JPS60136581A - 〔（４−フエニル−１，３−ジオキサニ−シス−５−イル）アルキル〕フエニルアルカン酸誘導体、その製造法及びこれを含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、トロンボキサンＡ２　（次に’　ＴＸＡ２　
＃と呼ぶ）の１棟以上の作用に拮抵し、重要な治療剤で
ある〔（４−フェニル−１，６−ジオキサニーシスー５
−イル）アルキル〕フェニルアルカン酸誘導体、その製
造法及びこれを含有する製薬組成物に関する。

ＴＸＡ２は、血小板の有力な凝集剤及び強力な血管収縮
１ｉ１１であることは公知であ゛る。つまりＴＸＡ２は
、気管支及び気管の平滑筋の有力な収縮剤である。それ
故ＴＸＡ２は種々の疾病、例えば間欠性心ぞう阻血、例
えば心筋梗塞症及びアンギナ、脳血管性疾患、例えば昏
睡性脳阻鹿、片頭痛及び発作、末梢面管性疾患、例えば
アテローム性動脈硬化症、細管異常、高血圧及びリホイ
ドの不平衡による血餅欠如及び肺動脈疾患、例えば肺動
脈塞栓症、気管支喘、し、気管支炎、肺炎、呼吸困難症
及び気腫に掛り合う。それ故、ＴＸＡ２の作用に拮抗す
る化合物は、前記疾患の１種又は数種又は他の任意の疾
患の予防又は処理で治療価値な宵することが予ル１され
、ＴＸＡ　２の作用に拮抗することが所望される。

従来の技術 一定の４−（ヒげロキシアルキル、）−１，３−ジオキ
サニートランス−５−（ルアルケン酸は、ＴＸＡ２の合
成を引受ける酵素の抑制剤として公知である（英国特許
願第８００４６４７号）。更に、成る６　−（ｔ−ブト
キシアルキニル）−２，２−ジメチル−１，６−シオキ
ザ二−シスーイルアルケン酸は、フリート（Ｆｒ１ｅｄ
　）及びその共働者（Ａｄｖａｎｃｅ　ｉｎ　Ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、１９８０年、第６巻、４２７〜４
４６頁）によって、“ｒラキドン酸カスケードとして公
知の生化学的変換系の種々の酵素の抑制剤として記載さ
れた。

ところで、〔１，６−ゾオキサニー５−イルアルキル〕
フェニルアルカン酸系ハ、）ロンｆキサン（ｔｈｒｏｍ
ｂｏｘａｎｅ　）拮抗剤の性質を有することが判明し、
これが本発明の基礎である。

本発明によって式■： 〔式中Ｒａ及びＲｂはそれぞれ水素、場合によりハロゲ
ノ置換弁６個までを有する（２〜６Ｃ）アルケニル、（
１〜８Ｃ）アルキル、又は場合によりハロゲノ、（１〜
６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ
）アルキレンジオキシ、トリフルオルメチル、シアノ、
ニトロ、ヒドロキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ
及び（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノから、選んだ核員
゛換弁６個までを有するフェニル又はベンシルを表わし
、Ｒａ及びＲｂが両方水素以外のものを表わず場合には
、−緒になったＢａとＲｂとの全炭素原子数は８個か又
はそれ以下であるものとする；又はＲａ及びＥｂは一緒
になって場合により（１〜４Ｃ）アルキルを有する（２
〜７Ｃ）ポリメチレンを形成する；ＲＣけヒドロキシ、
（１〜６Ｃ）アルコキシ又は（１〜６Ｃ）アルカンスル
ホンアミドを表わｆ；Ａ’及びＡ２はそれぞれ一緒にな
ったＡ１とＡ２とび）全炭素原子数が５個か又はそれ以
下であるように、場合によりメチル鎖換弁を有する（１
〜４Ｃ）ポリメチレンを表わす；Ｘは酸素、硫黄又は直
接結合を表わす；ベンゼン環Ｂは場合によりハロゲノ、
（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒド
ロキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜６Ｃ
）アルカノイルアミノ、トリフルオルメチル及びニトロ
から選んだ置換弁１個又は２個を有するニジオキサン環
の４−及び５−位の置換弁はシス−相対的立体化学を有
する〕の〔（４−フェニル−１，ろ−ジオキサニーシス
ー５−イル）アルキルＪフェニルアルカン酸誘導体（次
にゝゝ式Ｉの化合物“と呼ぶ）又はＲｅがヒドロキシで
あるこの化合物に対して生理学上認容性陽イオンを放出
する塩基とのその塩が得られる。

式Ｉの化合物は、不整炭素原子（即ちジオキサン環の０
４及びＣｓ　）少くとも２個を有し、ラセミ形及び光学
活性形で存在しかつ単離してもよい。史にＡがビニレン
である化合物が存在し、別々の立体異性形（（Ｓ　Ｅ“
及び％　ｚ　／Ｆ　）で単離してもよい。本発明は、Ｔ
ＸＡ　２の１椋又は数種の作用に拮抗することのできる
任意のラセミ形、光学活性形又は立体化学形（又はその
混合物）を包含することは明らかであり、個々の光学異
性体（例えば光学活性原料からの合成又はラセミ形の分
割によって）及び個々の′Ｅ″及び′２″の立体異性体
（例えばその混合物のクロマトグラフィーの分離によっ
て）を製造する方法及び後記の標準試験を用いてＴＸＡ
２の拮抗剤の性質を測定する方法は文献で公知である。

本明細書中Ｒａ、Ｒｂ及びＲＣその他は一般的基を表わ
すために使用し、他の意味はない。

Ｒａ又はＲｂが（１〜８Ｃ）アルキル基の場合の個々の
ものは、例えはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチ
ルであり、ノ・ロケゞノ原子５個までを有する（１〜８
Ｃ）アルキルの場合の個々のものは、例えば′クロルメ
チル、２−クロルエチル、トリフルオルメチル又は２゜
２．２−）リフルオルエチルである。

Ｒａ又はＲ１）が（２〜６Ｇ’）アルケニルの場合の個
々のものは、例えばビニル、アリル又は２−メチルアリ
ルである。

ベンゼン環Ｂに存在するか又はＲａ又はＲｂが前記のよ
うな置換されているフェニル又はベンジルの場合の置換
弁の個々のものは、例えば次のものである。ハロゲノに
対して：フルオル、クロル、フロム又ハヨード；（１〜
６Ｃ）アルキルに対して：メチル、エチル、プロピル又
はイソプロピル；（１〜６Ｃ）アルコキシに対して；メ
トキシ、エトキシ又はプロポキシ；（１〜４Ｃ）アルキ
レンジオキシに対して：メチレンシオキシ又はエチレン
ジオキシ；（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノに対して：
ホルムアミド、アセトアミド又はプロピオンアミド及び
（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシに対して：アセトオキ
シ又はゾロピオニルオキシ。

一般にＲａ及びＲｂの１方が水素の場合には、Ｒａ及び
Ｒｂの（Ｔｏ方はジオキサン環の４−及び５−位での置
換弁に関してシス−相対立体化学を有するように配置さ
れているのが好ましい。

Ｒａ及びＲｂが一緒になって（２〜７Ｃ）ポリメチレン
を形成する場合の個々のものは、例えばエチレン、トリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン又はへキサ
メチレンであり、場合によりこれに対する（１〜４Ｇ）
アルキル置換外の個々のものは、例えばメチルである。

