたはグアニジル基を保護すべき
である。好適な保護基としては、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ〜ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル等およびニトロ（グアニジルの場合）が
包含される。水素感化、酸処理または他の公知方法で保
護基を脱離してから、反応を完了する。

Ｒ８が −ＣＨＯＣＲ＋ｓ Ｉ７ である式［１］のエステル生成物は、」二連の既存エス
テル基との反応において式［１７Ｔ］のジペプチドを用
いることにより得ることができる。かかるエステル反応
体は、Ｒ６が水素である式［ＩＴ］のジペプチドを （Ｈ２Ｏ）ｓ　　ＣＯＣＣＩ などの酸クロリドで処理してＮ原子を保護することによ
り製造することができる。次いで、保護された化合物を
塩基の存在下、式； ％式％［］ （Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルなどの脱離可能基
） の化合物と反応させた後、例えば酸処理または水素感化
でＮ−保護基を脱離する。

またＨｅが −Ｃｌ４−０−Ｃ−Ｒ＋ａ Ｒ６７ である式［１］のエステル生成物は、Ｒ６が水素である
式［Ｉ］の生成物をモル過剰の式［ＸＩＸ］の化合物で
処理することによっても得ることができる。

Ｒ３１０ Ｒ６が−ＣＣＯＲ２３である式［１］のニスチル生成物
は、Ｒ８が水素である式［１］の生成物をモル過剰の式
： ％式％［］ の化合物で処理することにより製造することかできる。

Ｒ８が−ＣＨ（ＣＨｚ　　ＯＨ）ｚ　　または−ＣＩ−
（、−ＣＨ−ＣＨ２ ０ＨＯＨである式Ｅｌコのエステル 生成物は、Ｒ８が水素である式［Ｉ］の生成物をカップ
リング剤（例えばジシクロへキシルカルボジイミド）の
存在下、モル過剰の式： ％式％ の化合物とカップリングした後ヒドロキシル保護基を脱
離することにより製造することができる。

同様に、Ｒ６が−（ＣＨｚ）＊　　Ｎ（ＣＩ（＋）！生
成物は、Ｒ６が水素である式［Ｉ］の生成物をジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下
、モル過剰の式・ ＨＯ−ＣＨ２−ＣＩ−Ｉ２−Ｎ　　、（ＣＨ３）２　１
１：ＸＸＪＨコの化合物とカップリングすることにより
製造することができる。

Ｒ７がアミノである式［Ｉ］の生成物は、′Ｒ７がアジ
ドである式［１］の対応生成物を還元することによって
得られてよい。

式［１］の構造中、ペプチド部分に関する好ましい化合
物［Ｉ］は次の通りである。

Ｒが水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキル； Ｒ，が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級
）アルキル、−ＣＦ、、　（ＣＨｙ　）　ｒ　　Ｎ　Ｈ
ｔ（ｒは１〜４の整数）、 ■ （ＣＨ２）／！　　Ｓ　　（ＣＨＪ２　ＮＩ−ｒｖ、−
（ＣＲ２）２−　Ｓ　−ＣＲ３、 Ｒ４が水素、シクロヘキシルまたはフェニル；Ｒ６が水
素、炭素数１〜４の直鎖６しくは分枝状（低級）アルキ
ル、−ＣＨＱＯＨｌ Ｉ −ＣＩＴＥ−９ＩＴ、−（ＧＨＱ）、−Ｓ−ＣＨ３、Ｒ
８が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）
アルキル、アルカリ金属塩、ＣＨＯＣＲ＋ａ、　−ＣＩ
−１−Ｃ−０Ｒ３ｓ、ｌ７ ＣＩＴ　　（ＣＩ（ｐ　　０＋１）ｐ、　Ｃ１１２ＣＩ
−Ｉ　　ＣＩＩ７、０１−Ｔ　　　ＯＨ −（ＣＩ−ＩＦ）２−Ｎ（ＣＩ（３）。

ｒが１〜４の整数； Ｒ２３が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）ア
ルキル、特に−〇（ＣＨ３）３；Ｒ１？が水素、炭素数
１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキルまたはシ
クロヘキシル；Ｒ１８が炭素数１〜４の直鎖もしくは分
枝状（低級）アルキルまたはフェニル； Ｒ７が水素；　Ｒ７がヒドロキシ； Ｒ７が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アル
キルまたはシクロヘキシル；Ｒ７がアミノ；Ｒ７が一〇
−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜４の直鎖も
しくは分枝状基）； または２、Ｒ，３は水素、メチル、メトキシ、メチルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）： Ｉ−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ（ｍは０
．１または２、Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、メチ
ルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）
； Ｒ７が−８−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖もしくは分枝状基）。

１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ（ｍは０、ｌ
または２、ＲＩ３は水素、メチル、メトキシ、メチルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）： Ｒ８が−Ｏ−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖もしくは分枝状基）。

（ｍは０．１または２、ＲＩ３は水素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒド
ロキシ）； Ｒ８が−Ｓ−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜
４の直鎖もしくは分枝状基）； （ｍは０．１または２、Ｒ８３は水素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒド
ロキシ）； Ｒ９がフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒ
ドロキシフェニル； ＲＩｏが双方共にフルオロまたはクロロ；ＲＩＯが双方
共に−Ｙ　　ＲｌＧ（Ｙは酸素または硫黄、ＲｌＧは炭
素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキル、も
しくは２個のＲ１６が合して構成される非置換５〜６員
環式基あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭素原子が
メチルまたはジメチル置換基を有する置換５〜６員環式
基）；Ｒ＋　＋　、　Ｒ’　＋　Ｉ、　Ｒ＋　２および
Ｒ’＋２がすべて水素、もしくはＲ１１がフェニル、２
−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルで
Ｒ’、、、Ｒ，２およびＲ’　、２が水素、Ｒ２４がフ
ェニルである化合物［Ｉ］。

式［１］の構造中、ペプヂド部分に関する最も好ましい
化合物［１］を以下に列挙する。

Ｘが−Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＲＯ。

Ｉ Ｒ４Ｒ５ Ｒが水素またはメチル： ＲＩが水素、メチル、ベンジルまたは （ＣＨ２）４　　Ｎ　Ｈ２； Ｒ６が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級
）アルキルまたはアルカリ金属塩；Ｒ４がシクロヘキシ
ルまたはフェニルでＲ５が水素； Ｒ４が水素でＲ５がメチル、−ＣＲ２−ＣＩ（ｑ　Ｒ３
）２、■ Ｒ７が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４のまたは２
、ＲＩ３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、特にＲ７が
水素； ｔが２または３、特に２ である化合物［Ｉコ。

式［１］の構造中、メルカプトシクロアルキルカルボニ
ルおよびメルカプトアリールカルボニル部分に関する好
ましい化合物［Ｉ］を以下に列挙する。

Ａが Ｚが炭素数４〜７のシクロアルキル環または該シクロア
ルキル環であって、その炭素の１つがメチル、メトキシ
、メチルチオ、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃσ
、Ｂｒ、Ｆまたはヒドロキンで置換されたものを構成す
る基、特にシクロへキシル環を構成する基： ＲＩ４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、Ｃρ、
Ｂｒ、Ｆまたはヒドロキシ： 特に水素 である化合物［Ｉ］。

Ｒ８が水素である本発明化合物［１］は種々の無機また
は有機塩基との塩を形成する。非毒性であって薬理学的
に許容される塩が好ましいが、その他の塩も生成物を単
離または精製するのに有用である。このような薬理学的
に許容される塩類は、ナトリウム、カリウムまたはリチ
ウムのようなアルカリ金属の塩類、カルシラノ、または
マグネシウムのようなアルカリ土類金属の塩類、アルギ
ニン、リシンなどのようなアミノ酸から誘導される塩類
を包含する。かかる塩は、本発明の酸型化合物と所望の
イオンの供給塩基当量を、塩沈澱性媒体中で反応させる
か、または水性媒体中で反応さＵて凍結乾燥することに
より、得ることができろ。

同様に遊離アミノ基を有する本発明化合物［１］は、種
々の無機酸または有機酸との塩を形成ずろ。

かかる塩も」１記同様に非毒性であって薬理学的に許容
される塩が好ましいが、その他の塩であっても生成物を
単離または精製するのに有用である。

このような薬理学的に許容される塩は、塩酸、メタンス
ルポン酸、硫酸、マレイン酸などとの塩を包含する。こ
の塩は生成物と当量の酸を、塩沈澱性媒体中で反応させ
ることによりえることができる。

Ｒ４が水素以外である本発明化合物［１］の分子中、ペ
プチド部分は不斉中心を有する。この中心はＩ７−配置
にあるのが好ましい。Ａがであるとき、メルカプ］・シ
クロアルキルカルボニア１− ル側鎖はシス−トランス異性を現わす。

このように本発明化合物［１］はジアステレオ異性体形
状またはその混合物として存在することができる。前記
製造法において出発物質としてラセミ化合物、エナンチ
オマーまたはジアステレオマーを使用することができる
。ジアステレオマー化合物を製造す・るとき、この生成
物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により
分離することができる。　イミノ酸環がモノ置換されて
いる本発明化合物［Ｉ］はシス−トランス異性を現わす
。

最終生成物の配置は出発物質［Ｘ■］中のＲ７，Ｒｅお
よびＲ１１置換基の配置に依存する。

本発明化合物［１］およびその薬理学的に許容される塩
類は、血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプチ
ドであるアンギオテンシンＩのアンギオテンシン■への
変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高血圧症
を軽減または緩和させるのに有用である。アンギオテン
シノーゲン、血中シュードグロブリンに対する酵素レニ
ンの作用によりアンギオテンシンＩを産生ずる。アンギ
オテンシＩはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によ
りアンギオテンシン■に変換する。アンギオテンシン■
は血圧上昇活性物質であって、種々の哺乳類（たとえば
ヒト）の種々の類型の高血圧の原因となる物質として関
連性がある。本発明化合物は、アンギオテンンン変換酵
素を抑制し、血圧」二昇活性物質アンギオテンシンＨの
生成を減退また（Ｊ阻止することにより、アンギオテン
ンノーゲン→（レニン）→アンギオテンンンＩ→アンギ
オテンシン■系に介在する。このように、本発明化合物
１種（または混合物）を含む組成物を投与することによ
り、高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテン
シン依存性高血圧を軽減させることができろ。

