JPS60115577A - ２−アゼチジノン−４−置換体 - Google Patents
２−アゼチジノン−４−置換体Info
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- JPS60115577A JPS60115577A JP58221469A JP22146983A JPS60115577A JP S60115577 A JPS60115577 A JP S60115577A JP 58221469 A JP58221469 A JP 58221469A JP 22146983 A JP22146983 A JP 22146983A JP S60115577 A JPS60115577 A JP S60115577A
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- lower alkyl
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
は水素原子または低級アルキル基を意味する。） で示
される基 Ｘはメチレン基、エチレン基、酸素原子まだは硫黄原子
Ｙは、未置換または低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基もしくはシク
ロアルキル 置換されたアミノ基 Ｒ３，Ｒ４は，同じくまだは異なって，水素原子または
低級アルキル基 ｎは，０または１〜３の整数 を夫々意味する。但し，ｎがＯのときは，Ｒ２。
される基 Ｘはメチレン基、エチレン基、酸素原子まだは硫黄原子
Ｙは、未置換または低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基もしくはシク
ロアルキル 置換されたアミノ基 Ｒ３，Ｒ４は，同じくまだは異なって，水素原子または
低級アルキル基 ｎは，０または１〜３の整数 を夫々意味する。但し，ｎがＯのときは，Ｒ２。
Ｒ３， Ｒ４の中の少くとも１つは低級アルキルを意味
する。） で示される２−アゼチジノン−４−置換体およびその塩
に関する。
する。） で示される２−アゼチジノン−４−置換体およびその塩
に関する。
本発明の目的化合物〔Ｉ〕について，さらに説明すると
以下の通りである。
以下の通りである。
Ｒ２の意味する低級アルキル基としては，メチル基，エ
チル基，プロピル基，イソプロピル基。
チル基，プロピル基，イソプロピル基。
ブチル基，ペンチル基などの炭素数１乃至５個の直鎖ま
たは分枝状のアルキル基である。
たは分枝状のアルキル基である。
Ｙの意味する置換基を有するアミン基における置換基の
うち，低級アルキル基としては，上記のＲ２と同じであ
り，ヒドロキシ低級アルキル基としては，２−ヒドロキ
シエチル基，２−ヒドキシエチル基（ − ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ ）なとの水酸基で置換された炭素
数１乃至５個の低級アルキル基であり，低級アルコキシ
低級アルキル基としては，上記ヒドロキシ低級アルキル
基の水酸基における水素原子が前記低級アルキル基で置
換されたものであり，およびシクロアルキル基としては
，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，アダマンチル
基などの架橋していてもよい炭素数５乃至１０個のシク
ロアルキル基を意味する。
うち，低級アルキル基としては，上記のＲ２と同じであ
り，ヒドロキシ低級アルキル基としては，２−ヒドロキ
シエチル基，２−ヒドキシエチル基（ − ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ ）なとの水酸基で置換された炭素
数１乃至５個の低級アルキル基であり，低級アルコキシ
低級アルキル基としては，上記ヒドロキシ低級アルキル
基の水酸基における水素原子が前記低級アルキル基で置
換されたものであり，およびシクロアルキル基としては
，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，アダマンチル
基などの架橋していてもよい炭素数５乃至１０個のシク
ロアルキル基を意味する。
Ｒ３ 、 Ｒ４の意味する低級アルキル基は，Ｒ２の意
味する低級アルキル基と同じである。Ｒ３およびＲ４が
共に低級アルキル基であるときは，これらの低級アルキ
ル基は，同一の炭素原子に結合することもできる。
味する低級アルキル基と同じである。Ｒ３およびＲ４が
共に低級アルキル基であるときは，これらの低級アルキ
ル基は，同一の炭素原子に結合することもできる。
本発明の目的化合物ＣＩ）は少なくとも３個の不整炭素
原子を有しておシ，これに基づく立体異性体が存在する
。本発明の目的化合物にはこれらの異性体の分離された
ものおよび混合物を包含する。
原子を有しておシ，これに基づく立体異性体が存在する
。本発明の目的化合物にはこれらの異性体の分離された
ものおよび混合物を包含する。
また本発明の目的化合物（Ｉ）は、酸と塩を形成する。
本発明に包含される塩としては，非毒性の酸との塩（例
えは塩酸塩，硫酸塩などの無機酸塩，およびクエン酸塩
，酢酸塩，酒石酸塩などの有機酸塩）、が挙けられる。
えは塩酸塩，硫酸塩などの無機酸塩，およびクエン酸塩
，酢酸塩，酒石酸塩などの有機酸塩）、が挙けられる。
本発明の目的化合物〔Ｉ〕に関連する化合物としては，
別名を［ザイロトロビン放出ボルモン」（ＴＲＨ）とも
いうし−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グロリ
ンアミド（’ ｐＧＩｕ−Ｈ ｉ ｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２
）が知られている。
別名を［ザイロトロビン放出ボルモン」（ＴＲＨ）とも
いうし−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グロリ
ンアミド（’ ｐＧＩｕ−Ｈ ｉ ｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ２
）が知られている。
ＴＲＨの存在は１９６０年代から既に知られていだが，
１９７０年にその構造が確認された（ Ｅｎｄｏｃ−
ｒｉｎｏｌｏｇｙ ８６． １１４３ （１９７０））
ｏＴＲＨは，本来哨乳動物の脳下垂体におけるサイロト
ロピン（ＴＳＨ）の放出を調節するホルモンとされてい
た。しかし、その後の研究によって，このトリペプチド
ＴＲＨの生物学的機能はＴＳＨ放出の調節に限定される
ものではなく，中枢神経系（ＣＮＳ）に広く作用するこ
とが明らかになり，この発見によって新しい研究の分野
が開かれた（Ｓｃｉｅｎｃｅ １７８， ４１７（ １