Ｒｅが（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミドの場合の個
々のものは、例えばメタンスルホンアミド、エタンスル
ホンアミド、プロノマンスルホンアミド又は１−メチル
エタンスルホンアミドである。

Ｒｅが（１〜６Ｃ）アルコキシの場合の個々のものは、
例えばメトキシ又はエトキシである。

ＡＩ又はＡ２の個々のものは、例えばメチレンエチレン
、トリメチレン又はテトラメチレンである。

Ｒａ及υＲｂの特別の例は、例えば水素、メチル、エチ
ル、プロピル、インプロピル、ブチル、ペンチル、へキ
シル、オクチル、ビニル、アリル、２−メチルアリル、
トリフルオルメチル、クロルメチル、２−クロルエチル
、場合によりフルオル、クロル、ブロム、メチル、メト
キシ、トリフルオルメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シア
ン、アセトアミド又はメチレンジオキシ置換分ヲ有スる
フェニル、ジクロルフェニル、ジメチルフェニル又はベ
ンジルである：か又は、例えばこれらが−緒になって場
合によりメチルＩＦｉ換弁を有するトリメチレン、ペン
タメチレン又はへキサメチレンを形成する場合である。

ベンゼン環Ｂの特別のものは、例えばこれがフェニルヲ
表わス場合には２−メチルフェニル、２−エチルフェニ
ル、２−イソプロピルフェニル、２−．７’）キシフェ
ニル、２−フルオルフエ二ｋ、２−クロルフェニル、２
−ブロムフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−トリ
フルオルメチルフェニル、６−トリフルオルメチルフェ
ニル、６−フルオルフェニル、６−クロルフェニル、４
−フルオルフェニル、４−）ｆルフェニル又は２，６−
クロルオルフエニルでアル。

Ｒｅの好ましいものは、例えばヒドロキシ、メトキシ、
メタンスルホンアミド又はエタンスルホンアミドであり
、これらのうちヒドロキシが殊に好ましい。

ベンゼン環Ｂの好ましいものは、例えば置換されていな
い；フルオル、クロル、メチル、ヒドロキシ、メトキシ
、エチル又はイソゾロビルによってオルト置換である；
又はフルオル又はクロルによってメタ置換の場合である
。

ＲａとＲ１）との好ましい特別の組合せは、例えば次の
ものである： （ＩＩ　Ｒａ及びＲｂは両方水素、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル又はトリフルオルメチルである； （ＩＩ）　Ｒａの１方は水素であり、他方はトリフルオ
ルメチル、クロルメチル、インプロピル、ヘキシル、オ
クチル、フェニル（場合にヨリフルオル、クロル、ブロ
ム、メチル、メトキシ、トリフルオルメチル、ヒドロキ
シ、シアン又はアセトアミド１個又は２個を有する）又
はメチレンジオキシを有するフェニルである；（１１１
１Ｒａ及びＲｈは一緒になってトリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は式：　−
ＣＨ２ＣＨ２・ＣＨＣＨ３・ＣＲ２ＣＨ２−の基を形成
する。

ベンゼン環Ｂの特に好ましいものは、例えばフェニル、
ｌ−！、２−フルオルー１２−１０ルー、２−ブロム−
１２−メチル−１２−エチル−５２−イソプロピル−１
２−メトキシ−１２−ヒドロキシ−１３−フルオル−又
は６−クロル−フェニルの場合である。

本発明の好ましい化合物群は式■ａ： 〔式中 （１１Ｒａ及びＲ１）は両方水素、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル又はトリフルオルメチルを表わす； （１１）又は−緒になってトリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は式：　−ＣＨ
２ＣＨ２・ＣＨ２ＣＨ２・ＣＨ２ＣＨ２−の基を形成す
る；又は （Ｉｌｌｌ　Ｒａは（３〜８Ｃ）アルキル、トリフルオ
ルメチル、クロルメチル、２−１０ルｚ　チ／Ｉ／、ベ
ンジル又は場合によりハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル
、（１〜４Ｃ）アルコキシ、トリフルオルメチル、ヒド
ロキシ、シアン又は（１〜４Ｃ’）アルカノイルアミノ
置換弁１個又は２個又はメチレンジオキシ置換弁を有す
るフェニルを表わし、Ｒｂは水素を表わす； ベンゼン環Ｂは置換されていないか又は２−ハロ）ｆ　
、／−１２−（１〜４Ｃ）アルキル−１２−（１〜４Ｃ
）アルコキシ−１２−ヒドロキシ−文は３−ハロデノー
フェニルである；Ａ１及びＡ２はそれぞれ一緒になった
ＡｌとＡ２との全炭素原子が５個か又はそれ以下である
ように、場合によりメチル置換弁を有するメチレン、エ
チレン、トリメチレン及びテトラメチレンから選ばれて
いる；Ｘは酸素又は直接結合を表わすＲａ及びジオキザ
ン環の４−及び５−位の置換弁はシス−相対立体化学を
有する〕の酸又は生理学上認容性陽イオンを放出する塩
基とのその塩、又はそのメチル又はエチルエステル、又
はそのメタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド又
は１−メチルエタンスルホンアミド銹導体からなる。

基：　Ｘ−Ａ”の好ましいものは、例えはエチレン、オ
キシメチレン又はトリメチレンである。

Ａ１の好ましいものはメチレンである。

Ｒａが（６〜８Ｃ）アルキルの場合の好ましいものは、
例えばイソプロピル、ブチル、へキシル又はオクチルで
ある。

Ｒａがフェニルの場合これの置換弁の好ましいものは、
例えば次のものである： ハロゲンに対して：フルオル、クロル又はプ日ム； （１〜４Ｃ）アルキルに対して：メチル；（１〜４Ｃ）
アルコキシに対して：メトキシ（１〜４Ｃ）アルカノイ
ルアミノに対して：アセトアミド。

ベンゼン環Ｂの置換弁の好ましいものは、例えば次のも
のである： ２−ハロゲノに対して：２−フルオル、２−クロル又は
２−ゾロム； ６−ハロｒノに対して：５−フルオル又は６−クロル； ２−（１〜４Ｃ）アルキル忙対して＝２−メチル、２−
エチル又は２−イソプロピル；２−（１〜４Ｃ）アルコ
キシに対して＝２−メトキシ。

Ｒｅがヒドロキシである式■の化合物の個々の塩は、例
えばアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばリ
チウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカル
シウム塩、アルミニウム及びアンモニウム塩、及び有機
アミン又は生理学上認容性陽イオンを形成する第四塩基
との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメ
チルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、モルホリ
ン、ピロリドン、ピペラジン、エタノールアミン、トリ
エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、テトラメチ
ルアンモニウムヒト目キシド及びベンジルトリメチルア
ンモニウムヒドロキシドとの塩である。