血圧を降下させるため、約０．１〜＋ｏＯｍｇ（好まし
くは約１〜５０ｍｇ）／Ｋｇ（体重）７日の投与量を基
準としこれを１日当たり１回好ましくは２〜４回に分け
て投与するのが適当である。活性物質は経口的に投与す
るのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内
のような非経口的に投与してもよい。

また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組み合わせて製剤することができる。

本発明化合物と利尿剤をｍ＋合わせて成る薬剤は、これ
を必要とする哺乳類に、１日当たり本発明化合物的３０
〜６００ｍｇ、好ましくは約３０〜３３０ｍｇと利尿剤
約１５〜３００ｍｇ、好ましくは約１５〜２００ｍｇか
ら成る有効量で投与することができる。本発明化合物と
組み合わせて使用するために計画される利尿剤の例とし
て、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジド、ヒドロク
ロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド
、ヘンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリク
ロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド、
およびエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン
、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレ
ン、アミロリド、スピロノラクトンおよびこれらの化合
物の塩類があげられる。

血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物を経
口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは懸澗液と
して製剤することができる。

許容される薬理学的慣行に適合ずろ単位投与剤型中に本
発明化合物［Ｉ］約１０〜５００ｍｇを、生理学的に許
容されろ媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤
、香味剤などに配合する。これらの組成物または薬剤中
の活性物質の量は前記のような必要な投与量が投与され
るような量とずべきである。

また本発明のＸが−Ｎ　ＨＣＨＣ００Ｒｅで□ ある化合物［Ｉ］はエンケファリナーゼ抑制活性を有し
、鎮痛剤として有用である。それ故このような化合物［
１］またはその薬理学的に許容される塩類の１種ないし
混合物を含有する組成物を投与することにより、哺乳類
の苦痛を軽減することができる。活性化合物的０．１〜
Ｉ００ｍｇ（好ましくは約１〜５０ｍｇ）／Ｋｇ（体重
）７日の投与量を基準としてこれを１日当たり１回、好
ましくは２〜４回に分けて投与することにより所望の鎮
痛活性を現わす。組成物は経口的に投与するのが好まし
いが、皮下投与のような非経口的方法で投与してもよい
。

次に実施例をあげて本発明化合物を具体的に説明する。

実施例中、温度単位は℃であり、ＨＰ〜２０は三菱化我
社から商業上人手しうる中性ポリスチレン樹脂を指称す
る。

実施例１ （トランス）−］　−ＩＮ−［（２−メルカプトシクロ
ヘキシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリ
ン・モノリチウム塩の製造ニー ａ）（トランス）−２−［［（４−メトキシフェニル）
メチル］チオ］シクロヘキザンカルボン酸ピペリジン（
５５ｍｅ）中の１−シクロヘキセンカルボン酸（２２，
１！？、０．１７５モル）およびｐ−メトキシ−α−ト
ルエンチオールＣ３’０．０ｍρ、０゜１７５モル）の
溶液を２０時間還流する。得られる溶液を冷却し、濃塩
酸で反応を抑え、エーテルで希釈する。混合物を濾過し
、濾液をＩＮ＝塩酸（２回）で洗う。エーテル層を濃縮
し、残渣をヘキサンに溶解し、ＩＮ−水酸化ナトリウム
（２回）で＝７６− 抽出する。集めた水性層を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチ
ル（２回）で抽出する。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ
、濃縮して４４．４．Ｉｇの２〜［［（４−メトキシフ
ェニル）メチル］チオ］シクロヘキザンカルボン酸を透
明油状物で得る。ＮＭＲ分析により、シス／トランス異
性体の混合物が認められる。

上記生成物を先の工程の物質（２，７ｇ）とコンバイン
し、エーテルに溶解する。この溶液にジシクロヘキシル
アミン（３３，５ｍｆ２．　０．１６８モル）を加える
。第１収得の結晶を酢酸エチルより再結晶して、２８．
９９の（トランス）−２［［（４−メトキシフェニル）
メチル］チオ］−シクロヘキサンカルボン酸ジシクロヘ
キシルアミン塩を白色固体で得る。ｍ、　ｐ、　　１４
７〜１５０°。

このジシクロヘキシルアミン塩の−１（１０，５９，２
２，８ミリモル）を酢酸エチルに溶解し、１０％重硫酸
カリウムで洗う。有機層を乾燥し、濃縮して６．４ｇの
（トランス）−２−［［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］チオ］シクロヘキサンカルボン酸を結晶固体で得る
。ＮＭＲ分析により全トランスの立体化学が認められる
。Ｉ　Ｈδ２．４０（ｄ。

ｄ、　ｄ；Ｊ−１０，１０，４Ｈｚ）およびＩ　Ｈδ２
．７５（ｄ、　　ｄ、　　ｄ：、Ｉ＝ＩＯ，１０，４）
（Ｚ）。

ｂ）（トランス）−１−［Ｎ　−［［［（４−メトキシ
フェニル）メチル］チオ］シクロへキシルカルボニル］
−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエ
チルエステル テトラヒドロフラン（５０ｍρ）中の（トランス）−２
−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］シクロ
ヘキサンカルボン酸（２，０ｇ、７．１ミリモル）、Ｌ
−アラニル−し−プロリン・１．１−ジメチルエチルエ
ステル（１，７ｇ、７．１ミリモル、）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（２，５ｉＣ，１４，２ミリモル）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，９６９，
７，１ミリモル）の混合物を室温で１５時間攪拌する。

混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、ＩＮ−塩
酸、１０％重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ３）Ｌ、濃縮して白色泡状物とする
。粗生成物をＬ　Ｐ　Ｓ　−］にてヘキザン／酢酸エエ
チ（２；Ｉ→１：ｌ）の溶離勾配でクロマトグラフィー
に付す。

次いで生成物（Ｒｆ＝０．６５）をヘキザン／酢酸エチ
ル（４；１→ｌ１ｌ）の溶離勾配で２回クロマトグラフ
ィーに付す。各異性体を含む両分をコンバインし、濃縮
して０５１？の（トランス）−１−［Ｎ−［［［（４−
メトキシフェニル）メチル］チオ］シクロへキンルカル
ボニル］−１，，−アラニル］−Ｉ７−プロリン・１．
１−ジメチルエチルエステル（異性体Ａ１ファスト操作
、Ｒｆｏ、６８）、０．２８ｇの（トランス）−１−［
Ｎ　−［［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］
シクロへキシルカルボニル］−■、−アラニル−■７−
プロリン・１．１−ジメチルエチルエステル（異性体Ｂ
１スロー操作、ＲｒＯ，６３）および１４６ｇの（トラ
ンス）−１−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェニル）メ
チル］チオ］シクロへキソルカルボニル］−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエチルエステル（
異性体混合物；Ｂ／Ａ−３２）を得る。

Ｃ）（トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシク
ロへキシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロ
リン・モノリチウム塩 トリフルオロ酢酸（Ｉ　Ｏｘρ）中のトランス−１−［
Ｎ　−［［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］
シクロへギシルカルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リン・１．１−ジメチルエチルエステル（異性体混合物
；Ｂ／Ａ＝３：２Ｘ０．３７ｇ、０．７３ミリモル）の
溶液を、室温で２．５時間攪拌する。次いで溶液を水浴
にて冷却し、フラスコに酢酸第二水銀（０，２３３９，
０，７３ミリモル）を加える。

得られる溶液を０℃で２０分間攪拌し、濃縮し、トルエ
ンに溶解し、濃縮乾固する。残渣をエーテルでトリチコ
レートし、固形塩を集める。

８０％酢酸／水中の上記塩の溶液に、硫化水素を３０分
間吹込む。得られる混合物をアルゴンでパージし、濾過
する。濾液を濃縮し、溶離剤として８０％酢酸エチル／
クロロホルムを用いシリカゲル（Ｓｉｌｉｃ　　ＡＲＣ
Ｃ−４）で濾過する。濾液を濃縮し、これを先の工程の
物質（ｏ、ｏ５ｇ）とコンバインする。残渣をＩＮ−水
酸化リチウム（０，５５ｆｆＱ）で処理し、ＡＧ５０’
ＷＸ２イオン交換樹脂（Ｈ型）で中和し、濾過し、エー
テルで洗い、凍結乾燥して０．０９０の（）・ランス）
−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘキシル）カル
ボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・モノリチウ
ム塩を得る。ｍ、ｐ、　Ｉ　８０〜２００°（分解）、
［α］２５＝−６８°（ｃ−１％、メタノール中）。Ｔ
　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、トルエン／酢酸−４：１）、Ｒ
ｆ＝０．２４゜ 范宗＋）−１（ｃ＋５Ｈ２３Ｎｐ０４ＳＬｉ　・Ｉ　、
７５Ｈ２０として） 計算値：Ｃ４９，２５、Ｔ（７、３０、Ｈ７，６６、Ｓ
８．７６　　、　　Ｓ’　Ｔ（９，０４実測値：Ｃ４９
，２５、Ｈ７、０５、Ｈ７，４０，９８，３７、ＳＨ８
，８６ 実施例２ （トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−１７−アラニル］−Ｌ−プロリ
ン・モノリチウム塩（異性体Ａ）の製造・−トリフルオ
ロ酢酸（ＩＭ）中の実施例１（ｂ）の（トランス）−１
−［Ｎ　−［［［（４−メトキシフェニル）メチル］チ
オ］シクロへキシルカルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ
−プロリン・１．１−ジメチルエチルエステル（異性体
ＡＸ０．５ｇ、０，９９ミリモル）の溶液を室温で４０
分間攪拌し、θ°に冷却する。

冷溶液に酢酸第二水銀（０，３２１？、０．９９　ミリ
モル）を加える。得られる溶液を０℃で１５分間攪拌し
、濃縮する。残渣をエーテルでトリチュレートし、塩を
集める。

酢酸中の上記塩の溶液に、硫化水素を３０分間吹込む。

得られる溶液を、溶離剤として８０％酢酸エチル／クロ
ロホルムを用いシリカゲル（ＳｉｌｉｃＡＲＣＣ−４）
で濾過する。濾液を濃縮し、ｌＮ−水酸化リチウムで処
理し、水で希釈する。

溶液をＡＣ３０ＷＸ２イオン交換樹脂（Ｈ十型）で１）
Ｈ６に中和し、濾過し、凍結乾燥して０．１　＋９の（
トランス）−１−［Ｎ〜［（２−メルカプトシクロヘキ
シル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・
モノリチウム塩（異性体Ａ）を得る。ｍ。