９７２）、 Ｌａｎｃｅｔ ２， ９９９（１９７２）
）。かくして、ＴＲＨはＴＳＨ放出活性のほかに，バル
ビッール酸塩類やアルコールによって起こされた睡眠の
継続時間の減少，種々の薬剤の刺激による低体温症状の
抑制，運動活性の先進，ハロペリドールによって起こさ
れる全身強直症の防止あるいは記障力増強作用，精神分
裂病の症状の改善，抗うつ病作用等のＣＮＳに対する作
用を有することが知られくいる。更にＴＲＨは脳内の機
能性もしくは器質性障害たとえば頭部外傷，脳手術，脳
血管障害，脳腫瘍などに起因する意識障害とりわけ急性
ないし亜急性の意識障害の改善，治療剤であることも見
い出されている（特開昭５１−１１８８４１号）。
１９７０年にその構造が確認された（ Ｅｎｄｏｃ−
ｒｉｎｏｌｏｇｙ ８６． １１４３ （１９７０））
ｏＴＲＨは，本来哨乳動物の脳下垂体におけるサイロト
ロピン（ＴＳＨ）の放出を調節するホルモンとされてい
た。しかし、その後の研究によって，このトリペプチド
ＴＲＨの生物学的機能はＴＳＨ放出の調節に限定される
ものではなく，中枢神経系（ＣＮＳ）に広く作用するこ
とが明らかになり，この発見によって新しい研究の分野
が開かれた（Ｓｃｉｅｎｃｅ １７８， ４１７（ １
９７２）、 Ｌａｎｃｅｔ ２， ９９９（１９７２）
）。かくして、ＴＲＨはＴＳＨ放出活性のほかに，バル
ビッール酸塩類やアルコールによって起こされた睡眠の
継続時間の減少，種々の薬剤の刺激による低体温症状の
抑制，運動活性の先進，ハロペリドールによって起こさ
れる全身強直症の防止あるいは記障力増強作用，精神分
裂病の症状の改善，抗うつ病作用等のＣＮＳに対する作
用を有することが知られくいる。更にＴＲＨは脳内の機
能性もしくは器質性障害たとえば頭部外傷，脳手術，脳
血管障害，脳腫瘍などに起因する意識障害とりわけ急性
ないし亜急性の意識障害の改善，治療剤であることも見
い出されている（特開昭５１−１１８８４１号）。
臨床治療面において， ＴＲ）（よりＴＳＨ放出活性は
弱いか殆んど示さず，しかも上記したＣＮＳに対する作
用はＴＲＨと同等かまたはそれ以上の作用を与えるより
なＴＲＨ誘導体の出現が要望されていた。その様な目的
で種々のＴＲＨ誘導体が合成され、ＣＮＳに対する作用
も更に拡大されて来た、この目的で合成された化合物と
しては１例えば。
弱いか殆んど示さず，しかも上記したＣＮＳに対する作
用はＴＲＨと同等かまたはそれ以上の作用を与えるより
なＴＲＨ誘導体の出現が要望されていた。その様な目的
で種々のＴＲＨ誘導体が合成され、ＣＮＳに対する作用
も更に拡大されて来た、この目的で合成された化合物と
しては１例えば。
ＴＲＨよりＴＳＨ放出活性が弱いが麻酔拮抗作用。
自発運動の増加またはドパミン様作用があり人の睡眠剤
中毒、意識障害、多動児、精神分裂病。
中毒、意識障害、多動児、精神分裂病。
うつ病、パーキンソノ氏病の改善治療に有用であるとさ
れているＴＲＨ誘導体（特開昭５２−１１６４６５号）
。
れているＴＲＨ誘導体（特開昭５２−１１６４６５号）
。
頭部外傷後の意識障害に対する作用、ヘキンバルビター
ルによる睡眠継続時間の減少作用があり、脳内の器質性
もしくは機能性障害に起因する意識障害患者、老衰捷た
け精神疲労を呈する唐者の治療、捷だうつ状態などの治
療に有用であるとされているＴＲＨ誘導体（特開昭５６
−５９７１４号）がか知られている。
ルによる睡眠継続時間の減少作用があり、脳内の器質性
もしくは機能性障害に起因する意識障害患者、老衰捷た
け精神疲労を呈する唐者の治療、捷だうつ状態などの治
療に有用であるとされているＴＲＨ誘導体（特開昭５６
−５９７１４号）がか知られている。
本発明の目的化合物は、 ＴＲＨのピログルタミル（ｐ
Ｇｌｕ）構造部分を従来全く採用されていなかったアゼ
チジノン構造（β−ラクタム構造）に変換したＴＲＨ誘
導体である点に化学構造上の特徴を有し、上記したＴＲ
Ｈ及び従来公知のＴＲＨ誘導体の有するＣＮＳに対する
作用を有し、その作用が強力あるいは選択的であるので
医薬として有用でちる。
Ｇｌｕ）構造部分を従来全く採用されていなかったアゼ
チジノン構造（β−ラクタム構造）に変換したＴＲＨ誘
導体である点に化学構造上の特徴を有し、上記したＴＲ
Ｈ及び従来公知のＴＲＨ誘導体の有するＣＮＳに対する
作用を有し、その作用が強力あるいは選択的であるので
医薬として有用でちる。
本発明によれは、目的化合物は、下記経路によって製造
される。
される。
（式中、 Ｒ’、 Ｘ、 Ｙ、 Ｒ３，Ｒ’およびｎは
前記の意味を示す。） すなわち９本発明によれば目的化合物（１）は（ａ）化
合物（ＩＩ）と化合物［：ＩＩＩ）とを反応させて化合
物（ｌＶ３を作り２次いでこの化合物１：ｌＶ）と化合
物（Ｖ）とを反応させるか、あるいは。
前記の意味を示す。） すなわち９本発明によれば目的化合物（１）は（ａ）化
合物（ＩＩ）と化合物［：ＩＩＩ）とを反応させて化合
物（ｌＶ３を作り２次いでこの化合物１：ｌＶ）と化合
物（Ｖ）とを反応させるか、あるいは。
（ｂ）化合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｖ）とを反応させて
、化合物Ｌ■）を作り２次いで得られた化合物〔ｖ１〕
と化合物（ＩＩ）を反応させることによって製造できる
。
、化合物Ｌ■）を作り２次いで得られた化合物〔ｖ１〕
と化合物（ＩＩ）を反応させることによって製造できる
。
上記、（ａ）まだは（ｂ）で採用される化合物（１，１
１の製造反応はペプチド形成反応であり、それ自体公知
の手法が用いられる。通當使用できる手法トシては、ジ
シクロへキンル力ルポジイミドを縮合剤とする方法、ア
ジド法、酸クロリド法。
１の製造反応はペプチド形成反応であり、それ自体公知
の手法が用いられる。通當使用できる手法トシては、ジ
シクロへキンル力ルポジイミドを縮合剤とする方法、ア
ジド法、酸クロリド法。
酸無水物法、活性エステル法が挙けられる。これらの方
法を行なうには２通常各工程のペプチド形成反応に先き
たち、原料化合物のその反応に関与しないアミノ基、イ
ミノ基、カルボキシル基等の官能基を保護することが行
なわれ、また。
法を行なうには２通常各工程のペプチド形成反応に先き
たち、原料化合物のその反応に関与しないアミノ基、イ
ミノ基、カルボキシル基等の官能基を保護することが行
なわれ、また。
ペプチド形成反応に関与するアミン基、イミノ基または
カルボキシル基は必要により活性化する。
カルボキシル基は必要により活性化する。
アミノ基の保護基としては２例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、フタロイル基、トリ
フルオロアセチル基などが、またイミノ基の保護基とし
ては２例えばトシル基、ベンジルオキシカルボニル基。
ルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、フタロイル基、トリ
フルオロアセチル基などが、またイミノ基の保護基とし
ては２例えばトシル基、ベンジルオキシカルボニル基。
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基
、２．４−ジニトロフェニル基ナトカ挙けらｉｚる。
、２．４−ジニトロフェニル基ナトカ挙けらｉｚる。
カルボキシル基の保護基としては、メチルエステル、エ
チルエステル、ベンジルエステル。
チルエステル、ベンジルエステル。
ｐ−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブｆルエステルなど
のエステルの形態が用いられる。
のエステルの形態が用いられる。
反応に関与する基の活性化は、アミン基、イミノ基であ
るときはたとえば三塩化リンを用いるホスファゾ法、ホ
スゲンを用いるイソシアナート法、あるいは亜リン酸エ
ステル法を用いることにより、また、カルボキシル基の
ときは。
るときはたとえば三塩化リンを用いるホスファゾ法、ホ
スゲンを用いるイソシアナート法、あるいは亜リン酸エ
ステル法を用いることにより、また、カルボキシル基の
ときは。
活性ニスｆ ／Ｌ／ （２，４−ジニトロフェノールエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステルナト）
、アジド、カルボン酸無−水物の形で行われる。これら
の内、化合物（ＩＶ）とＣＶ）との合成にはアジド法が
好まれる。また、アミノ酸のＮ−カルボキシ無水物を用
いて保護基を用いずに直接ペプチドとする方法を用いる
事もできる。
ステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステルナト）
、アジド、カルボン酸無−水物の形で行われる。これら
の内、化合物（ＩＶ）とＣＶ）との合成にはアジド法が
好まれる。また、アミノ酸のＮ−カルボキシ無水物を用
いて保護基を用いずに直接ペプチドとする方法を用いる
事もできる。
次に、ペプチド形成反応は、常法により不活性溶媒中、
室温乃至加温して行われる。好適な溶媒としてはジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、 酢酸エチル、ジクロルメ
タン（塩化メチレン）。
室温乃至加温して行われる。好適な溶媒としてはジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、 酢酸エチル、ジクロルメ
タン（塩化メチレン）。
テトラヒドロフラン等が用いられる。
反応生成物から保護基を除去する心安があるときは、た
とえば、ベンジルエステルの場合には接触還元により、
保護基がベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ７ペン
ジルオキシ力ルボニルのときは接触還元または臭化水素
酸−酢酸処理により、保護基がｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基のときは酸分解により容易に除去できる。
とえば、ベンジルエステルの場合には接触還元により、
保護基がベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ７ペン
ジルオキシ力ルボニルのときは接触還元または臭化水素
酸−酢酸処理により、保護基がｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基のときは酸分解により容易に除去できる。
以下実施例を挙けて本発明をさらに説明する。
なお、複数の実施例で共通して使用される原料化合物Ｏ
製造法を参考例で示す。
製造法を参考例で示す。
実施例および参考例で使用した略号は、以下の意味を表
わす。
わす。
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＮＭＲ核磁気共鳴スペクトル
ＩＲ赤外線吸収スペクトル
Ｍａｓｓ 質量分析スペクトル
ｚ ベンジルオキシカルボニル
Ｈｉｓ ヒスチジン
Ｐｒｏ フ゛ ロ リ ン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＨＯＢＴ １−ハイドロキシ−１，２，３−ベンゾトリ
アゾールＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミド参考例
１． （実施例１〜５の原料） （Ｓ） −４−べ／ジルオキシカルボニルー２−アゼチ
ジノン（３，４６ｇ）をメタノール（３５０ｍｌ ）に
溶解し、１０％パラジウム−炭素（３５０ｍｇ）を触媒
として水素化する。触媒をｅ去し、ｉｌＡ液を濃縮乾固
するとＴＳＩ −２−アゼチジノン−４−カルボン酸よ
（１，９４ｇ）が得られる。
アゾールＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミド参考例
１． （実施例１〜５の原料） （Ｓ） −４−べ／ジルオキシカルボニルー２−アゼチ
ジノン（３，４６ｇ）をメタノール（３５０ｍｌ ）に
溶解し、１０％パラジウム−炭素（３５０ｍｇ）を触媒
として水素化する。触媒をｅ去し、ｉｌＡ液を濃縮乾固
するとＴＳＩ −２−アゼチジノン−４−カルボン酸よ
（１，９４ｇ）が得られる。
ＮＭ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−ｄｏ ）δｐｐｍ：８．２
６（ｓ、 ＩＨ）、 ４．０２（ｄｄ。
６（ｓ、 ＩＨ）、 ４．０２（ｄｄ。
ＩＨ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、 ６．９）ｔｚ）、 ３．２１
（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝６．９Ｈｚ。
（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝６．９Ｈｚ。
１６．０Ｈｚ）、 ２．８２（ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝３．
４Ｈｚ、 １６．０Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’ ：
３３２０．１７４０．１７２０Ｍａｓｓ ： １１６
（Ｍ＋＋１ ）実施例１゜ （８１−２−アゼチジノン−４−カルボン酸よ（２１Ｉ
ＩＴ！ｇ）とＨＯＢＴ （２４８１１１ｇ）をＤＭＦ
（２ｍｌ ）と塩化メチレン（１０ｍＺ）の混合液に溶
解し氷冷する。
４Ｈｚ、 １６．０Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’ ：
