JPS60116687A - チエノピロール誘導体、その製造方法および前記誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新しいチェノＣ２、３−ｂ　〕ビロール誘ノ
：＋、Ｃ体、その製造法およびこれらを含有する医薬組
成物に関する。

本発明は、特に一般式 ％式％ （式中、Ｒは水素原子、１個から５個までの炭素原子を
有する直鎖または分校アルギル 基、アルカリ金属才たはアルカリ土類 金属、アンモニウム基またはアルキル 基または各アルキル基が１個から５個 までの炭素原子を含有するモノ−、ジ ーまたはトリーアルキルアンモニウム 基を表わし、 Ｒ１は水素原子または１個から５個才での炭素原子を有
する直鎖または分枝ア ルキル基を表わし、 Ｒ２け水素原子、１個から５個までの炭素原子を有する
直鎖またＣオ分分校アルギル基フェニル基、すたはアル
キル基が 直鎖または分枝であり、かつ１個から ５４１、Ｓ］　ｔでの炭素ノヴ子を含有するフェニルア
ルキル基を表わし、 Ｒ３およびＲ４は四−茨たけ異なり、各々が水素原子、
ハロケリ原子または各１ 個から５個才での炭素原子を有する直 ψ］４または分枝アルキル基才たはアルコキシ基を表わ
すかまたは Ｒ３およびＲ４は、−緒になって、これらが結合してい
るフェニル基と共にナフ チル基を形成するための式−ＣＨ＝Ｃ’Ｈ−ＣＩ（＝Ｃ
Ｈ−の基を表イっす） のチェノ（２，Ｓ−ｂ：］−ビロールＨδ尋体に関する
。

また、本発明は、 一般式Ｈ ０ＣＨ３ （式中、Ｒ２は＠記に示す意味を治す）の誘導体を、一
般式２ （式中、式およびＲ４は前記？こ示す意味を有す）の７
４ｋ　２−９体と、Ｋ２ＣＯ２およびアセトンの存在下
に処理して、一般式■ ＯＨ３ （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記ｌこ却、定された
通りである） の誘導体を得、この化合物■をＫＮＯ２、ＨＣｚ／Ｈ２
０およびＣＨ３０Ｈで処理して、一般式Ｖ（式中、Ｒ２
、Ｒ３およびＲ４は前記に示す意味を有す） の化合物を得、とのイし合物をエタノール中アヂピスイ
ソゾチロニトリルｌこよって脱ジアゾ化して一般式■ （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記に示す意味を有
す） の化合物を得、この化合物を’ｉ！　１”　ＮａＯＨ／
　Ｒ２，Ｏ／Ｃ２Ｈ５０Ｈ。

次いでＨＣｆ／Ｈ２０をもって処理して一般式１Ｍ（式
中、Ｒ２、Ｒｒ５およびＲ４は前記に示す意味を有す） の化合物を得、この化合物を銅およびキノリンの存在下
に加熱して、一般式■ （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に示す意味を有す
） の化合物を得、この化合物を一般式■ １ （式中、Ｒ１は前記に示す意味を有し、Ｒ′は水素原子
を除いてＲと同じ意味を有す） の＠導体と、Ｃ２Ｈ５ＯＮａ／　Ｃ２Ｈ５０Ｈの存在下
に処理して一般式■′ （式中、Ｒ′、ｌＧ５Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に示
す意味を有すン の誘導体を得、この誘導体（Ｉ′）をＮａＯＨ／Ｒ２０
／　Ｃ２Ｈ５０Ｈ。

次いで均酸溶液と処理して一般式ｆ“ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に示す意味
を有す） の誘導体を得ることを特徴とする、一般式■の誘導体の
製造方法にも関する。