１１１．２００〜２０６°（分解）、［α］、−−５４
°（Ｃ−０，８％、メタノール中）。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、トルエン／酢酸−４：ｌ）、Ｒｆ＝０．２４゜元素
分析（Ｃ＋５Ｉ（、ｚＮ、０４ｓＬｉ−１，５８２０と
して） 計算値：Ｃ４９，８５、Ｈ７，２５、Ｈ７，７５、Ｓ８
８７、Ｓ　Ｉ（９、１５ 実測値：Ｃ５０，０９、Ｈ７，２４、Ｈ７，５１゜Ｓ８
．５８、ＳＨ９，２６ 実施例３ （トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］　−Ｌ　−プロ
リン・モノリチウム塩（異性体Ｂ）の製造ニートリフル
オロ酢酸（１０ｆｆ１２）中の実施例１　（ｂ）の（ト
ランス）−１−［Ｎ〜［［［（４−メトキシフェニル）
メチル］チオ］シクロへキシルカルボニル］−Ｌ−アラ
ニル］−Ｌ−プロリン・１，１〜ジメチルエチルエステ
ル（異性体ＢＸ０．５４ｇ、１．０７ミリモル）の溶液
を室温で１．５時間攪拌し、０°に冷却する。冷溶液に
酢酸第二水銀（０，３４ｇ、１．０７ミリモル）を加え
る。得られる溶液を３０分間攪拌し、濃縮する。残渣を
エーテルでトリチコレートし、固形塩を濾取する。

酢酸中の上記塩の溶液に、硫化水素を室温で３０分間吹
込む。得られる混合物を濾過し、濃縮する。生成物をシ
リカゲル（Ｓｉｌｉｃ　　ＡＲＣＣ−４）にて２０→１
００％酢酸エチル／クロロホルムの溶離勾配でクロマト
グラフィーに付す。所望の両分を集め、濃縮する。残渣
を０．１Ｍ炭酸リチウム（３ｍρ）で処理し、水で希釈
し、エーテルで洗う。水溶液を凍結乾燥して０．２　ｅ
ｌ？の（トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシ
クロヘキシル）カルボニル］−Ｉ７−アラニル］−Ｌ−
プロリン・モノリチウム塩（異性体Ｂ）を得る。ｍ、ｐ
、　Ｉ　７７°（分解）、［α］、；５−−１０４°（
ｃ＝１．０％、メタノール中）。ＴＬＣ（シリカゲル、
トルエン／酢酸−４、＋１）、Ｒｆ＝０．２４゜ 元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋＋３Ｎ２０４ＳＬｉ・１．ｌ６Ｈ
１０として） 計算値：Ｃ５０，７２、Ｈ７，０９、Ｈ７，８９、Ｓ９
．０３、ＳＨ９，３１ 実測値：　Ｃ５０，７２、Ｈ７，０５、Ｈ７，８１゜９
８．９１、ＳＨ９，２９ 実施例４ Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘキシル）カルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシンの製造
ニー ａ）　２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ
］シクロヘキサンカルボン酸 ピペリジン（６，５ｘの中の１−シクロヘキセンカルボ
ン酸（２，７５ｇ、２５ミリモル）およびｐ−メトキシ
−α−トルエンチオール＜３．６２ｍ（１，２６ミリモ
ル）の溶液を窒素でフラッシュし、還流（乾燥デユープ
）下で１２時間加熱する。次いで混合物を濃塩酸で酸性
化（ｐＨ約３）し、酢酸エチル（１００ｍ１２）に注ぎ
、セライトで濾過する。エーテル溶液を、それぞれ４０
１１ρの０．５Ｎ−塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウムお
よび５％水酸化カリウム（２回）で洗う。塩基性抽出物
を集め、エチルエーテル（４０ｍＱ）で洗い、濃塩酸で
Ｉ）Ｈｌに酸性化し、再度酢酸エチル（３０ｉ（！Ｘ３
）で抽出する。これらの有機抽出物を塩水で洗い、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ，）Ｌ、減圧濃縮して淡黄色油状物（５，
３２ｇ）とする。この油状物を３００ｇのシリカゲル（
２３０〜４００メツシユ、Ｅ、メルク）のカラムに適用
し、シクロヘキザン／酢酸（９：］）で溶離する。画分
＃３３〜５１（各３０ｉのをプールし、濃縮して４．６
３９の２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ
］シクロヘキザンカルボン酸を淡黄色透明油状物で得る
。、ＴＬＣにより、この物質はシス／トランス（約２：
３）の異性体混合物であることがわかる。

ｂ）　　Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン・Ｉ。

ｌ−ジメチルエチルエステル・ｐ−）ルエンスルホン酸
塩 ９５％エタノール（３２５ｍの中のＮ−［Ｎ−［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
−Ｌ−ロイシン・１．１−ジメチルエチルエステル（２
０ｇ、４２．６８　ミリモル）の水冷溶液に、ｐ−）ル
エンスルホン酸（８，１２ｇ、４２．７ミリモル）を加
える。反応容器をアルゴンでパージし、１０％パラジウ
ム／炭素触媒（２，０ｇ）を加える。

混合物を１気圧の水素下に置き、２０時間攪拌する。触
媒を濾去し、濾液を濃縮して粘着性白色固体を生成し、
これをエチルエーテルでトリヂュレートし、減圧乾燥し
て１８．７５ｙのＩ７−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシ
ン・１．１−ジメチルエチルエステル・ｐ−）ルエンス
ルホン酸塩を得る。ｍ。

ｐ、　１５７〜１５９５°（１４５°で軟化）。

ｃ）　　Ｎ　−［Ｎ　［［［（４−メトキシフェニル）
メチル］チオ］シクロへキシルカルボニル］−１，，−
フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・１，１−ジメチル
エチルエステル テトラヒドロフラン（３０ｒｌ（り中のＬ−フェニルア
ラニル−■、−ロイシン・１．１−ジメチルエチルエス
テル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（２，５３ｇ、５．０
ミリモル）、」１記（ａ）の２−　［［（４−メトギン
フェニル）メチル］チオ］シクロヘキサンカルボン酸（
１，４０ｇ、５．０ミリモル）、１−ヒドロキンベンゾ
トリアゾール水和物（０，６８ｇ、５ミリモル）および
ジイソプロピルエチルアミン（１７４πρ、１０ミリモ
ル）の水冷溶液に窒素下、テトラヒドロフラン（１０π
ρ）中のジシクロへキシルカルボジイミド（１，０３ｇ
、５ミリモル）の溶液を１０分にわたって滴下する。混
合物を一夜攪拌し、室温に温め、次いでエチルエーテル
（３０Ｆｔ１２）で希釈する。ジシクロへキシルウレア
を濾去し、残渣を減圧濃縮する。油状残渣を酢酸エチル
（１００＋のに溶かし、それぞれ３０肩ρの１０％重硫
酸カリウム（２回）、飽和重炭酸ナトリウムおよび５０
％塩水で洗い、乾燥（Ｎａ、５ｏ４）ｌ、、減圧濃縮し
てオフホワイト泡状物とする。１８０ｇのシリカゲル（
２３０〜４００メツシユ、Ｅ、メルク）にてヘキサン／
アセトン（７：２）で溶離するクロマトグラフィーを行
い、白色泡状物を得、これをヘキサンより再結晶して、
２．２２９のＮ−［Ｎ［［［（４−メトキシフェニル）
メチル］チオ］シクロへキシルカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｌ−ロイシンＱ１．１−ジメチルエチ
ルエステルを白色固体で得る。ｍ、ｐ、６９．５〜８７
°。

ｄ）Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘキシル）カ
ルボニル］−Ｌ−フヱニルアラニル］−Ｌ−ロイシン 上記（Ｃ）のＮ　−［Ｎ　［［［（４−メトキノフェニ
ル）メチル］チオ］シクロへキシルカルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・１．１−ジメチル
エチルエステル（１，７９＠、３．０ミリモル）に、予
め冷した（０℃）アニソール（０，７６屑１２）含有ト
リフルオロ酢酸（６ｎρ）を少量づつ加える。全ての物
質が溶解するまで、混合物を攪拌し、冷（５°）トリフ
ルオロメタンスルポン酸（２，１２ｉＬ８当量）を加え
る。濃赤色溶液を冷状態で１時間攪拌し、次いでトルエ
ン（１０順）を加え、トリフルオロ酢酸を減圧除去する
。残渣をトルエン（４０ｎので希釈し、６０好の氷水に
注意深く注ぐ。

混合物を振盪し、生成する沈澱物を濾過する。有機層を
分離し、別途水（４０尻ρ）と共に振盪し、再度濾過す
る。集めた固体を五酸化りん上で一夜乾燥し、明ピンク
色の粉末を得、これを酢酸エチル／ヘキサンより再結晶
して０．７７９のＮ’−［Ｎ−［（２−メルカプトシク
ロヘキシル）カルボニル］−１７−フェニルアラニル］
−Ｌ−ロイシンを白色固体で得る。ｍ、ｐ、＋ｅ８〜１
７６°ｏＴＬＣ（シリカゲル、ベンゼン／酢酸−９：Ｉ
）、Ｒｆ＝０．３０，０．３４゜ 元素分析（Ｃ２２Ｈ３ｚＮ２０＋Ｓとして）計算値：Ｃ
６２，９３、Ｈ７，６７、Ｎ６．６６、Ｓ７６２、Ｓ　
Ｉ−１１００％ 実測値：Ｃ６２，５８、Ｈ７、６３、Ｎ６．５９、Ｓ７
４９．５Ｉ（１０１％ 実施例５ Ｎ−［Ｎ＝［（２−メルカプトシクロペンデル）カルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン（ペア
Ａ）の製造ニー ａ）　　２−［［（メトキシフェニル）メチルコチオコ
シクロペンクンカルボン酸 ピペリジン（３，９ｉ（ｉ）中の１−シクロペンテンカ
ルボン酸（１，６８ｇ、１５ミリモル）およびｐ−メト
キシ−α−トルエンチオール（２，１７ｍ１２．１５．
６ミリモル）の溶液をアルゴンでフラッシュし、還流（
乾燥チューブ）下で１２時間加熱する。