３３２０．１７４０．１７２０Ｍａｓｓ ： １１６
（Ｍ＋＋１ ）実施例１゜ （８１−２−アゼチジノン−４−カルボン酸よ（２１Ｉ
ＩＴ！ｇ）とＨＯＢＴ （２４８１１１ｇ）をＤＭＦ
（２ｍｌ ）と塩化メチレン（１０ｍＺ）の混合液に溶
解し氷冷する。
ＤＣＣ（４７２ｍｇ）を加エタ後、混合物ヲ１ 時間室
温下に攪拌する。Ｌ−ヒスチジル−ＤＬ−（３，３−ジ
メチル）グロリンアミド２（４２６ＩＴ１ｇ）のＤＭＦ
（１０ｍｌ）溶液を加える。これを２日間０〜４℃にて
攪拌する。不溶物を１過し、ＤＭＦで洗う。Ｐ液と洗液
を合わせて減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲ
ル（１５０ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーに付す。
温下に攪拌する。Ｌ−ヒスチジル−ＤＬ−（３，３−ジ
メチル）グロリンアミド２（４２６ＩＴ１ｇ）のＤＭＦ
（１０ｍｌ）溶液を加える。これを２日間０〜４℃にて
攪拌する。不溶物を１過し、ＤＭＦで洗う。Ｐ液と洗液
を合わせて減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲ
ル（１５０ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーに付す。
クロロホルム−メタノール−アンモニア水（８０：２０
：２）の混液で浴出することによりＮ″−（（Ｓ） −
２−アゼチジノン−４−カルボニル）−Ｌ−ヒスチジル
−ＤＬ−（３，３−ジメチル）グロリンアミド３を得る
。その水溶液を凍結乾燥して６３ｒＱｇの白色粉末を得
る。このものはＴＬＣ上で２つのスポットを示すジアス
テレオマー混合物である。
：２）の混液で浴出することによりＮ″−（（Ｓ） −
２−アゼチジノン−４−カルボニル）−Ｌ−ヒスチジル
−ＤＬ−（３，３−ジメチル）グロリンアミド３を得る
。その水溶液を凍結乾燥して６３ｒＱｇの白色粉末を得
る。このものはＴＬＣ上で２つのスポットを示すジアス
テレオマー混合物である。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ）ｃｍ−’ ： ３２５０ （ブロー
ド）、１７５０，１６７０，１６３０゜１５４０、１４
４０゜ ＮＭＲ（ＣＤ、 ＯＤ）δｐｐｍ ： ７．６４．６．
９６．６．８８（２Ｈ，イミダゾール環） ４．１４（
ＩＨ，ｄ、 ｄ、アゼチジノン環４位）、１．８０中心
（２Ｈ，プロリン環’） １．０６． １．１２． １
．０６． ０．９２（６ＨＬプロリンＩＲ３位ジメチル
） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ：３７６（Ｍ＋）、３４３，３１６
，３０６，２６２．９８径考例２（実施例２および５の
原料） ａｌ （ＮＴ−ＣＨ３）Ｈｉｓ−ＯＨ・２ＨＣＩ→Ｚ−
（Ｎｒ−ＣＨ，）Ｈｉｓ−ＣＨ芝 之 Ｌ −ＮＴ−メチル−ヒスチジン・２塩酸塩４（９，９
ｇ）を１３０ｍ乙の水に溶解し、氷−塩の冷却浴で冷却
する。２２Ｎ−水酸化ナトリウムを添加して液性をｐＨ
１ｌにする。内温を０〜５℃に保ちながら、カルボベン
ゾキシクロリドｌＯ，５ｇを滴下する。この間２Ｎ〜水
酸化ナトリウムを加えながらｐＨ１１〜１２に調整する
。その後０〜５℃で１時間攪拌する。この間時々２Ｎ−
水酸化ナトリウムを加えながら液性をＰＨ１２±０．５
に保つ。ｐＨの変化がなくなった後さらに５〜１０℃で
１．５時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで２回洗
い。
ド）、１７５０，１６７０，１６３０゜１５４０、１４
４０゜ ＮＭＲ（ＣＤ、 ＯＤ）δｐｐｍ ： ７．６４．６．
９６．６．８８（２Ｈ，イミダゾール環） ４．１４（
ＩＨ，ｄ、 ｄ、アゼチジノン環４位）、１．８０中心
（２Ｈ，プロリン環’） １．０６． １．１２． １
．０６． ０．９２（６ＨＬプロリンＩＲ３位ジメチル
） Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ：３７６（Ｍ＋）、３４３，３１６
，３０６，２６２．９８径考例２（実施例２および５の
原料） ａｌ （ＮＴ−ＣＨ３）Ｈｉｓ−ＯＨ・２ＨＣＩ→Ｚ−
（Ｎｒ−ＣＨ，）Ｈｉｓ−ＣＨ芝 之 Ｌ −ＮＴ−メチル−ヒスチジン・２塩酸塩４（９，９
ｇ）を１３０ｍ乙の水に溶解し、氷−塩の冷却浴で冷却
する。２２Ｎ−水酸化ナトリウムを添加して液性をｐＨ
１ｌにする。内温を０〜５℃に保ちながら、カルボベン
ゾキシクロリドｌＯ，５ｇを滴下する。この間２Ｎ〜水
酸化ナトリウムを加えながらｐＨ１１〜１２に調整する
。その後０〜５℃で１時間攪拌する。この間時々２Ｎ−
水酸化ナトリウムを加えながら液性をＰＨ１２±０．５
に保つ。ｐＨの変化がなくなった後さらに５〜１０℃で
１．５時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで２回洗
い。
水層を４Ｎ−塩酸でｐＨ３，９にする。次いで２Ｎ−パ
ラトルエンスルホ／酸を加えてｐＨ２，２に調整する。
ラトルエンスルホ／酸を加えてｐＨ２，２に調整する。
この反応液を食塩で１和し、アセトニトリル−イノブタ
ノール−酢酸エチル（１：１：２）の混液で４回抽出す
る。有機層を減圧下に濃縮して得られる残留物をアセト
ニトリルでトリチュし・−卜する。不溶物をＣ去した後
、Ｐ液を濃縮すると黄色のシロノブが得られる。これを
シリカゲル（６００ｍｔ）を用いたカラムクロマトクラ
フィーに付ス。クロロホルム−メタノール−アンモニア
水（６０：４０：３）の混液で溶出するとｆ−ペンジル
オキシカルボニルーＮｒ−メチル−Ｌ−ヒスチジンＡ
（８，８ｇ ）を泡状物質として得る。
ノール−酢酸エチル（１：１：２）の混液で４回抽出す
る。有機層を減圧下に濃縮して得られる残留物をアセト
ニトリルでトリチュし・−卜する。不溶物をＣ去した後
、Ｐ液を濃縮すると黄色のシロノブが得られる。これを
シリカゲル（６００ｍｔ）を用いたカラムクロマトクラ
フィーに付ス。クロロホルム−メタノール−アンモニア
水（６０：４０：３）の混液で溶出するとｆ−ペンジル
オキシカルボニルーＮｒ−メチル−Ｌ−ヒスチジンＡ
（８，８ｇ ）を泡状物質として得る。
ＩＲＣＫＢｒ）ｃｍ−’ ： ３１００中心（ブｏ−ド
）、１７００，１５９０゜３９Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δｐｐｍ ニア、８６（ＩＨ，イ
ミダゾール環）。
）、１７００，１５９０゜３９Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δｐｐｍ ニア、８６（ＩＨ，イ
ミダゾール環）。