本発明の特定の化合物は実施例に記載されており、これ
らのうち例６の化合物は遊離酸又は塩の形で特に好まし
い。

式Ｉの化合物は、同族化合物を製造するために公知技術
で公知の有機化学の常法で製造してもよい。かへる方法
は不発明のもう１つの特徴として得られ、次の好ましい
方法で説明し、この場合Ｒａ、Ｒｂ、Ｅｃｓベンゼン環
Ｂ％Ａｌ、Ａ２及びＸは前記のものを表わす： ｆａｔ　Ｒａがヒドロキシの化合物に対しては、式「： 〔式中Ｑはシアン、カルバモイル、アルコキシカルボニ
ル、フェノキシカルボニル又はベンジルオキシカルがニ
ルを表わす〕の酸誘導体を加水分解する。

Ｑの好ましいものは、例えばシアンである。

加水分解は好ましくは塩基、例えばアルカリ金属水酸化
物（例えば水酸化ナトリウム又はカリウム）の影響下に
適当な水性溶剤、例えば（１〜４Ｃ）アルカノール（ｆ
！Ｉえばメタノール又はエタノール）又はグリコール（
例えばエチレングリコール）中で温度、例えば１５〜１
６０℃の範囲内で行なう。一般に高温度が必要であり、
Ｑがシアン又はカルバモイルの場合には、例えば８０〜
１／Ｓｏ℃の範囲内である。

式■の原料は、有機化学の常法で得られる。

例えばＱがシアノである式■の化合物は、次の反応系１
によって得られ、常法で式■の原料に変えてもよい： くハ Ｏｊｐ： 旨 の内 萬 （ｂｌ　ＲｅがヒＰロキシの式■の化合物に対し〔式中
Ｘａは酸素又は直接結合を表わす〕のアルコールを酸化
する。

酸化剤、例えば水性アセトン又はテトラヒドロフラン中
の白金及び酸素：又は三塩化ルテニウムの存在でのアル
カリ性過硫酸塩がこの方法に適当である。酸化剤と両立
する適当な溶剤又は希釈剤を使用してもよい。

この方法は温度、例えば１０〜５０℃で行なってもよい
が、好ましくは分子中の他の不安定な置換弁の酸化のリ
スクを最小にするために室温又はその近くで行なう。同
じようにしてか匁る置換弁が存在する場合には、この方
法は好ましくは２工程で２種の酸化剤を用いて行なって
もよい。即ち両方の場合室温又はその近くの温度で酸化
剤、例えばクロルクロム酸ピリジニウム（好ましくは浴
剤、例えばジクロルメタン中で）、又はプフインナー・
モファン）　（ＰｆｉｔＺＵθｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ　）
試薬（酸性触媒、例えばトリフルオル酢酸ピリジウムの
存在でのシシクロヘキシルカルボジイミＶ及びジメチル
スルホキシド）を用いる式ｌｖ： の相応するアルデヒドの中間形成。次いで式１Ｖのアル
デヒドは、別に穏和な酸化剤、例えば酸化鉄とアルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在で好まし
くは溶剤又は希釈剤、例えば（１〜４Ｃ）アルカノール
、例えばエタノール中で室温か又はその近くで反応させ
て酸化させて式１　（Ｒｃ＝ＯＨ）の必要なカルボン酸
にする。この最後の方法は、また本発明の特徴として得
られる。

弐■及び■の原料は、有機化学の常法によって、例えば
次の反応系２のようにして得られる（Ｃ１式Ｖ： （式中Ｒｄ及びＲ８の１方は水素ケ表わし、他方ハ水Ｊ
ｅ　、アルカンスルホニル、アレンスルホニル又は式：
　−０ＲＲＩ・ＯＨ（Ｒ及びＲ１＋ｉローか又は異なる
アルキルである）の基を表わす〕のエリトロ−ジオール
誘導体を、式ＲａＲ１）・００　［式中Ｒａ及びＲｂは
＋’ｌｆｒ　ｆｌ己のものケ表わす〕のカル４ぐニル化
合物又はそのアセタール、ヘミアセタール又は水和物と
反応させる。

Ｒｄ又はＲｅがアルカンスルホニルσ）場合の適当なも
のは、例えばメタンスルホニル又はエタンスルボニルで
あり、アレンスルホニルの場合の適当プエものは、例え
ばベンゼンスルホニル又はｐ−トルエンスルホン酸テす
る。Ｒ又４−！、　Ｒ１の適当なものは、例えばメチル
又はエチルである。

式：　Ｒ，Ｒｂ・００のカルＴｌク化合化合′４勿（又
はその水和物、又は（１〜４ａ）アルカノールとのその
アセタール又はヘミアセタール）は、好ましくは過剰量
で使用する。

Ｒｄ及びＲｅの性′ｄによって、種々の反応条件が公安
である。即ちＲｄ及びＲ，が両方とも水素である、か又
は１方が式：　−０ＲＲ上・Ｈの基でありかつ他方が水
素の場合には、反応は酸性触媒、例えば鳴化水素、臭化
水素、硫酸、燐峡、ｐ−トルエンスルホン酸又はスルホ
ン化ポリスチレン触媒の陰イオン形の任在で、好ましく
は適当な溶剤又は希釈ｉ１１、例えばエーテル、例えば
ジエチルエーテル、シフチルエーテル、１．２−ジメト
キシエタン又はテトラヒｒロフラン中で【織度、例えば
１０〜１２００で行なう。１１宥注触媒はＲｃがヒｒロ
ギシである式■の原料の固■の酸性度によっても肖られ
る。

同じようにして、Ｒｄ及びＲｅの１方がアルカルスルホ
ニル又はアレンスルホニルで、ｈす、（ｌｔＪ方が水素
の場合には、反応は先づ酸性触媒の存在で、例えばＲｄ
及びＲｅの１方がアルカンスルホニル又はアレンスルホ
ニルであり、他方が式：　−０ＲａＲｂ・０Ｈの基であ
る式■の中間体を得るための前記条件下に行なう。次い
で後者の中間体は、その場で強塩基、例えば水素化ナト
リウム又はプチルリチウムケ、適当な鹸剤又は希釈剤、
例えば前記の１俊接１独工程に使用したエーテル鹸剤中
で１品度、例えば６０〜１０００で添加して線化させて
、式ｌの必要な化合室にしてもよい。前記中間体は単離
し、強塩基の影響下に別別に環化させて、式ｌの化合物
が得られる。かかる方法は本発明に包含される。

Ｒｄ及びＲｅが両方水素の式■の原料は、例えばＲａ及
びＲｂが両方メチル又はエチルであり、記載の他の方法
で得られた式■の化合物のジオキサン環の穏和な加水分
解又はアルコーリシスによって得られる。連成この反応
は温度、例えば２５〜１００（３，好１Ｌ＜＆！３０〜
６０−０で水性鉱酸、例えばＬｎａＹ用いてアルコール
溶剤例えばエタノール又は２−プロパツール中で行なう
。Ｒｔｉ及びＲｅの１方が式：　−０ＲＲ１，Ｈであり
、他方が水素である式Ｖの原料は、一般に式■（Ｒｄ＝
　Ｒｅ　＝　Ｈ）のエリトロ−ジオールσ）Ｈｉｔ　Ｆ
ｉｉｊ形成の除の中間体として得られろ。そわ数本発明
によって、例えばＲａ及びＲｂがメチル又はエチルであ
る式ｌの化合物乞、式：　ＲａＲｂ−Ｃｏの過剌曖の化
合物と酸性触媒（例えば前記のもの）の存在で、好まし
くは適当な溶ｊｉｌＪ又は希ゼく剤（例えば前記エーテ
ル）中で穏度１０〜１２１ＪＵで反応させることからな
る方法が得られる。