誘導体（１′）および（■“）の集合体は、一般式■の
誘導体の全体を形成する。

一般式■の出発物質は、Ｋ、ＧｅｗａｌｄらによるＣｈ
ｅｍ、Ｂｅｒ、　（１９６６）　９９、Ｐ、９４および
２７１２により既知の原料から製造された。

一般式■の誘導体は、興味深い薬理学的性質、特に鎮痛
性を有ししかも弱い抗炎症性を有する。

これらの祥性は、低く、シかもマウスにおいて経口で確
めたそのＬＤ５０は１０００　ｍｙ／Ｉｃｙより大きい
。

本発明の誘導体の鎮痛活性は、特にフェニルベンゾキノ
ンにより誘発された腹部連理に関する、Ｌ、Ｃ，Ｈｅｎ
ｄｅｒｓｈｏｔ　、　Ｊ、Ｊ、　Ｆｏｚ１３ａｉｔｈの
Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　（１９５９Ｌ　１２５．２３７に
よる試験および酢酸によって誘発された苦悶に関するＲ
、ＫｏｓｔｅｒＸＭ、Ａｎｄｅｒｓｏｎｌに、Ｓ、　、
ｄｅ　ＢｅｅｒのＪ’ｅｄ、Ｐｒｏ−ｃ、　（１９５９
）、１８．４１２による試験によって示された。これら
の試験の各々について、本発明の誘導体の場合の平均有
効用量ｇＤ５゜は、マウスに経口投与する場合に５０　
ｍｇ　／　ｋｙと２００ｍ９／に４１の間である。

一般式Ｉの誘導体の前記の薬理学的性質および低７７ｊ
性によってこれらの誘導体は急性または慢性疼痛　ｔＪ
ケに炎症反応（リウマチ痛または関節症、関節炎、力要
部坐骨神経痛など）、外傷、外傷後または術後の疼痛、
ｏＲＬｌ　口腔病的あるいは性尿器領域の疼痛、および
若干の頭部疼痛、神経痛、片頭４ｉ＠および癌痛さ関連
ある疼痛の治療において主に療法的に使用できる。

また、本発明は、例えば蒸留水、グルコース、ラクトー
ス、デンプン、タルク、エチルセルロース、ステアリン
酸マグネシウムまたはココア脂のような適切な医薬付膨
剤と混合または組み合せたー股式Ｉの化合物を活・朋成
分吉して含有する医薬組成物にも関する。

このようにして得られた医薬組成物は、一般に／！ｉｌ
ｊ形であり、しかも活性成分２５ノ＋ｙから２５０１！
９才でを含有し？ｑる。これらの組成物は、例えば錠剤
、糖剤、セ゛ラチンコーチング丸剤、坐剤、注射性また
は飲用液剤の形または軟骨の形であっても良く、シかも
問題の症例によって、１日当たり２５　ｍ！７から２５
０　ｍｌ／までの用献で１回から４回まで経口、経直腸
非経口または局所投与されてもよい。

下記の例は、本発明を説明し、特記しない限り、融点は
Ｋｏｆｌｅｒ熱板を用いて測定する。

例　１ ６−メチル−５−ベンゾイル−６−カルポキシメチルチ
エノ Ｈ２ ＯＯＨ Ｋ．（）ｅｗａｌｄの方法により製造された２−アセト
アミド−６−ジアツー４−メチル−５−エトキシカルボ
ニルチオフェン２５０ｇをアセトン１５００ｍｅ中でα
−ブロモアセトフェノン２５０ｇおよび炭酸カリウム２
２０ｇと２４時間還流する。次いで全部を氷水４　０　
０　０　ｍｅ中で沈殿する。イむられた沈殿をろ過し、
水／エタノール（１／１）の氷冷混合物１０ＤＯ＃＋７
４をもって洗浄し、次いで乾燥し、最後にシクロヘキサ
ン／ベンゼン（９／１’）の冷混合物１０００＋＋＋ｌ
をもって洗浄するＯこのようにして２−エトキシカルボ
ニル−５−）チ）シー４−アミノ−５−ベンゾイル−６
−アセチルチェノＣ　２　、　５−ｂ　）ビロール２９
５１を得る。

融点１８８℃。

同じ方法で、 −２−エトキシカルボニル− ミノ−５−（ｐ−メチルベンゾイル）−６−アセチルチ
ェノ［２，５−ｂ）ビロール、 融点１９８〜１９９°Ｃ１ −２−エトキシカルボニル− アミノ−５−ベンゾイル−６−アセチルチェノ［２．３
−ｂ：］ビロール、 融点１４９℃、 −２−エトキシカルボニル−６−メチル−４−アミノ−
５−（３．４−ジメトキシベンゾイル）−６−アセチル
チェノ［：２．３−ｂ）ビロール、融点２０４℃、 −２−エトキシカルボニル−６−メチル−４−アミノ−
５−（２−ナフトイル）−６−アセチルチェノ［２．３
−ｂ）ビロール、 吊虫点　２２０　〜　２　２　１　℃、−２−エトキシ
カルボニル−６−メチル−４−アミノ−５−（ｐ−クロ
ロベンゾイル）−６−アセチルチェノ［２，３−ｂ）ビ
ロール、 融点１４０℃、 −２−エトキシカルボニル−６−メチル−４−アミノ−
５−（ｐ−メトキシベンゾイル）−６−アセチルチェノ
［２．５−ｂｌビロール、〜す；点２　０　１　°Ｃ が得られた。