７．３２（５Ｈ，ベンゼン環）、６．９６（ＩＨ，イミ
ダゾール環）。
ダゾール環）。
５．０４ （２Ｈ，ヘアジル位）、４．３０中心（ＩＨ
，ｄ、ｄ、 ）ｆン基）３．６８ （３Ｈ，Ｎ−メチル
） 〔α）”、； ＝ ＋ ２２．２°（ｃ＝１．メタノー
ル）化合物５（１，６５ｇ）とＬ−グロリ／アミド（６
２１ｆｆｔｇ）を乾燥ＤＭＦ２５ｍｔに溶解し、５〜１
０℃に冷却する。次いでバラトルエンスルポン酸（１，
０’３ ｇ ）、及びＤＣＣ（１，３５ｇ）を加える。
，ｄ、ｄ、 ）ｆン基）３．６８ （３Ｈ，Ｎ−メチル
） 〔α）”、； ＝ ＋ ２２．２°（ｃ＝１．メタノー
ル）化合物５（１，６５ｇ）とＬ−グロリ／アミド（６
２１ｆｆｔｇ）を乾燥ＤＭＦ２５ｍｔに溶解し、５〜１
０℃に冷却する。次いでバラトルエンスルポン酸（１，
０’３ ｇ ）、及びＤＣＣ（１，３５ｇ）を加える。
コノ混合物を冷蔵庫の中で一夜放置する。不溶物をｒ去
し、Ｐ液は減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチルとエ
ーテルの混液でトリチュレーシタンする。
し、Ｐ液は減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチルとエ
ーテルの混液でトリチュレーシタンする。
不溶物（３，２ｇ）をシリカゲル（５００ｍｔ）のカラ
ムクロマトグラフィーに付す。溶出液としてクロロホル
ム−メタノール−アンモニア水（８０：２０：２）を用
いると Ｎ″−ベンジルオキシカルボニル−ＮＹ−’チ
ルーＬ−ヒスチジルーＬ −グロリンアミドヱが得られ
る。収量２．０ｇ（泡状物質）。
ムクロマトグラフィーに付す。溶出液としてクロロホル
ム−メタノール−アンモニア水（８０：２０：２）を用
いると Ｎ″−ベンジルオキシカルボニル−ＮＹ−’チ
ルーＬ−ヒスチジルーＬ −グロリンアミドヱが得られ
る。収量２．０ｇ（泡状物質）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ：３３００中心（ブｏ−ド）
、１６２０〜１７２０（ブロード）、１５１０．１４４
Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δｐｐｍニア、４８（ＩＨ，イミ
ダゾール環）。
、１６２０〜１７２０（ブロード）、１５１０．１４４
Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δｐｐｍニア、４８（ＩＨ，イミ
ダゾール環）。
７．３２ （５Ｈ，ベンゼン環）、６．９０（ＩＨ，イ
ミダゾール環）。
ミダゾール環）。
５．０４ （２Ｈ，ベンジル位）、３．６４（３Ｈ，Ｎ
−メチル）。
−メチル）。
２．０中心（４Ｈ，プロリン環→
Ｍａｓｓ（ＦＤ）ｍ／ｚ ： ３９９ （Ｍ”）ｃ）
Ｚ−（Ｎ’−ＣＨ８）Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ，−→（Ｎ
Ｙ−ＣＨ，）Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ，・２ＨＢｒヱ 且 化合物７ （２，０４ｇ’）を２５％臭化水素酸−酢酸
溶液（２４，ｍｔ ）中に加え、室温下１．５時間攪拌
する。反応液を乾燥エーテル（２６０ｍｌ）に注ぎ、生
成した白色沈でん物を沢取する。乾燥エーテルで洗った
後、水酸化カリウム上で減圧下に乾燥する。
Ｚ−（Ｎ’−ＣＨ８）Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ，−→（Ｎ
Ｙ−ＣＨ，）Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ，・２ＨＢｒヱ 且 化合物７ （２，０４ｇ’）を２５％臭化水素酸−酢酸
溶液（２４，ｍｔ ）中に加え、室温下１．５時間攪拌
する。反応液を乾燥エーテル（２６０ｍｌ）に注ぎ、生
成した白色沈でん物を沢取する。乾燥エーテルで洗った
後、水酸化カリウム上で減圧下に乾燥する。
吸湿性の固体 Ｈ７−メチル−Ｌ−ヒスチジル−し−プ
ロリンアミド２臭化水素酸塩８（２，２ｇ）を得る。
ロリンアミド２臭化水素酸塩８（２，２ｇ）を得る。
実施例２゜
化合物よ（３，２３１１１ｇ）とＨＯＢＴ （３８０１
Ｏｇ）をＤＭＦ（７ｍｌ）−塩化メチレン（７ｍｔ）の
混液に溶解し。
Ｏｇ）をＤＭＦ（７ｍｌ）−塩化メチレン（７ｍｔ）の
混液に溶解し。
氷冷する。ＤＣＣ（５７９■）を加えるとまもなく結晶
が析出する。約２０分間攪拌した後、化合物８（１，０
ｇ）とトリエチルアミン（５２１ｍｇ）よりＤＭＦ”中
氷冷下にて調整された遊離アミン体の溶液をこの反応液
に加える。反応混合液を冷蔵庫中で２０時間攪拌する。
が析出する。約２０分間攪拌した後、化合物８（１，０
ｇ）とトリエチルアミン（５２１ｍｇ）よりＤＭＦ”中
氷冷下にて調整された遊離アミン体の溶液をこの反応液
に加える。反応混合液を冷蔵庫中で２０時間攪拌する。
不溶物をＰ去し、ｊ：Ｉ液を濃縮するとシロップ状残留
物を得る。これを７す力ゲルのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール−アンモニア水（
８０：２０：２）で浴出すると、Ｎ″−（（Ｓ） −２
−アゼチンノン−４−カルボニル）−ＮＴ−メチル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド９（５４３１ｎｇ）
を得る。
物を得る。これを７す力ゲルのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール−アンモニア水（
８０：２０：２）で浴出すると、Ｎ″−（（Ｓ） −２
−アゼチンノン−４−カルボニル）−ＮＴ−メチル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド９（５４３１ｎｇ）
を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ： ３２５０．１７５０．１
６７０．１６３ＯＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ ：
７．５２（ＩＨ，イミダゾ−ル環）。
６７０．１６３ＯＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ ：
７．５２（ＩＨ，イミダゾ−ル環）。
６．９６ （Ｉ Ｈ，イミダゾール環→、４．４４中心
（Ｉ Ｈ，ｍ、メチン水素）、４．１２中心（ＩＨ，ｄ
、ｄ、アゼチジノン環４位水素）３．７０ （３Ｈ，ｓ
、 Ｎ−メチル）、２０中七＋（４Ｈ，プロリン環）Ｍ
ａｓｓ ｍ／ｚ ： ３６２（Ｍ＋）、３１９，２９２
，２４９，２２１〔α）２５−−６８．６°（ｃ−１，