次いで混合物をエチルエーテル（１００ｍ（りと、１Ｎ
〜塩酸（４０ｍｆ２ｘ３）間に分配する。有機相を活性
体（約０　、５９）と共に攪拌し、乾燥（ＭｇＳ　ｏ４
）Ｌ、、セライ）・で濾過し、減圧濃縮してオレンジ−
黄色油状物とする。この油状物をソクロヘキサン／ヘキ
ザンより連続して３回再結晶し、１７５ｇの２−［［（
４−メトキシフェニル）メチルコチオコシクロペンクン
カルボン酸を黄褐色粒状固体で得る。ｍｐ、６３−６６
°、ＴＬＣ（シリカケル、シクロヘギザン／酢酸−８：
Ｉ）、Ｒｆ＝０．２３゜ＩＴ）　　ｒ、−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ロイシン・１゜１−ノメチルエチルエステル
塩酸塩 ９５％エタノール（１，５の中のＮ−［Ｎ−［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］−１，−フェニルアラニル］
−Ｌ−ロイシン・１．１−ジメチルエチルエステル（９
３，７２９，２０００ミリモル）の溶液を、１０％パラ
ジウム／炭素（６，０１？）触媒を用いて大気圧の水素
下で水素添加する。−夜攪拌後、混合物をセライトで濾
過し、約１／２容に濃縮・し、再度濾過し、濃縮して粘
稠黄色油状物とする。この油状物をヘキサン（＋、２ｉ
２）に溶かし、激しく攪拌しながら２００ｚＱのＩＮ−
塩化水素／エーテルで処理する。得られるどろどろとし
た白色懸濁液をヘキサン（１１２）で希釈し、濾過し、
更にヘキサンで洗う。五酸化リン上で一夜減圧乾燥して
、７１゜８０９のＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン
・１．１−ジメチルエチルエステル塩酸塩を白色固体で
得る。ｍ、　ｐ、　　１５２．５〜１５４°（泡立つ）
。

ｃ）　　Ｎ　−［Ｎ　［［［（４−メトキシフェニル）
メチルコチオコシクロペンチルカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−ロイシン・１，１−ジメチルエチル
エステル テトラヒドロフラン（３０Ｉρ）中のし一フェニルアラ
ニルーＬ−ロイシン・１．１−ジメチルエチルエステル
塩酸塩（２，０４１／、５．０ミリモル）、２−　［［
（４−メトキシフェニル）メチルコチオコシクロペンク
ンカルボン酸（１，４６＠、５．４８ミリモル）、ヒド
ロキシベンゾトリアゾールＣ０，７４ｇ、５゜５ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン（１，４０ａ（
！、８，０４ミリモル）の水／メタノール冷溶液に、テ
トラヒドロフラン（１０好）中のジシクロへキシルカル
ボジイミド（１、Ｉ　３９．５．４８ミ＝９２− リーモル）の溶液を１０分にわたって滴下する。−夜攪
拌後、室温に温め、混合物をセライトで濾過し、減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチル（６０ｍ１２）に溶かし、そ
れぞれ３０ｚ（！の飽和重炭酸ナトリウム、５０％塩水
、１０％重硫酸カリウム（２回）および塩水で洗い、次
いで乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ−）シ、減圧濃縮して３．
１３９の淡褐色固体とする。この固体の一部（２，５９
９）をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ、Ｅ、メル
ク）の１５０９カラムにてヘキサン／アセトン（７＋２
）で溶離するクロマトグラフィーに付す。主要生成物を
含む両分をプールし、濃縮して２．１４９のＮ　−［Ｎ
　−［［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］シ
クロペンチルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−ロイシン・１．ｌ−ジメチルエチルエステルを白色
固体で得る。ｍ、　ｐ。

１２６〜１２９．５°、。

ｄ）Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロペンデル）カ
ルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン（
ペアＡ） 予め冷したトリフルオロ酢酸（５ｆｆ１Ｄおよびアニソ
ール（０，６５ｚの中のＮ　−［Ｎ　−［［［（４−メ
トキシフェニル）メチル］チオ］シクロペンチルカルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・１．
１−ジメチルエチルエステル（１，４６ｇ、２゜５１ミ
リモル）の水冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸
Ｃ１，７７ＩＱ、２０ミリモル）を少量づつ加える。暗
赤色溶液を冷状態で４５分間攪拌し、次いでトルエン（
６０ｉρ）で希釈し、減圧濃縮してトリフルオロ酢酸を
除去する。残渣を１００９の氷水に注ぎ、固形沈澱物を
濾取し、乾燥（Ｃａｓｏ、）ｌ、て１．１０ｇの白色固
体を得る。固体をベンゼン／ヘキサンより再結晶して、
０．６８２ｇのピンク色の羊毛状固体を得る。これはＴ
ＬＣ（１０％酢酸／トルエン）により、２つのスポット
を示す。この固体をシリカゲル（２３０〜４００メツシ
ユ、Ｅ、メルク）の６５９カラムにて１０％トルエン／
酢酸で溶離するクロマトグラフィーに付し、０．３８７
ｇの混合物成分および８７巧の低移動成分を得る。

０．１９ｇ部の混合生成物をメタノール（１，２５ｍの
に溶かし、アルゴン下ＩＮ−水酸化ナトリウム（１，５
友ので処理する。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで
３０ｚρの水で希釈し、エチルエーテル（２０ｘ１２）
で洗い、水性層を濃塩酸で酸性（ｐＨ約１．５）とする
。生成する沈澱物を酢酸エチル（１５ｍ＆Ｘ３）で抽出
する。これらの抽出物をそれぞれ１５ｚｉ２の水および
塩水で洗い、乾燥（Ｎ　ａ２Ｓ　Ｏｔ）し、減圧濃縮し
て０．１４ｇの淡褐色固体を得る。

酢酸エチルより再結晶して、ＩＩ９ｚｇのＮ−［Ｎ−［
（２−メルカプトシクロペンデル）カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン（ペアＡ）を白色結
晶固体で得る。ｍ、ｐ、１６９．５〜１７２．５°Ｔ　
Ｌ　Ｃ（シリカゲル、ベンゼン／酢酸−１Ｏ・＋）、　
Ｒｆ＝０．２４（ごくわずかにチーリンク）。

７Ｃ募公吐（Ｃ２１Ｈ３ｏ　Ｎ　２０４　Ｓとして）計
算値：　Ｃ６２，０４、Ｈ７，／１４、Ｎ６８９、Ｓ７
８９．５Ｔ（１００％ 実測値：Ｃ６１，８＋、Ｈ７，５２、Ｎ６８９、Ｓ７７
１．５ｒ（１００％ 実施例６ （トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−
ロイシン（異性体Ａ） ａ）（トランス）−Ｎ　−［Ｎ　−［［［（４−メトキ
シフェニル）メチル］チオ］シクロへキシルカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・ｌｌ−ジ
メチルエチルエステル（異性体Ａ、Ｂ）７５ＩＱのテト
ラヒドロフラン中のし一フェニルアラニルーＩ７−ロイ
シン・１．１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（３，８
２ｇ、１Ｏ１３ミリモル）の攪拌溶液に窒素下θ〜５°
で、ジイソプロピルエチルアミン（２，１５叶、１２．
３６ミリモル）、実施例１（ａ）の（トランス）−２−
［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］シクロヘ
キサンカルボン酸（２，８９１？、１０．３ミリモル）
、およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，３
９ｇ、１０゜３ミリモル）を加える。テトラヒドロフラ
ン（２０ＩＱ）中のジシクロへキシルカルボジイミド（
２，１３ｇ、１０．３ミリモル）の溶液を１０分にわた
って滴下する。水浴を取外し、反応液を一夜攪拌せしめ
る。混合液をエチルエーテル（６０Ｔρ）で希釈し、ジ
シクロへキンルウレアを濾去する。濾液を蒸発させ、油
状黄色残渣を酢酸エチル（２００ｕＣ）に溶かす。次い
でこの溶液をそれぞれ６０ｔＸ３回のｌＯ％重硫酸カリ
ウム、水、５％重炭酸ナトリウム、水および塩水で連続
して洗い、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮
して６．０９の淡黄色泡状物を得る。この物質を４００
ｇのシリカゲル（２３０〜４００メツノコ、Ｅ、メルク
）カラムに適用し、ヘキサン／酢酸エチル（２・１→１
：１）の段階的勾配で溶離する。このカラムから２つの
分離部の物質を単離する（２つの異性体の一方をそれぞ
れ豊富に含有）。各部分を更にシリカゲルクロマトグラ
フィー（２回）で精製する。典型的な分離において、約
２５９の物質を１７５ｇのシリカゲル（２３０〜４００
メツシユ、Ｅ　メルク）カラムに適用し、トルエン／ア
セトン（１５・１）で溶離する。同カラムを用いて、残
りの部分の物質を分離する。以下に示す通り、生成物の
合計収量は４２５ｇである。１．９５ｇの（トランス）
−Ｎ−［Ｎ−［［［（４−メトキシフェニル）メチル］
チオ］シクロへキシルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル］−Ｌ−ロイシン・１．１−ジメチルエチルエステ
ル（異性体ＡＸ白色固体で）；　　ｍ、　ｐ、　　１１
４〜１１５°、ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／アセト
ン−８：１）、Ｒｆ＝０．２９゜ １．１１９の（トランス）−Ｎ　−［Ｎ−［［［（４−
メトキシフェニル）メチル］チオ］シクロへキシルカル
ボニル］−Ｉ７−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・
１．１−ジメチルエチルエステル（異性体Ｂ）（白色固
体で）；　ｍ、　ｐ、　６８−７０°、ＴＬＣ（シリカ
ゲル、トルエン／アセト：／−８：１）、Ｒｆ＝０．２
６゜ １．１９９の異性体混合物（Ｂ／Ａ＝２：１）。

ｂ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシク
ロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−ロイシン（異性体Ａ） トリフルオロ酢酸（５０ｍＣ）中の（トランス）−Ｎ−
［Ｎ　−［［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ
］シクロへキシルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル
］−Ｌ−ロイシン・１．１−ジメチルエチルエステル（
異性体Ａ）（１，９４ｇ、３．２５ミリモル）の溶液を
、室温で４５分間攪拌する。次いで溶液を水浴で冷却し
、フラスコに酢酸第二水銀（ｌ。０４ｇ、３．２５ミリ
モル）を少量づつ加える。得られる農バイオレット溶液
を０°で２０分間攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を
トルエンに溶解し、減圧濃縮（２回）シ、次いでエーテ
ルでトリチュレートして淡黄褐色固形塩を得る。この固
体を８０％酢酸／水（５０ｍのに溶解し、硫化水素を導
入しながら２０分間攪拌する。得られる黒色混合物をア
ルゴンでパージし、セライトで濾過する。濾液をテフロ
ン（Ｔｅｆｌｏｎ）ミクロフィルターで再濾過し、減圧
濃縮して１．６０ｇの黄褐色固体を得る。