このようにして得られた２−エトキシカルボニル−３−
メチル−４−アミノ−５−ベンゾイル−６−アセチルチ
ェノ〔２．３−ｂ：］ビロールを、メタノール２０００
ｍ／ｌ！に懸濁し、次いてこれにＨｃｚ（　４　Ｎ　）
　２　５ｍｌの部分およびＨ２Ｏ　２Ｑ　ｌｎｌ中の硝
酸カリウム８．５ダの部分を、出うｄ動員また（まその
脱アセチル化類似体が消失するまで加える。次いで、反
応混合物をろ過し、水／メタノール１／１の混合物をも
って洗浄し、得られた生成物２−エトキシカルボニル−
３−メチル−４−ジアゾ−５−ペンゾイルー〔４Ｈ〕−
チェノ（２，３−ｂ：１ビロールをそれ自体下記の方法
で用いる。再結晶試料は１８０℃において融解する。

得られた生成物をエタノール１５００ｍｌおよび１０％
のＨ２ＳＯ４５ｍｌに加え、次いでアデピスイソゾチロ
ニトリル（ＡＢＩＮ　）触媒量を時々加え、次いで形成
されたアセトアルデヒドを留去しながら全体を還流する
。窒素の発生が終わると全体を冷却し、ロータリーエバ
ポレーターを用いてエタノールを蒸発し、次いで形成し
たイソブチロニトリルを減圧下に昇華する。このように
して、それ自体で使用できる２−エトキシカルボニル−
３−メチル−５−ベンゾイルチェノ［：２，３−ｂ）ｆ
ロール２００ｇが得られる。再結晶試料は１８０゜から
１８１℃までにおいて融解する。

同じ方法によって、 −２−エトキシカルボニル−３−メチル−５−（ｐ−メ
チルベンゾイル）チェノ（２，３−ｂ）ビロール、 融点１９８℃、 −２−エトキシカルボニル−６−プロピル−５−ベンゾ
イルチェノ（２，３−ｂ）ビロール、融点１５１℃、 −２−エトキシカルボニル−３−メチル−５−（３，４
−ジメトキシベンゾイル）チェノ〔２゜６−ｂ〕ビロー
ル、 融点２７０〜２７２℃、 −２−エトキシカルボニル−３−メチル−５−（少−ナ
フトイル）チェノ（２，３−ｂ）ビロール、　〜 融点１８９〜１９０℃、 −２−エトキシカルボニル−６−メチル−５−（ｐ−ク
ロロベンゾイル）チェノ［２，３−ｂ）ビロール、 融点１９５℃、 −２−エトキシカルボニル−６−メチル−５−（ｐ−メ
トキシベンゾイル）チェ／（２，３−ｈ）ビロール、 融点１５５℃ が得られた。

さきに得られた２−エトキシカルボニル−３−メチル−
５−ベンゾイルチェノ（２，３−ｂ）ビロール２００ｇ
をＮａＯＨ６０Ｅｌ、水１５００＃Ｉｌおよびエタノー
ル１５０Ｑｍｌの混合物中で加水分解が終わるまで（約
１５時間）還流する。次いで、エタノールを蒸留し、次
に混合物を冷却、ろ過する。ろ液をＰ１１約６オで酸性
化し、次いでろ過する。

得られた生成物を水洗し、次いで乾燥し、それ自体で使
用する（収率はほぼ定量的である）。

このようにして得られた酸をキノリン１２００ｍ１と混
合する。銅粉末２ｇを加え、次いで全体を加熱する。脱
炭酸は２００℃から２１０℃までに起こり、温度を沸騰
才で上昇する。全体を冷却１次いで水を加えた塩１ｍ（
４Ｎ）の化学量論量中で加水分解する。得られた沈殿を
ろ過し、Ｈ（Ｊ（Ｎ）をもって洗浄し、次いでエタノー
ル中で再結晶するＯ このようにして、３−メチル−５−ベンゾイルチェノ［
２，３−ｂ）ビロール１４５ｇ、を得る。