メタノール）参考例３（実施例３の原料） 参考例２ ｂ）と同様な方法により、 化合物５（’２
．２４ｇ）と３，３−ジメチル−ＤＬ−プロリンアミド
１０（１，０５ｇ）を反応させることによす、Ｎ″−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎｒ−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル−３，３−ジメチル−ＤＬ−プロリンアミド１］、３
．２ｇを得る。これはジアステレオマーノ混合物である
。
（Ｉ Ｈ，ｍ、メチン水素）、４．１２中心（ＩＨ，ｄ
、ｄ、アゼチジノン環４位水素）３．７０ （３Ｈ，ｓ
、 Ｎ−メチル）、２０中七＋（４Ｈ，プロリン環）Ｍ
ａｓｓ ｍ／ｚ ： ３６２（Ｍ＋）、３１９，２９２
，２４９，２２１〔α）２５−−６８．６°（ｃ−１，
メタノール）参考例３（実施例３の原料） 参考例２ ｂ）と同様な方法により、 化合物５（’２
．２４ｇ）と３，３−ジメチル−ＤＬ−プロリンアミド
１０（１，０５ｇ）を反応させることによす、Ｎ″−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎｒ−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル−３，３−ジメチル−ＤＬ−プロリンアミド１］、３
．２ｇを得る。これはジアステレオマーノ混合物である
。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ ： ７．５２． ’７
．４８ （Ｉ Ｈ，イミダゾール環）。
．４８ （Ｉ Ｈ，イミダゾール環）。
７．３２ （５，Ｈ，ベンゼンり、６．８８，６．８４
（ＩＨ，イミダゾール環→＋ ５．０４（２Ｈ＋ ベン
ジル＞、 ３．６４．３．６０（３Ｈ。
（ＩＨ，イミダゾール環→＋ ５．０４（２Ｈ＋ ベン
ジル＞、 ３．６４．３．６０（３Ｈ。
Ｎ−メチル）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ： ３３００，２９２０．
１６２０〜１７２０（ブロード）Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ：
４．２７（Ｍ勺、 ３８３，３１９，２８６，２７７
．２５８゜参考例２ ｃ）と同様な方法により、化合物
Ｊ１（３，２ｇ）より Ｎｒ−メチル−Ｌ−ヒスチジル
ー−３，３−シＪ ｆ ルー ＤＬ−プロリンアミド・
２臭化水素酸塩−リを定量的収率で得る。これはこの寸
ま次の反応に用いる。
１６２０〜１７２０（ブロード）Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ：
４．２７（Ｍ勺、 ３８３，３１９，２８６，２７７
．２５８゜参考例２ ｃ）と同様な方法により、化合物
Ｊ１（３，２ｇ）より Ｎｒ−メチル−Ｌ−ヒスチジル
ー−３，３−シＪ ｆ ルー ＤＬ−プロリンアミド・
２臭化水素酸塩−リを定量的収率で得る。これはこの寸
ま次の反応に用いる。
実施例３
ご
実施例２と同様な方法により、化合物１ （３２９ｆＩ
Ｉｇ）と化合物ｘｚ（１３ｇ）を反応させる。反応生成
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに利し。
Ｉｇ）と化合物ｘｚ（１３ｇ）を反応させる。反応生成
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに利し。
クロロホルム−メタノール−アンモニア水（８ｏ：２０
：２）で溶出させる。目的とする生成物 Ｎ″−（（Ｓ
） −２−アゼチジノン−４−カルボニルクーＮ１−メ
チル−し一ヒスチジルー３．３−ジメチルーＤＬ−プロ
リンアミド１３ ａ、 １’３ ｂの内クロマトグラフ
上極性の弱いジアステレオマーを１３ａ、 極性ノ強い
ジアステレオマーを１３ｂとする。先に溶出してきたも
のは１３ａ ： １３ｂ中８：２（ＮＭＲスペクトルに
基づく）のものであり２４４Ｉ１１ｇが潜られ２次いで
しｖ：しリーキ１：１のものが２５４■、最後に１３ａ
二服中２＝８のものが１８２ｒＱｇ得られた。
：２）で溶出させる。目的とする生成物 Ｎ″−（（Ｓ
） −２−アゼチジノン−４−カルボニルクーＮ１−メ
チル−し一ヒスチジルー３．３−ジメチルーＤＬ−プロ
リンアミド１３ ａ、 １’３ ｂの内クロマトグラフ
上極性の弱いジアステレオマーを１３ａ、 極性ノ強い
ジアステレオマーを１３ｂとする。先に溶出してきたも
のは１３ａ ： １３ｂ中８：２（ＮＭＲスペクトルに
基づく）のものであり２４４Ｉ１１ｇが潜られ２次いで
しｖ：しリーキ１：１のものが２５４■、最後に１３ａ
二服中２＝８のものが１８２ｒＱｇ得られた。
極性の弱い方のジアステレオマーの物性値（１３ａ ：
１３ｂ中８ ＝ ２〕 ＩＲ（ＫＢｒ）儂−’ ： ３２５０中心（ブロード）
、１７５０，１６７０゜１６３０．１５４０，１５１０
．１４４ＯＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ ： ７．５
０（ＩＨ，イミダゾール環）。
１３ｂ中８ ＝ ２〕 ＩＲ（ＫＢｒ）儂−’ ： ３２５０中心（ブロード）
、１７５０，１６７０゜１６３０．１５４０，１５１０
．１４４ＯＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ ： ７．５
０（ＩＨ，イミダゾール環）。
６．９２ （Ｉ Ｈ，イミダゾール環）、４．８（ＩＨ
，メチン）。
，メチン）。
４．１０（ＩＨ，ｄ、ｄ、アゼチジノン環４位水素）、
４．０（ＩＨ。
４．０（ＩＨ。
メチン）、３．６６（３Ｈ，Ｎ−メチル）、１．１２．
１．０８（６Ｈ。
１．０８（６Ｈ。
メチル２種）
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ： ３９０（Ｍ＋）、 ３７３．３
４７．３２０．２７８゜２４９．２２１゜ 〔α柑＝−２７．３°（ｃ＝１． メタノール）極性の
強い方のジアステレオマーの物性値（１３ａ ： １３
ｂキ２：８〕 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＴｎ−’ ： ３２５０ （ブロード
）、１７５０，１６７０゜１．６３０．１４４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ ： ７．５６ （ＩＨ
，イミダゾール環）。
４７．３２０．２７８゜２４９．２２１゜ 〔α柑＝−２７．３°（ｃ＝１． メタノール）極性の
強い方のジアステレオマーの物性値（１３ａ ： １３
ｂキ２：８〕 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＴｎ−’ ： ３２５０ （ブロード