Ｒａ　及ヒＲｅの１方がアルカンスルホニル又はアレン
スルホニルであり、他方が水ぶである弐Ｖの原料は、Ａ
＠応ｊル式Ｖ　（Ｒｄ　＝　Ｒｅ　＝　Ｈ）　σ）エリ
トロ−ジオールから、１所当なハロケゞン化アルカンス
ルホニル又はアレンスルホニル、例工ば塩化メタンスル
ホニル又はＩｎ化ｐ−）ルエンスルホニルの１モル当量
と適当な溶ｎｌｌ又は希釈剤（例えばエーテル又はジク
ロルメタン中で囁基、例えばビリシン又はトリエチルア
ミンの存在で反応させて得られる。

連成方法（Ｃ）は、Ｒａ及びＲｂが両方トリフルオルメ
チルである式ｌの化合物の製造には不適当である。

式Ｖの原料でＲｅがヒドロキシである一定の事情下では
、カルぜン酸部分における反応の成る度合が方法（Ｃ）
の間忙生じ、ＲＣがヒドロキシである式Ｉの必要な化合
物を得るために、反応生成物の加水分解〔前述の方法１
ａ）による〕が必要である。

一般に式：　ＲａＲｂ−００の必要な出発ケトン及びそ
の誘導体は既に公知であり、有り化学の常法で得られる
。

ｌｄｌ　ｌ’ｔａ、Ｒｂ又はベンゼン環Ｂがヒドロキシ
置換弁を有１−る式■の化合物にメ４しては、ヒＰｏ　
＊　シ置換弁カＩ・リメチルシリル、（１〜６Ｃ）アル
キル（例えばメチル又はエチル）又はアシル（例えばア
セチル）又はペン・戸イル保５１基で保護されている１
１［配化合物の・；ｌ応する誘導体を脱法Ｊする。

必要な脱係９１条件は関与する保９．適基による。

このようにして、例えばメチル又はエチル（即ち原料が
式Ｉの４目応するメトキシ又はエトキシである）の場合
には、脱法ｊは、ヒ１１えばす）　ＩＪウムチオエトキ
シＰと適当な溶剤（例えばＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミ−）中で篩【詩度、例えば９０
〜１６０Ｃで加熱して行なう。同じようにして保９４基
がアシルの＠会には、これは、例えば１基（例えば水酸
化ナトリウム又はカリウム）の存在で適当な水Ｉ′ｌ：
溶ｒ４’Ｊ　（？ｌｌえば（１〜４Ｃ）アルカノール又
はグリコール〕中でｆｌｕ　ｌｔｆ　％例えば１０〜６
ＤＣで加水分解してｋ「去する。

同じようにしてトリメチルシリル保り基の場合には、こ
れは、例えば弗化テトラブチルアンモニウム又は弗化ナ
トリウム水ｍ　ｄとｔ６　ｉ’＆で反応させて除去する
。

式Ｉの化合物の必要な保護誘４体は、ｉ４ｔ、＋ｌりσ
）他の方法と同じようにして得られる。

（ｅｌ　Ｒａ及びＲｂが両方水素である化合物に対して
は、Ｒ（Ｌ及びＲｅが両方水兵である式Ｖの工リトロ−
ジオールを、臭化メチレンと塩基の存在で反応させる。

個々の適当な塩基は、例えば水酸化ナトリウム又はカリ
ウム又は水素化ナトリウムである。

方法は好ましくは適当な高剤又は希釈剤、例えばジメチ
ルスルホキシド中で温度、例えば１０〜４０　’Ｃｓ好
ましくは室温又はその近くの温度で行なう。

Ｒｅが（１〜６０）アルコキシである式Ｉの化合物が必
要な場合には、Ｒｅがヒげロキシである式Ｉの相応する
酸又はその反応性誘導体を、な法によってエステル化ｆ
　６゜ このようにして、例えばＲＯがヒドロキシである式■の
化合物（次忙式Ｉの酸）又はその反応性誘導体は、適当
な（１〜６０）アルカノールと反応させてエステル化し
てもよい。

式ｌの遊離酸を方法で使用する場合には、反応の間に水
が生じる。従ってか＼る場合には、方法を適当な脱水剤
、例えばジシクロへキシルカルざジイミドの存在で適当
な溶剤又は希釈剤メチレン又は１，２−ジメトキシエタ
ンの存在で温度、例えば１０〜５０’Ｏであるが、好ま
しくは室温又はその近くの温度で行なうのが好ましい。

式Ｉの酸の適当な反応性誘導体は、例えば酸塩化物、臭
化物、無水物、蟻酸との混合無水物又はアシ化物であり
、これらは遊離酸から、！ｉｔ法で得られる。か＼る誘
導体をこの方法に使用する場合には、付加的脱水剤は不
必要であり、好ましくは（１〜６０）アルカノールを大
過刺着で使用し、場合により適当な希釈剤又は溶剤、例
えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン又は１，２−
ジメトキシエタンで希釈する。

一般に式Ｉの反応性誘導体を使用する場合には、外部か
らの反応の加熱は不必要である。

Ｒｅ　カ（１〜＜Ｓｏ）アルカンスルホンアミドである
式Ｉの化合物が必要な場合には、式■の相応する酸又は
その反応性誘導体を適当な（１〜６０）アルカンスルホ
ンアミドと反応させるこのようにして、例えば式ｌの遊
離酸は、適当な脱水剤、例えばゾシクロヘギシルヵルが
ジイミＰと、場合により有機塩基、例えば４−ジメチル
アミノピリジンと一緒に、（１〜６０）アルカンスルホ
ンアミｒと適当な溶剤又は希釈剤、例えば塩化メチレン
中で温度１０〜５０°Ｃであるが、好ましくは室瀧か又
はその近くで反応させることができる。選択的に式Ｉの
酸の反応性誘導体、例えば酸ハロダン化物（例えば酸臨
化物）は、適当な（１〜６０）アルカンスルホンアミド
のアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）と好ましくは
室部又はその近くで適当な溶剤又は希釈剤、例えばエー
テル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミｒ又は塩化メチレン
中で反応させてもよい。

式Ｉの酸の塩が必要な場合には、生理学上認答性陽イオ
ンを放出する適当な塩基と反応させるか又は他の任意の
虐法で得られる。

更に式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合忙は、前記
方法の１つを光学活性原料を用いて実施する。選択的に
Ｒｅがヒドロキシの場合には、前記化合物のラセミ形を
適当な有機塩基、例えばエフエＰリン、Ｎ、Ｎ、Ｎ−ト
リメチル（１−フェニルエチル）アンモニウムヒドロキ
シド又は１−フェニルエチルアミンの光学活性形と反応
させ、続いてこのようにして得られた塩のシアステレオ
マ−混合物を虜法で分・誰、例えば適当な溶剤、例えば
（１〜４ｃ）アルカノールから分別結晶し、次いで、ｔ
ｌの前記化合物の光学活性形を、酸で、信法により、例
えば鉱酸水溶液、例えば希塩酸を用いて処理して単離す
る。