この物質を加熱下少量のトルエン／酢酸（９：１）に溶
解し、トルエンにパックした１０５ｇのシリカゲル（２
３０〜４００メツシユ、Ｅ、メルク）カラムに適用し、
トルエン／酢酸（９・１）で溶離して無色油状物を得る
。この油状物をメタノールに溶解し、セルロースミクロ
フィルターで濾過して、１．２７１７の（トランス）−
Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘキシル）カルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン（異性
体Ａ）を白色固体で得る。ｍ、ｐ、１８０〜１８３°（
８５°以上で焼結）、［α］”−−４１，８°（Ｃ＝１
．１０、メタノール）。Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、ベン
ゼン／酢酸−４：１）、０．４７゜ 元素分析（Ｃ２２Ｈ，３２Ｎ　ｔ　Ｏ４Ｓ・０．５９Ｈ
，０として） 計算値：Ｃ６１，２９、Ｈ７、７６、Ｎ６．５０、Ｓ７
．４４、ＳＨ７，６７ 実測値：Ｃ６１，２９、Ｈ７，５１ＳＮ６．Ｉ　９、Ｓ
７．３９、ＳＨ７，６６ 実施例７ （トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−
ロイシン（異性体Ｂ）の製造・−トリフルオロ酢酸（３
０ｚＱ）中の実施例６（ａ）の（トランス）−Ｎ−［Ｎ
　−［［［（４−メトキシフェニル）メチル］チオ］シ
クロへキシルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−ロイシン・１．１−ジメチルエチルエステル（異性
体Ｂ）（１、１０ｇ、１８４ミリモル）の溶液を、室温
で２時間攪拌する。

次いで溶液を水浴で冷却し、フラスコに酢酸第二水銀（
０，５９ｇ、１．８４ミリモル）を少量づつ加える。得
られる濃バイオレット溶液を０８で２０分間攪拌し、次
いで減圧濃縮する。残渣をトルエンに溶解し、減圧濃縮
（２回）し、次いでエーテルでトリチュレートして淡黄
褐色固形塩を得る。この固体を８０％酢酸／水（３０ｍ
１２）に溶解し、硫化水素を導入しながら２０分間攪拌
する。得られる黒色混合物をアルゴンでパージし、セラ
イトで濾過する。濾液をテフロンミクロフィルターで再
濾過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶
液を減圧濃縮して７４０ｚｇの白色固体を得る。

この固体を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、３４
９ｍｇの（トランス）−Ｎ−ＩＮ−［（２−メルカプト
シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル
］−Ｌ−ロイシン（異性体Ｂ）を得る。ｍ。

ｐ、２０４〜２０６°、［α］”−−８，０°（Ｃ＝Ｏ
。

８７、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、ベンゼン／
酢酸−４：Ｉ）、Ｒｆ＝０．４０゜元素分析（Ｃ２２Ｈ
３２Ｎ２０．Ｓ・０，２１Ｈ２０として） 計算値：Ｃ６２，２７、Ｈ７，７０、Ｎ６．６０、Ｓ７
．５６、ＳＨ７，７９ 実測値：　　Ｃ６２，２７、Ｈ７、５７、Ｎ６．７２、
Ｓ７．５３、ＳＨ７，８３ 実施例８〜５４ 実施例１〜７と同様にして、下記側■に示すカルボン酸
を欄■に示すチオールと反応させ、欄■に示す中間体を
得る。これを欄■に示すジペプチドとカップリングして
、欄■に示す生成物を得る。

ＲＩＩエステル基およびＳ−保護基を脱離して、対応す
るメルカプタン生成物を得る。

（以下余白） 欄　Ｉ または または 欄ＩＩ工 ｊＬ−＝ 欄Ｖ ｇｌｍｌ　　　　　　ｍ　　　　　頴　　　　　苧ｇＩ
ＩＩ！ｌＩ＋ＩＩＩ　　　　　　　　　大目 １　諷　　　　　　　〒　　　　　　　　ＩＩＩ１１；
　　言　　七砿；　　　　　　　　　　ｒ？　　　　　
　　　　　　　　＝ごニー！；１　　〒　　　　　　　
〒　　　　　　〒〇 −１エ　　　　　　　　−　　　　　　　　　　２１　
　　　　悶　　　　　　　　　〒 ｍｌ　　　　　　　ｗ　　　　　　　　　　　工　　　
　　　　　　　　寓ａｌｌ　　苧　　　　〒　　　　。

ｇｌ ｇｌ　　　　　Ｉｌｌ ＋１＋　　　　　　　　　　　エ ｇ　１　　　　　　　　　　悶 モ シ 削　ＩＩａ １２０一 実施例３５〜４０のＲ１保護基、実施例４５のＲ保護基
、および実施例４６．４７のＲ５保護基を合′成の最終
工程で脱離する。実施例４１の４−アジドプロリンを還
元剤で処理して、４−アミノプロリン生成物を得る。

実施例５５ Ｎ−［Ｎ−（２−メルカプトベンゾイル）−１、−フェ
ニルアラニル１１．−ロイシンの製造ニーａ）　　Ｎ、
Ｎ’　−（２，２’−ジチオビスベンゾイル）ビス［Ｌ
−フェニルアラニル−■７−ロイシン・１゜１−ジメチ
ルエチルエステル］ ジメチルホルムアミド（２５ｆｆＣ）中のし一フェニル
アラニルーし一ロイシン・′１．１−ジメヂルエチルエ
ステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（３，５５ｇ、７．
０ミリモル）（実施例４（ｂ）の記載に準じ、製造）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，９５１
？、７．０ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（１，４４ｇ、７．０ミリモル）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（１，８３ｍ（１１０，５ミリモル）の
アルゴンでフラッシュした溶液を乾燥ヂコーブ下に置き
、−５°（水／メタノール）に冷す。ジメチルホルムア
ミド（５ｍの中での２．２′〜ジチオビス安息香酸（１
，０７ｆ？、３．５０ミリモル）の溶液を滴下した後、
ジイソプロピルエチルアミン（０，６１ｍＱ、３．５ミ
リモル）を少量づつ加える。混合物を冷状態で９０分間
攪拌し、次いで水浴を取外し、攪拌を２４時間続ける。

得られる懸濁液に酢酸エチル（５０屑ρ）を加え、これ
をジシクロへキシルウレアから濾過し、減圧濃縮して褐
色ゴム状固体とする。この残渣を酢酸エチル（６０ｎσ
）に溶かし、それぞれ１０ｍ（ｌの水、飽和重炭酸ナト
リウム、水、ｌＯ％重硫酸カリウム、および塩水で洗い
、乾燥（Ｎ　Ｈ２Ｓ　Ｏ４）シ、減圧濃縮して淡褐色泡
状物とする。２００ｇのシリカゲル（２３０〜４００メ
ツシユ、Ｅ、メルク）にてヘキサン／アセトン（５：２
）で溶離するクロマトグラフィーに付し、１．．８２９
のＮ、Ｎ’−（２，２°−ジチオビスベンゾイル）ビス
［Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ〜ロイシン・１．１°−ジ
メチルエチルエステル］を白色固体で得る。ｍ、ｐ、１
８１〜１８４０゜　ｂ）　　Ｎ、Ｎ’−（２，２°−ジ
チオビスベンゾイル）ビス（Ｌ−フェニルアラニル−し
−ロイシン１Ｎ、Ｎ’−（２，２’−ジチオビスベンゾ
イル）ビス［Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン・１
．１−ジメチルエチルエステル］（１，６７ｇ、１７８
ミリモル）を大気圧の窒素下に置き、１７．８ｚρの約
２Ｎ−ｒ−ｒｃ１２／酢酸で処理する。得られる溶液を
乾燥チコーブ下室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮す
る。油状黄色残渣にトルエン（３０ｍＣ）を加え、これ
を再度濃縮し、次いでエチルエーテル（５０ｍ（１）お
よびヘキサン（１００ｔｆりで処理する。冷状態（冷凍
器）で−夜静置後、生成する黄色沈澱物を濾取し、ヘキ
サン（２回）でトリデコレートし、減圧乾燥して１．２
５１ｉ１のＮ、Ｎ’−（２，２’−ジチオビスベンゾイ
ル）ビス［Ｌ−フェニルアラニル−Ｉ７−ロイシン］を
淡黄色固体で得る。ｍ、ｐ、２３３〜２３５°（分解）
。

ｃ）　　Ｎ−［Ｎ−’（２−メルカプトベンゾイル）−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシンＮ、Ｎ’−（２
，２°−ジチオビスベンゾイル）ビス［Ｌ−フェニルア
ラニル−し−ロイシン］（０，６２９，０，７５ミリモ
ル）のメタノール溶液（メタノール４ｏｍＱ）を水浴で
冷し、濃塩酸（６，４３ｚρ）を加えた後、亜鉛末（全
量３．６９ｇ）を４等分し３０分にわたって加える。残
渣をＩＮ−塩酸（１５０ｍのに注ぎ、生成する白色沈澱
物をクロロホルム（２５刀ρｘ３）で抽出する。有機抽
出物を集め、水（５０靜）で洗い、乾燥（Ｎａ、ＳＯ，
）Ｌ、濃縮して少しゴム状の残渣（０，６２ｇ）とする
。ベンゼン（３００屑ρ）より再結晶して、０．４０ｐ
のＮ−ＥＮ−Ｃ２−メルカプトベンゾイル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｌ〜ロイシンを得る。１１１．１）、
１２７〜１２メタノール中）。ＴＬＣ（シリカゲル、ベ
ンゼン／酢酸−８：１）、Ｒｆ＝０．２８ ＆泉列敗（Ｃｔ２ＨｚｅＮｔ０４Ｓとして）計算値：Ｃ
６３，７５、Ｈ６，３２、Ｈ６，７６、Ｓ７．７４．５
Ｈ１００％ 実測値：Ｃ６３，６６、Ｈ６，２６、Ｈ６，６３、Ｓ７
．８８．５Ｈ１０２％ １２４一 実施例５６〜６４ 下記欄■に示すジチオビス安息香酸を用いる以外は、実
施例５５と同様にして欄■に示ず生成物を得る。