）、１７５０，１６７０゜１．６３０．１４４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ ： ７．５６ （ＩＨ
，イミダゾール環）。
６．９０（ＩＨ，イミターゾール環）、４．１４ （Ｌ
Ｈ，ｄ、 ｄ、アゼチジノン環４位水素）、３．６８
（３Ｈ，Ｎ〜メチル）、１．０８゜０．９２（６Ｈ，メ
チル２種） Ｍａｓｓ ｍ／’ｚ ： ３９０（Ｍ＋）＋ ３４７１
３２０＋ ２７７、２４９＋ ２２１〔α）２７ ＝
−７，９°（ｃｍ１．メタノール）参考例４（実施例４
の原料） 参考例２ ｂ）と同様な方法により、化合物５（２，２
５ｇ）とＬ−チアゾリジン−４−カルボキサアミド１４
（０，８９ｇ）を反応させることにより。
Ｈ，ｄ、 ｄ、アゼチジノン環４位水素）、３．６８
（３Ｈ，Ｎ〜メチル）、１．０８゜０．９２（６Ｈ，メ
チル２種） Ｍａｓｓ ｍ／’ｚ ： ３９０（Ｍ＋）＋ ３４７１
３２０＋ ２７７、２４９＋ ２２１〔α）２７ ＝
−７，９°（ｃｍ１．メタノール）参考例４（実施例４
の原料） 参考例２ ｂ）と同様な方法により、化合物５（２，２
５ｇ）とＬ−チアゾリジン−４−カルボキサアミド１４
（０，８９ｇ）を反応させることにより。
３−（Ｎ“−ベンジルオキ７カルボニルーＮＴ−メチル
−Ｌ−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボキ
サアミド１５１．７２ｇを泡状物質として得ル。
−Ｌ−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボキ
サアミド１５１．７２ｇを泡状物質として得ル。
ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’ ： ３２７０’、１６４０〜
１７２０（ブロード）。
１７２０（ブロード）。
１．５１０．１４１０．１２５０゜
ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ） ｏｐｐｍ ： ７．４８（ＩＨ
，イミダゾール環）。
，イミダゾール環）。
７．３２（５Ｈ，ベンゼン環）、６．９０（］、Ｈ，イ
ミダゾール環→。
ミダゾール環→。
５．０６ （２Ｈ，ベンジル位）、３．６４（３Ｈ，Ｎ
−メチル）ＭＳ ｍ、／ｚ ： ４１７（Ｍ”）、３７
３，３４６，２８６，２５８参考例２ ｃ）と同様な方
法により、化合物１５（１，７０ｇ） ｊ リ３− （
Ｎｒ−１ｆルーＬ−ヒ、ｒ、ｆシル）−Ｌ−チアゾリジ
ン−４−カルボキサアミド２臭化水素酸塩１６を１．９
ｇ得る。これはこのまま次の反応に用いる。
−メチル）ＭＳ ｍ、／ｚ ： ４１７（Ｍ”）、３７
３，３４６，２８６，２５８参考例２ ｃ）と同様な方
法により、化合物１５（１，７０ｇ） ｊ リ３− （
Ｎｒ−１ｆルーＬ−ヒ、ｒ、ｆシル）−Ｌ−チアゾリジ
ン−４−カルボキサアミド２臭化水素酸塩１６を１．９
ｇ得る。これはこのまま次の反応に用いる。
実施例４
実施例２と同様な方法により、化合物１ （２３０１１
１ｇ）と化合物１６ （９００１Ｑｇ）から ３−〔Ｎ
“−［： ｆｓｌ −２−アゼチジノン−４−カルボニ
ル〕−Ｎｒ−メチルーＬ−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボキサアミド１７ （４１６ｍｇ）を泡
状物質として得る。
１ｇ）と化合物１６ （９００１Ｑｇ）から ３−〔Ｎ
“−［： ｆｓｌ −２−アゼチジノン−４−カルボニ
ル〕−Ｎｒ−メチルーＬ−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボキサアミド１７ （４１６ｍｇ）を泡
状物質として得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ： ３２５０，１７５０．１
６３０〜１６８０ （ブロード）、１４２Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ ）δＩ）Ｉ）ｍ ： ７．４６
（ＩＨ，イミダゾール環）。
６３０〜１６８０ （ブロード）、１４２Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ ）δＩ）Ｉ）ｍ ： ７．４６
（ＩＨ，イミダゾール環）。
６．９０ （Ｉ Ｈ，イミダゾール環）、４９中心（３
Ｈ，メチン。
Ｈ，メチン。
メチレン）、４．４（ＩＨ，メチン）、４．１０（１１
−１，ａ、ｄ、 アゼチジノン環４位水素）、３．６４
（３Ｈ，Ｎ−メチル）Ｍａｓｓ ｍ／ｙ、： ３８１（
Ｍ”）、３２６，３０９，２８１，２６７゜４９ 実施例５゜ 実施例２と同様な方法により ＤＬ−４−（２−カルボ
キシエチル）−２−アゼチジノン１８ （４１３＋＋＋
ｇ）と化合物８（１，１２ｇ）を用いて反応を行い。
−１，ａ、ｄ、 アゼチジノン環４位水素）、３．６４
（３Ｈ，Ｎ−メチル）Ｍａｓｓ ｍ／ｙ、： ３８１（
Ｍ”）、３２６，３０９，２８１，２６７゜４９ 実施例５゜ 実施例２と同様な方法により ＤＬ−４−（２−カルボ
キシエチル）−２−アゼチジノン１８ （４１３＋＋＋
ｇ）と化合物８（１，１２ｇ）を用いて反応を行い。
Ｎ″−（（Ｒ８） −３−（２−オキソ−４−アゼチジ
ニル）グロビオニル） ｙｒ−メチル−Ｌ−ヒスチジル
−し−グロリンアミド１９ ５４０■を得る。このもの
はジアステレオマーの混合物である。
ニル）グロビオニル） ｙｒ−メチル−Ｌ−ヒスチジル
−し−グロリンアミド１９ ５４０■を得る。このもの
はジアステレオマーの混合物である。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ： ３２５０＋ １７３０，
１６６０，１６３０，１５４．０゜１５１０、１４４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ ）δｐｐｍ ： ７．５２（ＩＨ
，イミダゾール環→。
１６６０，１６３０，１５４．０゜１５１０、１４４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ ）δｐｐｍ ： ７．５２（ＩＨ
，イミダゾール環→。
６．９６ （Ｉ Ｈ，イミダゾール環）、４．８０（Ｉ
Ｈ，メチン）。
Ｈ，メチン）。
４．４４（ＩＨ，メチン＞、３．６８（３Ｈ，Ｎ−メチ
ル）、３．３〜３．９６（３Ｈ，アゼチジノン環４位水
素、プロリン環）。
ル）、３．３〜３．９６（３Ｈ，アゼチジノン環４位水
素、プロリン環）。
１９４中毛）（４Ｈ，プロリン環→
Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ： ３９０（Ｍ”）、３４８，３２