Ｒｅがヒドロキシ以外のものである式■の化合物の光学
活性形が必要な場合には、前記エステル化又はアミｒ化
法によって前記、検の適当な光学活性形を用いて得られ
る。

前記中間体の多くは新規であり、本発明の他の別個の特
徴として得られる。

前述のように、式Ｉの化合物はＴＸＡ２の１　！Ｉｉ又
は数種の作用、例えば血小板、血管系及び／又は肺に対
するその作用の拮抗剤である。拮抗作用は、次の標準試
験の１つ又は他のもので立証することができる： （ａ）　働筋として、Ｕ４６６１９として公知のＴＸＡ
２擬剤（ＲｏＬ、　Ｊｏｎｅｓその他：Ｑｌｌｅｍｉｓ
ｔｒｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｃｌ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｏａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ　Ｐ
ｒｏｓｔａｎｏｌｓ”、ｅｄｓ、　Ｓ、Ｍ、　Ｒｏｂｅ
ｒｔｓ　及びＦ、Ｓｃｈ＃ｉｎｍａｎｎ　、２１ｉ頁、
Ｐｅｒｇａｍｏｎ版、１９７９年〕を用いてパイパー（
Ｐｉｐｅｒ　）　及びパアン（Ｖａｎｅ　）によって案
出されたうさぎの大動脈ストリップ模型（Ｎａｔｕｒｅ
、１９６９年、２２６巻、２９〜６５頁）； （ｂ）　＋ｌぐ−ｙ（Ｂｏｒｎ　）　（Ｎａｔｕｒｅ、
１９６２年、１９４巻、９２７〜９２９貞）によって記
載されたものに基づき、Ｕ４６６１９の最大下の一度（
５０〜２５０μｇ／　ｔｎｌ　の軛囲内）で生じたクエ
ン酸塩添加の小板を多く含んだ人間の血漿の凝集の試験
化合物による抑制の測定を含む血小板凝集試験； （Ｑ）　コンゼット・ロスラ−（Ｋｏｎｚｅｔｔ　−Ｒ
ｏａｓｌｅｒ　）のモルモット模型（Ｃｏ１１ｉｅｒ及
びＪａｍｅｓによる別型、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、、１９６７年、６０巻、２８６〜５０７貞〕
で、ＴＸＡ２擬剤（Ｕ４６６１９．１．５１１ｊｊ　／
に９　）　ノ静眠内投与によって生じた気管支狭窄の試
験化合物による抑制の測定を含む気管支狭窄試験。

回じようにして、血管系におけるＴＸＡ２の効果の拮抗
作用は、次の方法で立証することができる： （（１）　７８ねずみ（Ａｌａｅｒｌｅｙ　Ｐａｒｋ種
）にベンドパルビタール・ソゾウムで麻酔ケかけ、血圧
を頚動脈で監視する。ＴＸＡ２擬剤のＵ４６６１９を静
脈内に頚静脈によって投与し、（最大高血圧作用の５０
係をもたらすのに必要な用Ｍ°）　Ｖ設定する（ｎ＝３
）。Ｕ４６６１９のＪｌｎＤ５０は約５μｇ／＃！であ
る。次いで試験化合物を頚静脈によって静脈内か又は経
口的にカニユーレによって直接に胃に投与し、試験化合
物を投与後５分間、続いて１０分間毎にＵ４６６１９の
高血圧作用がもはや妨げられなくなるまで、動物にＵ４
６６１９のＥ！Ｄ、、ｏの用量を挑戦する。

一般に式Ｉの化合物は、前記試験の１種又は数種で試・
倹（０）又は（ｄ）の活性月産で明らかな毒性を有しな
いで著しい活性を示す。実施例によれば、例５１Ｃ記載
の式Ｉの化合物は、試験（ａ）でｐＡ、６．１９をもた
らす。

前述のように、式■の化合物は、ＴｘＡ２の１種又は数
種の作用に拮抗するのが所望される己血仙物の疾病又は
不利な状態の治療又は予防に使用することができる。一
般に式Ｉの化合物は、このためＫは経口、直腸、静脈、
皮下、筋肉内又は吸入によって投与し５．例えば０．５
〜２０・＋Ｖ　／　＃の範囲内の用量を毎日４回まで投
与のルート、治療する患者の状態及び体重及び年令によ
って変えて与える。

一般に式■の化合物は、式■の化合物又は適当な場合に
はその塩を、製薬上認各性＊釈剤又は担持剤と一緒に含
有する製薬組成物の形で使用する。か＼る組成物は本発
明の他の特徴として得られ、種々の投与形であってもよ
い。例えば該化合物は経口投与には錠剤、カプセル、溶
液又は懸濁液の形；直腸の投与には座薬の形；静脈内又
は筋肉内の注射による投与には滅菌溶液又は懸濁液の形
；吸入による投与にはエーロ・戸ル又は噴霧液又は懸濁
液の形；通気法による投与には製薬上認容性不活性固体
希４く剤、例えばラクトースと一緒の粉末の形であって
もよい製薬組成物は、常法で文献で公知の峙薬上認容性
希釈剤及び担持剤を用いて得られる。経口投与用の錠剤
及びカプセルは、好ましくは式■の活性成分と胃酸との
接触を最小にするために、例えば酢酸フタル酸セルロー
スからなる腸溶皮で形成してもよい。

本発明の製薬組成物は、治療すべき目的の決意又は状態
に公知の薬剤１種又は数種を含有していてもよく、例え
ば公知小板凝集抑制剤、脂血欠乏剤、抗高血圧剤、ペー
ターアｒレナリン作動性神経遮斯剤又は血管拡張剤が、
本発明の製薬組成物中に心ぞう又は血管性疾、り又は状
態を治療する際使用するために有利に存在していてもよ
い。同じようにして、例えば抗ヒスタミン、ステロイｒ
（例えばベクロメタ・戸ンジゾロピオネート）、ソゾウ
ムクロモグリケート、ホスホジェステラーゼ抑制剤又は
ペーターアｒレナリン作動性神経興奮剤が、本発明の製
薬組成物中に肺姑脈疾、り又は状態を治−＋＋ｆする１
余の治療で使用するために存在していてもよい。

治療でのその使用の外に、式■の化合物ばＴＸＡ２の作
用を評価する。１ｌｉｔＡ系の解明及び標定の薬理学物
質として、実険動物、例えば猫、犬、うさぎ、猿、ねず
み及びはつかねずみで新規治療剤の探索子としても有用
である。式Ｉの化合物は、そのＴＸＡ２拮抗性のために
、例えば肢又は器官の移植組成物の間の人造体外循環を
受ける温血動物の血液及び血管の生育性を維持するのを
助ける場合に使用してもよい。このために使用する場合
には、一般に式Ｉの化合物又はその生理学上認容性頃は
、例えば１１当り０．５〜５Ｏ９の範囲内の一定不変の
・典度が血液中で得られるように投与する。

実施例 （１）蒸発は、真空中で回転蒸発器で行なった（１１）
作業は室説、即ち１８〜２６゛Ｃの範囲内で行なった。

（＋＋＋１　カラムクロマトグラフィーは、メルク（Ｍ
ｅｒｃｋ　）社の珪酸テルロｏ（ｅｉ項、７７３４）で
試料１ｇ当り５１０２ＩＪ５０〜７０＆を用いて行ない
、方法をメルク社の珪、ｄ　Ｆｌル＜５ＯＦ２５４の０
．２５朋のプレート（種類、５７１５）でのｆｉｔ　＋
４クロマトグラフイーで監視した：フラッシュクロマト
グラフイーはメルク社の珪１４！’ｙ”ル（種類、９５
８５）で行なった。