１１０２Ｃ−Ａ−５−８−Ａ−Ｃｏ２Ｈ欄ｘｒ 実施例　　　　　　　　Ａ ・ＣＣ− 」」圧し　　　　　　　　Ａ Ｃ−Ｑ− Ｃ−Ｃ− また、実施例１および８〜５４のジペプチドを実施例５
５〜６４の操作内で使用して、本発明の技術的範囲に属
する他の生成物を得ることができる。

実施例６５ （トランス）−Ｎ−［＋１−［［２−（メルカプトメチ
ル）シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラ
ニル１−Ｌ−ロイシンの製造ニー ａ）（）ランス）−１，２−シクロヘキサンジカルボン
酸モノ（メチル）エステル メタノール（５５ｍｉ７）中の（トランス）−シクロヘ
キサン−１，２−ジカルボン酸無水物（３８，５’４ｇ
、２５０．０　ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下、２
時間還流加熱する。混合物を冷却し、減圧濃縮する。五
酸化りん上で乾燥後、４６．１２９の（トランス）−１
，２−シクロヘキサンジカルボン酸モノ（メチル）エス
テルを得る。

ｂ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［２−［（メトキシカル
ボニル）シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニル］−Ｌ−ロイシン−１，１−ジメチルエチルエ
ステル テトラヒドロフラン（８０ｚＱ）中のし一フェニルアラ
ニルーし一ロイシン・１．１−ンメチルエチルエステル
塩酸塩（５，５８ｇ、１５．０ミリモル）（実施例５（
ｂ）の記載に準じ製造）、（トランス）−１゜２−シク
ロヘキサンジカルボン酸モノ（メチル）エステル（２，
７３９，１５，０ミリモル）、ヒドロギシベンゾトリア
ゾール水和物（２，０４ｇ、１５．０ミリモル）および
ジイソプロピルエチルアミン（３９３ｚρ、２２，６ミ
リモル）の氷／メタノール冷溶液に、テトラヒドロフラ
ン（３０ｆｆＣ）中のジシクロへキシルカルボジイミド
（３，０９ｇ、１５ミリモル）の溶液を１５分にわたっ
て滴下する。混合物を窒素下で一夜攪拌し、室温に温ぬ
、次いでジシクロへキシルウレアから濾過（セライト）
シ、減圧濃縮する。ゴム状残渣を酢酸エチル（８０屑ρ
）に溶かし、それぞれ５０靜のｌＯ％重硫酸カリウム（
２回）、５０％塩水、飽和重炭酸ナトリウム、５０％塩
水、および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ　０４）　Ｌ、濃
縮して６．９６９の黄色泡状物とする。ヘキサンより再
結晶して、５．５９ｇの（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［２
［（メトキシカルボニル）シクロヘキシルコカルボニル
］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・１．１−
ジメチルエチルエステルをほぼ゛白色固体で得る。

Ｃ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−カルボキシシク
ロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−ロイシン・１．１−ジメチルエチルエステル メタノール（ＩＩｍＱ）中の（トランス）−Ｎ−［Ｎ−
［２−［（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）カル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・１
，１−ジメチルエチルエステル（５，５０ｇ、１０．９
ミリモル）の溶液を、アルゴン下１時間にわたってＩＮ
＝水酸化ナトリウム（＋２ｆｆｌりで処理する。更にメ
タノールを加えて、全物質を溶解状態に維持し、混合物
を室温で更に１時間攪拌する。

メタノールを減圧除去し、残渣を水（１００ｘＱ）で希
釈する。この溶液を濃塩酸で酸性としくｐＩ■約１）、
酢酸エチル（４０ｍｇ×３）で抽出する。有機相を集め
、それぞれ５０靜の水および塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２
ｓｏ、）し、減圧濃縮して泡状淡黄色固体とする。イソ
プロピルエーテル／ヘキサンより再結晶を試みてゴム状
物を得、これをヘキサンでトリチュレートシて４．．７
７ｇの（トランス）−Ｎ−ＩＮ−［（２−カルボキシシ
クロヘキシル）カルホニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
−Ｌ−ロイノン・１．１−ジメチルエチルエステルをオ
フホワイト固体で得る。　ｄ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ
−［［２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・１
．１−ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン（］　Ｏｍの中の（トランス）−Ｎ
−［Ｎ−［（２−カルボキシシクロヘキシル）カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン・１．１−
ジメチルエチルエステル（４，５０１ｉ＋、９゜２１ミ
リモル）の溶液を、アルゴン下二酸化炭素／アセトン浴
で一３５°に冷す。この溶液に、０゜９６Ｍボラン／テ
トラヒドロフラン錯体（＋２ｍＬ１．２５当量）を３０
分にわたって加える。混合物を−夜攪拌し、１５°に温
め、次いで水（１０πρ）を注意深く加えて過剰のボラ
ンを分解する。テトラヒドロフランを減圧除去し、残渣
を酢酸エチル（８０ｆｆ（りで希釈し、それぞれ３０ｍ
Ｃの飽和重炭酸ナトリウム、１０％重硫酸カリウムおよ
び塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎ　ａＩ　Ｓ　０４）シ、
層線して黄色泡状物（３，３８９）とする。この物質を
　Ｗａｔｅｒｓｍｏｄｅｌ　　５００分取ＨＰ　Ｌ　Ｃ
にてクロマドグフィーで精製し、続いて２６０ｇのシリ
カゲル（２３０〜４００メツシユ、Ｅ、メルク）カラム
にて４．５％、５％エタノール／シクロヘキザンで溶離
して、１．９０ｇの（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−
（ヒドロキシメチル）シクロへキシル］カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン・ｌ、ｌ−ジメチ
ルエチルエステルをオフホワイト泡状固体で得る。

ｅ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−［（アセチルチ
オ）メチル］シクロヘキシル］カルボニル−し−フェニ
ルアラニル］−，Ｌ＝ロイシン？、１．１−ジメチルエ
チルエステル テトラヒドロフラン（２，５ｚｆｆ）中のトリフェニル
ホスフィン（０，２６ｇ、１．０ミリモル）の十分攪拌
した冷（氷／メタノール）溶液に、窒素下ジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート（０２０πρ、１．０ミリモ
ル）を加える。得られる希薄スラリーに別途テトラヒド
ロフラン（０，５ｍｆ２）を加え、混合物を冷状態で３
０分間攪拌する。次いでこれを７分にわたって、テトラ
ヒドロフラン（］　、５ｕθ）中のチオール酢酸（７６
ｇ凱　１．０ミリモル）および（トランス）−Ｎ−［Ｎ
−［［２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カル
ボニル］−Ｌ〜フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・１
．１−ジメチルエチルエステル（０，４７ｇ、１．０　
ミリモル）の溶液で処理する。得られる黒色混合物を冷
状態で１時間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌し、淡黄
色溶液を減圧濃縮する。油状残渣を少量のシリカゲル（
２３０〜４００メツシユ　Ｅ、メルク）に吸着し、同シ
リカゲル８０９のカラムに適用する。ヘキサン／アセト
ン（１１：２）で溶離して、０．３７９の（トランス）
−Ｎ−［Ｎ−［［２−［（アセチルチオ）メチル］シク
ロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−ロイシン・１．１−ジメチルエチルエステルを得る
。２回目の工程で、純分の高い所望生成物を白色固体で
得る（クロマトグラフィーより少数画分を集める）。二
工程の物質をプールする。

ｆ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−［（アセチルチ
オ）メチル］シクロヘギシル］カルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｌ−ロイシン・リチウム塩（トランス
）−Ｎ−［Ｎ−［［２−［（アセチルチオ）メチルコシ
クロへキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
−Ｌ−ロイシン・１．１−ジメチルエチルエステル（０
，５０ｇ、０．９４ミリモル）を、窒素下約１．７Ｎ−
ＨＣＩ２／酢酸（５，５πＱ）で処理する。混合物を室
温で６時間攪拌した後、Ｔ　Ｌ　Ｃにより出発物質の存
在が認められる。溶液を減圧濃縮し、前記のＨＣｌ２／
酢酸で更に処理する。１．５時間後（なお、１時間後Ｔ
　Ｌ　Ｃで反応終了を確認）に、溶液を濃縮する。残渣
にトルエン（７ｘＣ）を加え、減圧除去して白色固体を
得る。この物質を２２ｇのシリカゲル（２３０〜４００
メツシユ、Ｅ、メルク）にてトルエン／酢酸（１５：２
）で溶離するクロマトグラフィーに付し、０．３０ｇの
白色固体を得る。この固体の一部をアセトン（３ｘＣ）
に溶かし、０．４４ｍρの０．１Ｍ炭酸リすウムで処理
する。この溶液を約１．５ｘρに濃縮し、十分量のメタ
ノールで処理し固体を可溶化し、Ｔ（Ｐ　−２０カラム
（ｌインヂ×１３インチ）に適用する。水／アセトニト
リルの直線勾配で溶離して、３Ｆ３ｍｇの（トランス）
−Ｎ−［Ｎ−［［２−［（アセデルチオ）メチル］ソク
ロへキンル］カルボニル］−１７−フェニルアラニル］
−Ｌ−ロイシン・リチウム塩を得る。

カラムのアセトニトリル洗浄で遊離酸を得る。

ｇ）（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−［（メルカプト
メチルコシクロへキシル］カルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニル、］−Ｌ−ロイシン メタノール（０３πＱ）中の上記（ｆ）のリチウム塩生
成物（３６乃、０．０７７　ミリモル）の溶液をアルゴ
ン下で冷す（水／メタノール）。ＩＮ−水酸化ナトリウ
ムＣ０，２３ｍＱ、３当量）を少量づつ加え、混合物を
冷状態で７５分間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を
水（３ｘρ）および烏塩酸でｐＨ約１゜５に処理する。

生成する白色沈澱物を酢酸エチル（１５ｍａｘａ）で抽
出し、有機相をコンバインし、それぞれ１５πｇの水お
よび塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮す
る。白色固体が得られ、これをベンゼンより晶出させて
２１ｎ９の（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［［２−［（メル
カプトメチル）シクロヘキシル］カルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−Ｌ−ロイシンを羊毛状白色固体で得
る。ｍ、　ｐ。