０，３０７，２７７．２４９特許出願人 山之内製薬株
式会社 代理人 弁理士 長井省三 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 ２７１：叩） 庁内整理番号 ７４３１−４Ｃ
０，３０７，２７７．２４９特許出願人 山之内製薬株
式会社 代理人 弁理士 長井省三 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 ２７１：叩） 庁内整理番号 ７４３１−４Ｃ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味する。）で
示される基 Ｘはメチレン基、エチレン基、酸素原子捷たけ硫黄原子
Ｙは、未置換または低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基もしくはシク
ロアルキル基で置換されたアミン基 Ｒ３，Ｒ４は、同じくまたは異なって、水素原子または
低級アルキル基 ｎは、０または１〜３の整数 を意味する。但し、ｎがＯのときは、Ｒ”、Ｒ３゜Ｒ４
の中の少くとも１つは低級アルキル基を意味する。） で示される２−アゼチジノン−４−置換体およびその塩
。
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58221469A JPS60115577A (ja) | 1983-11-25 | 1983-11-25 | ２−アゼチジノン−４−置換体 |
| CA000449641A CA1256650A (en) | 1983-03-25 | 1984-03-15 | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
| DK164684A DK164684A (da) | 1983-03-25 | 1984-03-23 | 4-substituerede-2-azetidinon-forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf og mellemprodukter til brug herved |
| KR1019840001506A KR870000357B1 (ko) | 1983-03-25 | 1984-03-23 | 4-치환된-2-아제티디논 화합물의 제조 방법 |
| NO841158A NO158740C (no) | 1983-03-25 | 1984-03-23 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-substituerte 2-azetidinonforbindelser. |
| ES530960A ES530960A0 (es) | 1983-03-25 | 1984-03-23 | Un procedimiento para la produccion de compuestos de 2-azetidinona 4-sustituidos |
| US06/592,866 US4564609A (en) | 1983-03-25 | 1984-03-23 | 4-Substituted-2-azetidinone compound, process of producing the compounds, and medicaments containing the compounds |
| EP84302016A EP0123444B1 (en) | 1983-03-25 | 1984-03-26 | 4-substituted-2-azetidinone compound, process of producing the compounds, and medicaments containing the compounds |
| AU26100/84A AU576316B2 (en) | 1983-03-25 | 1984-03-26 | 4-substituted-2-azetidinones |
| DE8484302016T DE3476399D1 (en) | 1983-03-25 | 1984-03-26 | 4-substituted-2-azetidinone compound, process of producing the compounds, and medicaments containing the compounds |
| AT84302016T ATE40382T1 (de) | 1983-03-25 | 1984-03-26 | 4-substituierte 2-azetidinoverbindungen, verfahren zur herstellung der verbindungen und arzneimittel, die die verbindungen enthalten. |
| ES85544234A ES8604209A1 (es) | 1983-03-25 | 1985-06-14 | Un procedimiento para la produccion de compuestos de 2-aze- tidinona 4-sustituidos |
| ES544235A ES8604208A1 (es) | 1983-03-25 | 1985-06-14 | Un procedimiento para la produccion de compuestos de 2-azetidinona 4-sustituidos. |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58221469A JPS60115577A (ja) | 1983-11-25 | 1983-11-25 | ２−アゼチジノン−４−置換体 |
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Family
ID=16767198
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60115577A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006175489A (ja) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Aisin Seiki Co Ltd | 冷却媒体・離型剤噴霧装置 |
-
1983
- 1983-11-25 JP JP58221469A patent/JPS60115577A/ja active Pending
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