（１ｖ）収量は例にだけ記載し、必ずしも最大値には達
しない。

（ｙ）　ＮＭＲスペクトルは、連成０ＤＯＩ３中で９０
ＭＨｚで内的基部としてのテトラメチルシランを用いて
測定し、主要ピークの名称に対して仄の略語を用いてＴ
Ｍ８に対する化学シフト（デルタ値）として表わした：
８（−重線）、ｍ（多重１廟）、ｔ（三重線）、ｂｒ　
（広い）、ｄ（二重線）；単一化学シフトの値は多ｔｍ
＜ｍ＞に対して記載されており、これは多重ａを構成す
るシグナルの中心点に相応する。

Ｍ）　終産物はラセミ化合物として単離し″、ＮＭＲ及
び′ｆｔ分光学及び他のｄｉｍ法によって特定した。

ｔｖｌｉｌ　次の略語を使用する；ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミｌ、”、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキ
シト、ｎＭｐＵ：　Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピレン尿素、
ＴＨＦ　：テトラヒｒロフラン；石油エーテル（沸点４
０〜６０Ｃ）は６ベトロール（４０〜６００　）　”と
して記載し、他のフラクションは頑イ以によってｈ１載
する。

例　１ ４−（０−［２，２−ジメチル−４−フェニル−１，５
−ジオキサニーシス−５−イルメチル〕フエニル）ブチ
ロニトリル（１，４８ｇ）’５？、水酸化カリウム（０
，８４ｇ）を１，２−エタンジオール（４０ｍＡりにと
かした血液に添加し、撹拌混合物を１４０〜１５０’Ｄ
で１８時間加熱した。冷却後、混合物ケ水（１ｏｏＩｘ
ｌ）で希釈し、エーテル（２Ｘ　５　Ｑ　ｎｌ　）で抽
出した。水相を酸性にしてｐＨ５（２Ｍ　ＨＯＩ　）に
し、酢酸エチルで抽出したｉＸｌ［］０１１１７！′）
。合した酢ｒＪエチル抽出物を飽和の塩水（５０・ｎｌ
）で洸／ｐし、乾桑（ＭｇＳＯ４）　シ、４縮すると褐
色の油（１，５ｇ）が得られ、これをフラッシュカラム
クロマトクラフィーでヰ青製し、Ｋ）ｏ−、ｚしく６Ｑ
〜８０Ｃ）／酢ｍ　ｘ　ｆ　ル／酢酸（５０：　５０　
：２、ｖ／ｖ　）で溶離すると、４−（０−（２，２−
ジメチル−４−ツエニルー１，６−シオキサニーシスー
５−イルメチル〕フェニル）フタン酸（１，１５，Ｆ）
が油として得られた。

ＩＪＭＲ：　１．５　６　（３Ｈ％　ｓ　）　、　１　
−６　Ｑ　（５Ｈｓ　ｅ）、１．５−６．１　（９Ｈ，
ｍ）、５．５−４．１　（２Ｈ％　ｍ）、５．２５　（
１Ｈ，ａ　；ｒ＝２ａｚ　）及び７．０−７．６（９Ｈ
％　ｍ）ｐｐｒｎ：ｍ／ｅ　：３８６（Ｍ＋＋　ＮＨ，
）、３６９（Ｍ”＋Ｈ）　３２８（Ｍ＋　−４−ＮＨ，
−Ｃｏ　）、２９８（Ｃ１，Ｈ２ｏ０２・ＮＨ１＋）原
料は、次のようにして得られた： （１）　ナトリウムエトキシド（ナトリウム０．５６ｇ
から）をエタノール（８０ｍｌ）にとかした＋￥ｔ、　
４半ｍ　ｔｌｉ、　ｗ　、エチルベン・戸イルアセテ−
）（４゜４２ｇ）で処理した。１時１…侵に、３−（ｏ
−クロルメチルフェニル）テロビルクロリド（４゜５７
ｇ）を奈加し、撹拌を２４時間続けた。次いで混合物を
エーテル（１００１＋１及び水（１ＱＱＩｌｉＡ’）で
希釈した。有機ｌ−タ分離し、昭和の塩水（５［］＝ｎ
Ｊ）でｆ’１１１にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、蒸発
させると、エチル２−ペン・戸イル−６−〔０−（３−
クロルノロビル）フェニル〕プロパノエート（Ａ）が黄
色の油（７，６６９）として得られた。

ＮＭＲ：　１．ｌ　（３Ｈ，ｔ　）、２．１（２Ｈ，ｍ
）、２．７−５．７（６Ｈ，Ｉｎ）、４．１（２Ｈ，ｍ
）、４．６５（１Ｈ，ｔ）及び７．［ｌ−８，２（９）
１．　ｍ）ｐｐｍ。

これを精製しないで使用した。

（１１）硼水素化ナトリウム（１，２７，！ｉ＋）を乾
燥ＴＨｐ（２［］０＋ｄ）にとかした懸濁液を、無水１
化亜鉛（２，２８，ｌでアルイン下に撹拌しながら処理
した。６０分間鏝に、（Ａ）（６，０ｇ）をＴａｐ（５
０ｄ）にとかした溶液を添加し、撹拌を２０時間続けた
。次いで混合物を酢酸水溶液（２０Ｖ／Ｖ　％、３　［
１−１１７り、水（１００，ｆｆ１ｌ）及び酢酸エチル
（１００１１Ｊ　）で処理し、有機・樽を分離した。飽
和の塩水（１０Ｄｚ＋Ａｔ）での洗浄、乾燥（ＭｑＳＯ
，）及び蒸発によって油が得られ、これをフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーでクロロホルム／ヘキナン（７
／　３　、ｖ／ｖ　）　テ溶印すると、エチル３−（０
−（３−クロルプロピル）フェニル）−２−α−ヒドロ
キシベンゾルゾロパノエート（Ｂ）のエリトロ−異性体
か、油（３，５ｇ’）として得られた。

ＮＭＲ：　０−９　（５Ｈ％　ｔ）、１．９（２Ｈ％ｍ
）、２．４Ｃ２Ｈ，ｍ）、２．７−３．１　（５ｋｌ、
　ｆｆｌ　＞、３．４　（２Ｈ％　ｔ）、３−９　（２
”　ｓ　ｑ　）、５，１（１Ｈ％　ｄ）及び７．０−７
．５　（９Ｈ％　ｍ　）　ｐＰｍ。