融点＝１９９℃。

同じ方法によって、 −３−メチル−５−（ｐ−メチルベンゾイル）チェノ（
２，３−ｂ）ビロール、 融点２５６℃、 −６−ブロビルー５−ベンゾイルチェノＣ２，３−ｂ）
ビロール、 融点１５５℃、 −３−メチル−５−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル
）チェノ（２，３−ｂ）ビロール、融点１９１℃、 −３−メチル−５−（２−ナフトイル）チェノ（２，３
−ｂ〕ピロール、 融点１７９℃、 −３−メチル−５−（ｐ−クロロベンゾイル）チェノ（
２，３−ｂ）ビロール、 融点２３６℃、 −６−メチル−５−（ｐ−メトキシベンゾイル）チェノ
（２，３−ｂ）ビロール、 剃（点１９８°Ｇ がイ仔られな。

エタノール５　Ｑ　Ｑ　ｍｌに（訃濁されたさきに得ら
れた３−メチル−５−ベンゾイルチェノ［２，３−ｂ〕
ビロールを、エタノール５００　ｍｌにナトリウム２４
．６　ｆＺを６　’Ｉ’）了すること１こよって暇→−
に製造されたナトリウムエトキシド溶液ζこ加える。次
いて全体を１５分ト１４拝する。次にゾロモ酢酸エチル
１２５ｇを加える。全体を４時間還流し、次いで水酸化
ナトリウムｉｆｆ＆（Ｎ）６００ｍｇを加えるこさによ
って加水分汀ｒする。全体を６０分還流し、次いで蒸留
によってエタノールを除く。次いで冷却されたｍ液をろ
過する。ろ液をＰＨ約３ｆこ酸性化し、次いで得られた
沈殿を水洗し、次にベンゼンとシクロヘキサンの混合物
中で再結晶する。このようにして、６−メチル−５−ベ
ンゾイル−６−カルボキシメチルチェノ［２，３−ｂ）
ｆロールが得られる。融点１９７℃。

例１に記載された方法により、下記の誘導体が得られた
。

ルボキシエチル）チェノ（２，３−ｂ）ビロール、 ■ｃｏ　’　１６２０　Ｃ１ｒＬ−１および１７２０ｃ
ｍ、　ｌ。

６）３−メチル−５−（ｐ−メトキシベンゾイル）−６
−カルボキシメチルチェノ［：２．３−１ｂｌピロール
、 １ａす：点＝　１４４　°Ｃ１ ４）６−メチル−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−６−
（α−カルボキシエチル）チェノ〔２゜３−ｂ〕ピロー
ル、 Ｉｄ’Ｕ　”　１１７〜１１８℃、相当するナトリウム
塩の融点〉２５０°ｃ１ ５）６−メチル−５−（３，４−ジメトキシベンゾイル
）−６−（α−カルボキシエチル）チェノＣ２，６−＋
ｂ）ビロール、 融点：１９９°Ｃ′、 ６）３−（ｎ−プロピル）−５−ベンゾイル−６−（α
−カルボキシエチル）チェノ〔２，６−ｂ〕ビロール、 ■ｏｏ：１６１０ｃ１ｎ−１および１７ろＤＣＩＩＬ−
１，７）３−メチル−５−（ｐ−メチルベンゾイル）−
６−（α−カルボキシエチル）チェノ〔２゜６−ｂ〕ピ
ロール、 ＶＣＯ：１６１０　Ｃ１，ＩＮ”および１７３　Ｄｅｎ
−１，８）６−メチル−５−（２−ナフトイル）−６−
（α−カルボキシエチル）チェノ〔２，３−ｂ〕ビロー
ル、 Ｖｏｏ：１６１５Ｃ１１Ｌ−１および１７２５ｃ１ｎ−
１゜代理人　浅　村　晧