１５６〜１５８°（１４８°で軟化）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、ベンゼン／酢酸−８：Ｉ）、Ｒｆ＝０゜４１（ヘ
ッド弱）。

元素分析（ＣｔａＨ３＋ＮｔＯ＋Ｓ　＊　０．１８Ｈｘ
Ｏとして） 計算値ＩＣ６３，０９、Ｒ７，９＋、Ｎ６．４．０、Ｓ
７．３２、Ｓ　Ｈ１００％ 実測値：Ｃ６３，０９、Ｒ７，８１、Ｎ６．２６、Ｓ７
．３８．５ＨＩＯＩ％ 実施例６６〜７４ 下記用■に示ず２−カルボン酸ジペプチド（これは対応
するヒドロキンメチル化合物に変換）および欄■に示す
チオールを用いる以外は、実施例６５と同様にして欄■
に示ずアシルメルカプト生成物を得る。次にＲ６エステ
ル基を脱離１．て、所望のジペプチド生成物を酸で得る
ことができる。

また、アシル基を脱離して、欄■に示ずメルカプタンを
得ることができる。

欄！ Ｒ，−Ｃ−ＩＩＩ 欄ＩＩＩ ｊＬ−■ Ｈ５−〇！！２″Ａ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｘ’ＩＮ 工　　　　　　　　　　　悶　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　〒ｇｌ　　　　＋ Ｉｏ　　　　　　　　已　　　　　　　ヨｍｌ　　　　
ｔ 眞１　　〒　　　　　　　　　ｌ！Ｉ　　　　　　　　
　　　間層 実施例７５ （トランス＞−１−［Ｎ　−［［（２−ベンゾイルチオ
）シクロへキシル］カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ
−プロリンの製造；− ジクロロメタン（１０！１２）中の実施例１の（トラン
ス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘキソル）
カルボニル］−■７−アラニル］−Ｌ−プロリン（３２
８π９．１ミリモル）の溶液にアルゴン下０°で、トリ
エチルアミン（２８０μρ、２０ミリモル）および塩化
ベンゾイル（１２０１１（１，１，０３ミリモル）を加
える。混合物を４時間攪拌し、室温に温め、次いで酢酸
エチルで希釈し、ＩＮ−塩酸で洗う。有機相を乾燥し、
濃縮する。残渣をシリカゲル（ｓｉｌｔ　　ＣＡＲＣＣ
−４）にてりａａホルム／酢酸エチルの溶離勾配でクロ
マトグラフィーに付し、（トランス）−１−［Ｎ　−［
［（２−ベンゾイルチオ）シクロへキシルコカルボニル
］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリンを得る。

実施例７６〜８４ 下記欄■に示すアシルクロリドを用いる以外は、１４３
一 実施例７５と同様にして欄■に示す生成物を得る。

ＪＬユ Ｒ３−Ｃ−ｃｌ 欄　ＸＩ 一実施例　　　　　　Ｒ３ フロ　　　　　　　　　　　　　　　　ＨＣ−フッ　　
　　　　　　　　　　　　　　　（ニー−３Ｌ−′°　
　　Ω−２− ５１４　　　　　１、Ｃ２− また実施例１〜７４のメルカプタン生成物を用い、実施
例７５〜８４と同様にして本発明の技術的範囲に属する
他の化合物を得ることができる。

実施例８６〜９８ （トランス）−１−［Ｎ−［（アセチルチオ）シクロヘ
キシル］カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン
を下記欄■の試薬で処理して、欄Ｈに示す生成物を得る
。

に■ 次にアンモニアで脱アシル化して、対応するメルカプタ
ン生成物を得る。

一実施イ列　　　　　　　　　欄　！　　　　　　　　
　　　　　　　　　哀□□」 ８９　　　　　　１ｒ−ＣＨ２″′。′Ｃ＜１！　３　
　　　　　　　　　ぺ１２−〇−コベコ１実３例　　　
　　４　”　　　　　　　　　〜ｇ５　　　　ｇｏ−ｏ
ｔ２−ｔ＝ｉ、−ｅｔ　（ＣＨＩ、）２り２（Ｊ２−Ｍ
　（ＣＩ、ｌ　２９ｑＥ−（３，）バＤ−（ＣＩ、）４
１１９８゛　　しくａ！２）層　　−（口２）層実施例
９３〜９８の場合において、欄■の試薬との反応は、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の
存在下、また必要に応じて４−ジメチルアミノピリジン
などの触媒の存在下で行う。

実施例９９ （トランス）−Ｎ、Ｎ’−［（２，２’−ジチオビスシ
クロヘキシル）カルボニル］−１，１°−ビス［Ｌ−ア
ラニル−し−プロリン］の製造ニー （トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトヘキシル
）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリンを水に
溶解し、ＩＮ−水酸化ナトリウムでｐＨ６，５に調整す
る。沃素のエタノール溶液を滴下し、その間ＩＮ＝水酸
化ナトリウムを注意深く添加してｐＨ６、５に維持する
。反応が終了（ＴＩ、Ｃで）した後、反応混合物を濃塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し
、乾燥し、濃縮乾固して（トランス）−Ｎ、Ｎ’　−［
（２、２″−ジチオビスシクロヘキシル）カルボニル］
−１，１’−ビス［Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン］を得
る。

実施例１〜９８の化合物にあって、同様な方法で対称ジ
スルフィドを製造することができる。

実施例１００ （トランス）−１−［Ｎ−［（２〜メルカプトンクロヘ
キシル）カルボニル］−１７−アラニル］−Ｌ−プロリ
ン・モノナトリウム塩（異性体Ａ）の製造；（トランス
）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘキシル）カ
ルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン（異性体Ａ
）（１ミリモル）を水（５０１１のに溶解する。水性重
炭酸ナトリウム（０，ＩＮ、２０ｎρ）を加え、水溶液
を凍結乾燥する。次いでこれを水（１０好）に溶解し、
Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘクロマトグラフィーゲルＧ−１０の
カラム（５ｃｍｘ　６０ｃｍ）に適用し、水で溶離する
。所望生成物を含む両分をプールし、凍結乾燥して（ト
ランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘキシ
ル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・モ
ノナトリウム塩（異性体Ａ）を得る。

実施例１０１ 成分 （トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン
・モノナトリウム塩（異性体Ａ）・・・・・・・・・１
００罪 コンスターチ　　　　　　　・・・・・・　５０ｍｇゼ
ラヂゼラチン　　　　　　・・・・・・・・・７　、５
　ｍｇアビセル（Ａ　ｖｉｃｅｌ、微結晶セルロース）
・・・・・・・・・　２５肩９ ステアリン酸マグネシウム　・・・・・　２．５Ｍ計　
　　１８５１１ｇ 」二記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分
なバルク量から製造する。即ち、（トランス）−１−［
Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘキシル）カルボニル］
−Ｉ７−アラニル］−■７−プロリン・ナトリウム塩（
異性体Ａ）およびコンスターチをゼラチンの水溶液と混
合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビ
セル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら
混合する。次いでこの混合物をタブレット成形機にて打
錠し、１００巧の活性成分をそれぞれ含有する１０００
個の錠剤を形成する。

同様にして、実施例１〜９９のいずれかの生成−１５１
〜 物１００ｍｇを含有する錠剤を製造することができる。

また同様な操作で５０屑９の活性成分を含有する錠剤も
形成することができる。

実施例１０２ ５０肩９の（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプ
トシクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−ロイシン・モノナトリウム塩（異性体Ａ）をそ
れぞれ含有するツーピース＃Ｉゼラチンカプセル剤に、
下記成分混合物を充填する。

成分 （トランス）−Ｎ−［Ｎ−、［（２−メルカプトシクロ
ヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ
−ロイシン・モノナトリウム塩（異性体Ａ）・・・・・
・・・・　５０尻２ ステアリン酸マグネシウム　・・・・・・・・・　　７
Ｂラクトース　　　　　　　　・・・・・・・・・１９
３＋Ｈ計２５０尻９ 同様にして、実施例１〜５および７〜１００のいずれか
の生成物５０＋ｇを含有するカプセル剤を製造すること
ができる。

実施例１０３ 注射液を以下の手順で製造する。

Ｎ−［Ｎ−（２−メルカプトベンゾイル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル］−Ｌ−ロイシン・モノナトリウム塩 ・・・・・・・・・５００ｇ メチルパラベン　　　　　　　・・・・・・・・・　　
５ｇプロピルパラベン　　　　　　・・・・・・・・・
　　１ｇ塩化ナトリウム　　　　　　　・・・・・・・
　２５ｇ注射用水　　　　　　　　　　・・・・・・・
・・　　５り上記活性物質、保存剤および塩化ナトリウ
ムを３Ｑの注射用水に溶解し、次いで容量を５ｇに調整
する。溶液を殺菌フィルターで濾過し、これを殺菌バイ
アルに無菌的に充填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイ
アルは５好の注射液を含有し、該注射液の濃度は活性成
分１００　Ｈ／ｍ（ｌである。

実施例１〜３および５〜１００のいずれかの生成物に対
しても、同様に１００ｇ７活性成分／屑ρを含有する注
射液を製造することができる。

実施例１０４ 飢 （トランス）−１−［Ｎ−４（２〜メルカプトシクロヘ
キシル）カルボニル］７Ｌ−アラニル１−し一プロリン
・モノナトリウム塩（異性体Ａ）・・・・・・・・・１
００ｍｇ アビセル　　　　　　　　　・・・・・・・・・Ｉ００
＋ｙヒドロクロロチアジド　　　・・・・・・・・・１
２．５ｍｇラクトース　　　　　　　　・・・・・・・
・・Ｉ］３Ｊ１９コンスターチ　　　　　　　・・・・
・・・・・１７．５ｍｇステアリン酸　　　　　　　・
・・・・・・・・　　７゜計３５０ｍｇ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。即ち、（トランス）−１−［Ｎ
−［（２−メルカプトシクロヘキシル）カルボニル］−
Ｌ−アラニルコーＬ−プロリン・モノナトリウム塩（異
性体Ａ）、アビセル、および一部のステアリン酸をスラ
ップし、かかるスラップを粉砕し、＃２スクリーンに通
し、次いでヒドロクロロチアジド、ラクトース、コンス
ターチおよび残りのステアリン酸と混合する。混合物を
タブレット成形機にて３５０ｍｇのカプセル型錠剤に打
鍵する、かかる錠剤に半分分割の割目を入れる。