（１１１１（Ｂ　）　（３，５，ｌｉ’　）をエーテル
（＋０１１１１）にとかした溶液を、水素化リチウムア
ルミニウム（０，３７，９）をエーテル（１２０・、ｄ
　）にとかした撹拌Ｓ濁液に一７０’Ｃでアルイン下に
添加した。１５分間鏝に、混合物乞室温に加熱し、撹拌
を１夜続けた。次いで混合物を０℃に冷却し、酢酸エチ
ル（２０ｄ）及び飽和の塩化アンモニウム水ｍｅ　（２
０，ｎｌ　）で続いて処理した。得られた沈殿物を痩過
して除去した。分離した有機ｌ−を飽和の塩水（５Ｑ　
ｎｒｌ　）で洗浄し、乾渫（Ｍｇ８０４）　ｌ、、蒸発
させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで
梢製し、ベトロール（４０〜６０−０　’）　／酢酸エ
チル（５５／４５、ｖ／ｖ　）で溶離すると、エリトロ
−３−〔０・−（３−クロルゾロビル）フェニル］−２
−α−ヒドロキシベンシルゾロパノール（０）が無色の
油として得られ、こねは放置すると固化し、低融点の固
体（２，４４ＩＩ）が得られた。

Ｏｖ）　（０＞　（２，４４１）、２，２−ジメトキシ
プロパン（２５ｍ／）及びｐ−）ルエンスルホン酸（１
０Ｔｎ９）の混合物を、１夜放置した。エーテル（１０
０、ｌＩＪ　）及び水（１００ｍｌ　）　ｗ添ｔ＞ｎし
、水層を分離し、更にエーテル（１ｏｏｎｔ）で抽出し
た。合したエーテル抽出物乞乾燥（ＭｇＳ０．　）　Ｌ
、蒸発させると１．（４，５−シス−）−５−（０−（
３−クロルプロピル）ペンシル］−２，２−ゾメチル−
４−フェニル−１゜６−ジオキサン（Ｄ　）　（２，６
２ｇ）が無色の油として得られた。

ＮＭＲ：　１．６　（３Ｈ，ａ’）　、　１．６　５　
（５Ｈ、日　）、１．７−３．０（７Ｈ％　ｍ）、３．
１＋５（２Ｈ％ｍ）、３．５−４−２（２ａ、ｍ）、５
．３（ＩＨ，（１）及び７．ＩＪ　−７，６（９ＨＳＩ
ｎ　）　ｐｐｍこの油を精製しないで使用した。

（■）シアン化カリウム（０，４３、ｌｉ’　）乞乾燥
ＤＭ日０　（６０ｍ／　）にとかした撹１半ｆ＃′ｆ＆
を、（Ｉ））（２，３６ｇ）を乾燥ｎＭｓｏ（２０ｒｌ
ｌｌ）にとかした溶液で処理し、混合９１−７０〜８０
Ｃで７時間加熱した。水（１００＃Ｉ４’）及び酢酸エ
チル（１００ＩＩｌＡり冷却溶液圧添加し、２１−を分
離した。水層な酢酸エチル（１ｏｏＩＴＬｌ）で抽出し
、合した抽出物を飽和の塩水（２Ｘ５０１１！７．）で
洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　シ、蒸発させると、黄色
の油が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー
でベトロール（６０〜８０ｃ）／酢酸エチル（８０：　
２０　、ｖ／ｖ　）で（４４すると、４−（０−［２，
２−ジメチル−４−フェニル−１，６−ジオキサニーシ
ス−５−イルメチル〕フエニルデチロニトリル（１，８
３，ｌが無色の油として得られ、これは放置すると固化
して低融点の固体が得られた。

ＮＭＲ：１．４ｓ（６ａ、ｓ）、１．５　（３Ｈ２Ｓ）
、１−５ｉ−２（９Ｈｓ　ｍ）、３．４−４．２　（２
Ｈｌｍ）、ｓ、２（ｉＨｓａ）及び６．９−７．４　（
９Ｈ％　ｍ）　ｐＰｍｃ 例　２ 瀘細な白金〔アダムス触媒（１，５４，！ｉ’）をペン
タン中で水素添加して製造〕を水（１５０ｄ）にとかし
た１削濁液を、続いて２−（ｍ−［２，２〕−ジメチル
−４−フェニル−１，６−シス−５−イルメチル〕フェ
ノキシ）エタノール（２２０／＃ｆ７）Ｙ７セトン水溶
数（１５，ｄ、６５ｖ／ｖ　ｑｌ）のアセトン）にとか
した溶液及び粉末状電炭酸ナトリウム（０，５３，９）
で処理した。酸素がスを、５５〜６０゛Ｃで維持した混
合物に、原料が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＯ）によ
って検出することができなくなるまで通した（約２時間
）。白金ｙＩｌ−濾過して除いた。濾液を酸性にしてｐ
ｆ（５（０，２Ｍ　ＨＯＩ）にし、酢酸エチル（４Ｘ１
００ａｌ）で抽出した。合した抽出物を飽和の塩水（１
００１１で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、蒸発させる
と油が得られ１これケフラツシユカラムクロマトグラフ
イ−で精製し、トルエン／酢酸エチル／酢酸（８０：２
（Ｊ：２、ｖ／ｖ　）で溶離すると、ｍ−＜２．２−ジ
メチル−４−ツエニルー１．５−ゾオキサニーシス−５
−イルメチル）フェノキシ酢酸＜１４６ｒｎｙ　）が無
色の油として得られた。

ＮＭＲ：　１．ぢ６Ｃ５Ｈ，８）、１．６０（３Ｈ１８
）、１．５−２．５（１Ｈ，ｍ）、２．６−２．９　（
２Ｈ，ｍ）、５．９−４．２　（２，Ｈ，ｍ　）、４．
６　（２Ｈ，８）、５．２７（１Ｈ，、ｄ、Ｊ＝２Ｈ２
）及び６．５−７．５　（９Ｈ，ｍ　）ｐｉ）ｍ　：　
ｍ／ｅ　：　５５６（Ｍ＋）、１９２　（０１１Ｈ工２
Ｏ３＋）。

１京科は、次のようにして得られた。

（ａ）　ｍ−ヒドロキシベンズアルデヒｔ’　（２４゜
６．９）及び水酸化す）　ＩＪウム（８ｇ）を水（２５
３ｍ）にとかした溶液ケ、クロル酢酸（５７゜７Ｉ）及
び水酸化ナトリウム（１６，１Ｙ水（１００１，１ｅ）
にとかした＃液で処理した。混合物を還ＤｔＥ下に４時
間か１熱し、字温に冷却し、暖性にしてｐＨ２（２Ｍ　
ＨＯ’ｌ　）にした。酸性混合物をエーテル（２Ｘ１０
Ｌ］１１Ｌｌ）で抽出した。合した抽出物を飽和の塩水
（１００，ｄ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シ、蒸
発させると淡褐色の固体が得られ、これｆｆ飽和の炭酸
水素ナトリウム水ｍ液に再びとかした。連成をエーテル
で洗浄して中性の不純物乞除去し、酸性にしてｐ）１２
（２ＭＨＯ’ｌ）にし、ジクロルメタン（２Ｘ１　Ｄ。

ｒｒｔｌ　）で抽出した。抽出物を塩水（１００ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、蒸発させると、オフ
ホワイトの固体が得られ、これン水から再結晶させると
、６−ホルミルフェノキシ酸１ｔ（５゜９．１が得られ
た。