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式Ｔ Ｒ１−ＣＨ−Ｃ００Ｒ （式中、Ｒは水素原子、１個から５個までの炭素原子を
   鳴する１ｉ′＋鎖才たは分枝アルキル基、アルカリ金属
   また（オアルカリ土類金属、アンモニウム基才な（コア
   ルキル基または香アルキル基が１個から５個 才での炭素原子を含有するモノ−、ジ ーまな（−１トリーアルキルアンモニウム粘を表わし、 Ｒ１は水系原子または１個から５個才での炭素原子を有
   する直鎖または分枝ア ルキル基を表わし、 Ｒ２は水素原子、１個から５個までの炭素原子を有する
   直鎖または分枝アルキ ル基、フェニル基、またはアルキル基 が泊鎖才たは分枝であり、かつ１個か ら５個までの炭素原子を含有するフェ ニルアルキル基を表わし、 Ｒ，およびＲ４は同一または異なり、各々が水素原子、
   ハロゲン原子または各１ 個から５個までの炭素原子を治する直 鎖または分枝アルキル基才たはアルコ ニトシ基を表わす力）また６才 Ｒ３およびＲ４は、−緒になって、これらが結合してい
   るフェニル基さ共にナフ チル基を形成するための 式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ）Ｊ＝ＣＨ−の基を表わす）のチェ
   ノ［２，３−ｂ）ビロール誘与体。 （２）６−メチル−５−ベンゾイル−６−カルボキシメ
   チルチェノ〔２，６〜ｂ〕ピロールである、特許請求の
   範囲第１項に記載のチェノ［２，３−ｂ〕ビロール誘導
   体。 （３）６−メチル−５−ベンゾイル−６−（α−カルボ
   キシエチル）−チェノ［２，３−ｂ）ピロールである、
   特許請求の範囲第１項ｌこ記載のチェノ（２，５−ｂｌ
   ビロール誘導体。 （４）６−メチル−５−（ｐ−メトキシベンゾイル）−
   ６−カルボキシ−メチルチェノ（２，３−ｂ）ピロール
   である、特許請求の範囲第１項に記載のチェノ（：２，
   ３−ｂ）ピロール誘導体。 （５（６−メチル−５−（ｐ−クロロベンゾイル）−６
   −Ｃα−カルホキジエチル ６−ｂ〕ビロールである、特許請求の範囲第１項に記載
   のチェノ［２，３−ｂ）ピロール誘導体。 （６）一般式■ Ｃ　Ｏ　Ｃ　Ｈ：ｓ （式中、Ｒ２、特許請求の範囲第１項に示す意味を有す
   ） Ｈ３ （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は特許請求の範囲第１項
   ｔこ示す意味を有す） の化合物を得、この化合物をエタノール中アゾビスイソ
   ブチロニトリルによって脱ジアゾ化して一般式■ （式中、Ｒ２　、Ｒ３およびＲ，は特許請求の範囲第１
   項に示す意味を有す） の化合物を得、この化合物を薗ず ＮａＯＨ／　Ｈ２０／Ｃ２Ｈ５０Ｈ，次いでＨＣＪ／Ｈ
   ２０をもって処理して 一般式■ （式中、’Ｒ２　、Ｒ３およびＲ４は特Ｆｔ−請求の範
   囲第１項に示す意味を有すン の化合物を得、この化合物を銅およびキノリンの存在下
   に加熱して一般式■ （式中、Ｒ２　、Ｒ３およびＲ４は特許請求の範囲第１
   Ｊ１ｉ１に示す意味を有す） の誘導体を得、この誘導体を一般式Ｖ １ （式中、Ｒ１は特許請求の範囲第１項に示す意味を有し
   、Ｒ′はΔ（婚原子を除いて特許請求の範囲第１項に示
   すＲと同じ意味を有す） の誘導体き、Ｃ２Ｈ５ＯＮａ、／　Ｃ２Ｈ５０Ｈノ存扛
   下Ｋ１１ｌＬＷＩ、　３て、一般式Ｉ′ （式中、Ｒ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に示
   す意味を有す） の誘導体を得、この、ｊ％　４体（Ｉ′）をＮａＯＨ／
   Ｈ２０／Ｃ２Ｆ（５０Ｈ’。 次いで塩酸浴液で処理して、一般式ｒ“Ｒ１−ＣＨ−Ｃ
   ００Ｈ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は％許詣求の範囲
   第１項に示す意味を有す） の誘導体を７むることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項の化合物の製造方法。 （７）活性成分として、翁許晶求の１ｍ１１第１項の化
   合物を適当な伺形剤と共に含治する、医薬組成物。