同様にして、実施例１〜９９のいずれかの生成物１００
ｍｇを含有する錠剤を製造することができる。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・ザンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； ｖは１または２； ｚは炭素数３〜１０のシクロアルキル環、該シクロアル
   キル環であってその炭素原子の１つが、炭素数１〜４の
   低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数
   １〜４の低級アルキルチオ、フェニル、ベンジル、ハロ
   、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ基で置換されて
   いるもの、または炭素数５〜７のシクロアルケニル環を
   構成する基； ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼、 ｎは０、１または２； Ｒ＿２＿５は炭素数１〜４の低級アルキルまたは▲数式
   、化学式、表等があります▼； Ｒ＿７は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
   ▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル、アミ
   ノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１−もしくは２−ナフチル、 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学式
   、表等があります▼、−Ｏ−低級アルキル、▲数式、化
   学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低
   級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ＿８はハ
   ロゲン、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −Ｏ−低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低
   級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ＿９はケ
   トまたは ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿１＿０はハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ＿１＿６；Ｒ＿１
   ＿１、Ｒ′＿１＿１、Ｒ＿１＿２およびＲ′＿１＿２は
   それぞれ個別に水素または低級アルキル、もしくはＲ′
   ＿１＿１、Ｒ＿１＿２およびＲ′＿１＿２が水素でＲ＿
   １＿１が▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿１＿３は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素
   数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキ
   ルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ
   またはフェニルメチル；Ｒ＿１＿４は水素、炭素数１〜
   ４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭
   素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フル
   オロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍは０、１、２、３または４； ｐは１、２または３（但しＲ＿１＿３とＲ＿１＿４のい
   ずれかが水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオ
   ロである場合、ｐは１より大）； Ｒ＿１＿５は水素または炭素数１〜４の低級アルキルＹ
   は酸素または硫黄； Ｒ＿１＿６は炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、化
   学式、表等があります▼もしくは２個のＲ＿１＿６が 合して構成される非置換５〜６員環式基、あるいは１個
   ないしそれ以上の環形成炭素原子が低級アルキル（炭素
   数１〜４）置換基またはジ低級アルキル（炭素数１〜４
   ）置換基を有する置換５〜６員環式基； Ｒ＿４は水素、低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼シクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿５は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ
   ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ
   −Ｓ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります
   ▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； ｒは１〜４の整数； Ｒ＿１＿９は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル
   ； Ｒ＿２＿０は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェ
   ネチル； Ｒは水素、低級アルキル、シクロアルキル、▲数式、化
   学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿２−ＮＨ＿
   ２、 −（ＣＨ＿２）＿３−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿４−
   ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿２−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）
   ＿３−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿４−ＯＨ、−（ＣＨ＿２
   ）＿２−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿３−ＳＨまたは−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿４−ＳＨ；Ｒ＿１は水素、低級アルキル、ハ
   ロ置換（低級）アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ
   ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ
   −Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−（ＣＨ
   ＿２）＿２−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２は水素、▲数式、化学式、表等があります▼、ま
   たは対称ジスルフィドを形成する▲数式、化学式、表等
   があります▼ Ｒ＿３は低級アルキル、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿８は水素、低級アルキル、ベンジル、 ベンズヒドリル、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ−（ＣＨ＿
   ２−ＯＨ）＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、
   −（ＣＨ＿２）＿２−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２または▲数式
   、化学式、表等があります▼； Ｒ＿１＿７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまた
   はフェニル； Ｒ＿１＿８は水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
   はフェニル、もしくはＲ＿１＿７とＲ＿１＿８はその双
   方を合して−（ＣＨ＿２）＿２−、−（ＣＨ＿２）＿３
   −、−ＣＨ＝ＣＨ− または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿４は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
   等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
   ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼； ｑは０または１； Ｒ＿２＿１およびＲ＿２＿２はそれぞれ別個に水素また
   は低級アルキル；および Ｒ＿２＿３は低級アルキルを表わす］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
   級）アルキルまたはフェニル； Ｒ＿１が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
   級）アルキル、ＣＦ＿３、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿
   ２、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２−ＳＨ、 −（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿２−ＮＨ＿２
   、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２−ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼
   または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿４が水素、シクロヘキシルまたはフェニル；Ｒ＿５
   が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）ア
   ルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−ＯＨ
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿２、 −ＣＨ＿２−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｓ−ＣＨ＿３
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿６が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
   級）アルキル、アルカリ金属塩イオン、▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 −ＣＨ（ＣＨ＿２−ＯＨ）＿２、▲数式、化学式、表等
   があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿２−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２または▲数式
   、化学式、表等があります▼； Ｒ＿１＿７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状
   （低級）アルキルまたはシクロヘキシル；Ｒ＿１＿８が
   炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキルま
   たはフェニル； Ｒ＿２＿３が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級
   ）アルキル； Ｒ＿７が水素、ヒドロキシ、炭素数１〜４の直鎖もしく
   は分枝状（低級）アルキル、シクロヘキシル、アミノ、
   −Ｏ−低級アルキル（低級アルキルは炭素数１〜４の直
   鎖もしくは分枝状基）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 １−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級
   アルキル（低級アルキルは炭素数１〜４の直鎖もしくは
   分枝状基）、▲数式、化学式、表等があります▼、 １−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ；Ｒ＿８が−
   Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、▲数式、化学
   式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （低級アルキルは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基
   ）； Ｒ＿９がフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは４−
   ヒドロキシフェニル； Ｒ＿１＿０がその双方共にクロロまたは−Ｙ−Ｒ＿１＿
   ８；Ｙは酸素または硫黄； Ｒ＿１＿６が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級
   アルキル）もしくは２個のＲ＿１＿６が合して構成され
   る非置換５〜６員環式基、あるいは１個ないしそれ以上
   の環形成炭素原子にメチルまたはジメチル置換基を有す
   る置換５〜６員環式基； Ｒ＿１＿１、Ｒ′＿１＿１、Ｒ＿１＿２およびＲ′＿１
   ＿２がすべて水素、もしくはＲ＿１＿１がフェニル、２
   −ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニルで
   Ｒ＿′１＿１Ｒ＿１＿２およびＲ′＿１＿２がすべて水
   素； ｒが１〜４の整数； ｍが０、１または２； Ｒ＿１＿３が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ク
   ロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ；Ｒ＿１＿４
   が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロ
   モ、フルオロまたはヒドロキシ；および Ｒ＿２＿４がフェニルである前記第１項記載の化合物。 ３、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼； ｚが炭素数４〜７のシクロアルキル環または該シクロア
   ルキル環であってその炭素の１つがメチル、メトキシ、
   メチルチオ、フェニル、ベンジル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆまた
   はヒドロキシで置換されたものを構成する基； Ｒ＿１＿４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｆまたはヒドロキシ；および Ｒ＿２が水素、▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第２項記載の化合物。 ４、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒが水素またはメチル； Ｒ＿１が水素、メチル、ベンジルまたは −（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿２； Ｒ＿６が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
   級）アルキルまたはアルカリ金属塩イオン；Ｒ＿４がシ
   クロヘキシルまたはフェニルでＲ＿５が水素、またはＲ
   ＿４が水素でＲ＿５がメチル、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３）
   ＿２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿７が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低級ア
   ルコキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼； ｍが０、１または２； Ｒ＿１＿３が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、ク
   ロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ；および ｔが２または３である前記第２項記載の化合物。 ５、ｑが０； Ａが▲数式、化学式、表等があります▼；および Ｒ＿２が水素である前記第４項記載の化合物。 ６、ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 ７、Ｒ＿７が水素； Ｒ＿６が水素またはアルカリ金属塩イオン；Ｒが水素；
   および Ｒ＿１がメチルである前記第６項記載の化合物。 ８、（トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシク
   ロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロ
   リン・モノリチウム塩である前記第７項記載の化合物。 ９、（トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシク
   ロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロ
   リン・モノリチウム塩（異性体Ａ）である前記第７項記
   載の化合物。 １０、（トランス）−１−［Ｎ−［（２−メルカプトシ
   クロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プ
   ロリン・モノリチウム塩（異性体Ｂ）である前記第７項
   記載の化合物。 １１、ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第５項記載の化合物。 １２、Ｒ＿５が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２；Ｒ
   ＿６が水素またはアルカリ金属塩イオン；Ｒが水素；お
   よび Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼である前記
   第１１項記載 の化合物。 １３、Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシクロヘキシル）
   カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−ロイシン
   である前記第１２項記載の化合物。 １４、（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシ
   クロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
   −Ｌ−ロイシン（異性体Ａ）である前記第１２項記載の
   化合物。 １５、（トランス）−Ｎ−［Ｎ−［（２−メルカプトシ
   クロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル］
   −Ｌ−ロイシン（異性体Ｂ）である前記第１２項記載の
   化合物。 １６、ｑが０； Ａが▲数式、化学式、表等があります▼；および Ｒ＿２が水素である前記第４項記載の化合物。 １７、ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１６項記載の化合物。 １８、Ｒ＿５が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２；Ｒ
   ＿６が水素またはアルカリ金属塩イオン；Ｒが水素；お
   よび Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼である前記
   第１７項記載 の化合物。 １９、ｑが０； Ａが▲数式、化学式、表等があります▼；および Ｒ＿２が水素である前記第４項記載の化合物。 ２０、ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１９項記載の化合物。 ２１、Ｒ＿５が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２；Ｒ
   ＿６が水素またはアルカリ金属塩イオン；Ｒが水素；お
   よび Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼である前記
   第２０項記載 の化合物。 ２２、ｑが０； Ａが▲数式、化学式、表等があります▼；および Ｒ＿２が水素である前記第４項記載の化合物。 ２３、ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第２２項記載の化合物。 ２４、Ｒ＿５が−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２；Ｒ
   ＿６が水素またはアルカリ金属塩イオン；Ｒが水素；お
   よび Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼である前記
   第２３項記載 の化合物。 ２５、医薬的に許容しうる担体および式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａ、Ｘおよびｑは前記第
   １項の記載と同意義］ で示される血圧降下性化合物から成ることを特徴とする
   高血圧症治療用組成物。 ２６、医薬的に許容しうる担体および式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ａおよ
   びｑは前記第１項の記載と同意義］ で示されるエンケファリナーゼ抑制化合物から成ること
   を特徴とする鎮痛剤として用いる医薬組成物。