ＮＭＲ：　４．７　（２Ｈ、ｓ　）　、７．１−７．６
　（４Ｈｌｍ）、１０．０（ＩＨ，８）及び１０．９（
１１（。

ｂｒ　ｓ　）ｐｐｍ。

（ｂ）６−ホルミルフェノキシ酢酸（５，０ｇ）ンエタ
ノール（５０θｒｌ　）にとかしたｍｔ夜を、細則水素
化ナトリウム（２，１１、！ｉ’　）　？エタノール（
１００ＩＩＩｌ）にとかした懸濁液に撹拌しながら添加
した。２時間後に、反応ｖｒ４′Ｆ−酸（２０％、５Ｏ
ｄ）で冷却し、溶剤のパルクン族）ｊ＠させた。

水（５０１ｄ）を加え、水性混合物をｅ詐１竣エチル（
２Ｘ１００ｒＩＬｌ）で抽出した。合した抽出物乞＠和
の塩水（１００１ｄ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ
、蒸発させると、５−（ヒドロキシメチル）フェノキシ
ｔ６：＋’＆　（４，６６１）がオフホワイドの固体と
して得られた。

”Ｒ：　４−５　（２Ｈ％　日）　、４−６５　（２Ｈ
％　ｇ　）及び６．６−７．４　（４Ｈ％　ｍ　）ｐｐ
ｍ。

これは精製しないで使用した。

（Ｃ）６−（ヒげロキシメチル）フェノキシ酢酸（３，
１８，９）　Ｙエタノール（６０・ＩＬｌ）にとかした
躊液を、（虐硫酸（１０滴）で処理し、３日間放置した
。クロロホルム（１００１ｎｌ）及び水（５０・ｎｌ　
）を加えた。有機相を分離し、続いて飽和の炭酸水素ナ
トリウム水容ｉ１Ｎ、　（２Ｘ　５０りＪ）、水（５０
＋＋Ｌｌ）及び飽和の川水（５０ｄ）で洗浄し、乾操（
Ｍｇ５Ｏ，）　した。乾操溶液を蒸発させ、残／１ｆ）
Ｙフラッシュカラムクロマトグラフィーでｉｆｆ製し、
ベトロール（４（ｊ〜６０　’Ｏ）　／酢酸エチル（６
０：　４０、ｖ／ｖ　）で溶離すると、エチル６−（ヒ
ｒロキシメチル）フェノキシアセテ−）　（２，６９）
が無色の油として得られた。

ＮＭＲ：　１．２５　（５Ｈ，ｔ　）、２−８　（１Ｈ
，ｂｒ−８）、４．２５（２Ｈ％（Ｌ）、４．６（４Ｈ
，８）及び６．６−７．４　（４Ｈ，ｍ　）ｐｐｍ０（
ｄ）　エチル３−（ヒげロキシメチル）フェノキシアセ
テ−）　（２，６Ｎ　）及び四臭化炭素（８３ｇ）’ｇ
ＤＭＦ　（３Ｑａｌ）　にとかＬ？、［１Ｙ、トリフェ
ニルホスフィン（６，５５ｇ）をＤＭＦ　（２０ＩｒＬ
ｌ）にとかしたｍ液で撹拌しながら処理した。温度を、
添加の間水浴乞用いて１５’Ｏ以下に維持した。１時間
後に混合物ヲ氷／水（６００（ｎｌ）中に注ぎ、水性混
合物乞エーテル（６×１［１［１ｍＪ）で抽出した。合
した抽出物を水（６×１００ｒｂ　）　＆ｔＦ飽和飽和
水塩水１００ｒｔｌ　）　−ｒ：＆浄し、乾燥（ＭＩＥ
Ｓ０４　）　Ｌ　、ａ縮した。得られた油をフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで梢映し、ベトロール（６０
〜８００）／エーテル（８０：２０、ｖ／ｖ　）でｍ誰
すると、エチル６−（ブロムメチル）フェノキシアセテ
ート（２，４ｇ）が無色の油として得られた。

ＮＭＲ：１．３（３Ｈ％　ｔ）、４．２５　（２Ｈ，ｑ
　）、４−４　（Ｚ　Ｈｓ　日）、４．６（２Ｈ１Ｂ）
及び６゜７−７．４　（４Ｈ％　ｍ　）１）ｌ）ｍｅ＋
９）　例１の原料（Ａ）に使用したのと同じ方法ヲ用い
るが、３−（０−クロルメチルフェニル）プロピルクロ
リドの代りに、エチル６−（ブロムメチル）フェノキシ
アセテートを用いて、エチル２−ペン・戸イル−３−Ｃ
ｍ−（２−エトキシカルボニルエトキシ）フェニル〕プ
ロパノエート（Ｋ　）　カ得られ、これをフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサ
ン（３０ニア０、ｖ／ｖ　）で溶離すると、生成物が無
色の油（２，１ｇ）として得られた。

ＮＭＦＬ：１．１　（６Ｈ％　ｔ）、１．２５（ＩＨ，
ｔ）、６．６（２ＨＳ　ｄ、）、３．９−４．８（５Ｈ
％　Ｉｎ）、４”５（２Ｈ％　”）及び６．５−８．１
　（９Ｈ，ｍ　）　Ｐｐｍ　０（ｆ）　Ｉｅｒｌじよ５
にして、（Ａ）？（Ｄ）に（える例１に記載した方法を
用いて、次の中間体が（Ｅ）乞（Ｈ）に変える際に得ら
れた：（１）エチル３−ＣＩｌｌ−（２−エトキシカル
ボニルエトキシ）フェニル］−２−α−ヒｒロキシベン
ジルデロパノエートのエリトロ−異性体（Ｆ）；フラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢１浚エチル
／ヘキサン（２５ニア５、ｖ／ｖ　）で溶離１麦ニ油（
５Ｌｌ　６１１９　）　トｔ、テ得うれた。

ＮＭＲ：　０．９５　（３ＨＳｔ　’）、　１．ろｉＨ
，ｔ）、２．８−３．２　（６Ｈ％　ｍ）、３．９　（
２Ｈｓ　ｑ　）、４−３　（２Ｈ％　ｑ　）、４．５５
　（２Ｈ１８）、５．０−５−１（１Ｈｓ　ｂｒ’）及
び６．５−７．５　（９Ｈ。

ｍ）ｐｐｍ：ｕｎ／ｅ　：４０４（＋ｖ−４−ＮＨ，）
”；（Ｅ）（９’８８Ｉ！４７）から出発。

（１１）　エリトロ−６−（Ｉｎ　−（２−ヒＦ　ロキ
シエトキシフェニル１−２−α−ヒＶロキシベンゾルゾ
ロパノ一ル（Ｇ）；無色の油（５６Ｏ・・夕）として得
られた。

ＮＭＲ１，８−２，７（５Ｈ，Ｉｎ　）、　６．５　−
　４．２　（６ａｓｍ）、５．０６（ＩＨ，ｄ）及び６
．５−７−５（９Ｈ％　ｍ）ｐｐｍ：（Ｆ）（７２０−
ｆｉ９）から出発。

〔エトキシカルざニル基はこの方法で還元する〕

（ｉｔ）　（４，５−シス）−５−ＣＩｌｌ−（５，５
−ジメチル−１，４，６−ドリオキサヘデチル）ベンジ
ルコ−２，２−ジメチル−４−フェニル−１，６−ジオ
キサン（Ｈ）；フラッシュカラムクロマトグラフィーで
精製し、ベトロール（４０〜６０″０）／酢酸エチル（
８５：１５、ｖ／ｖ　）でｍ４後に無色の油（４２２Ｉ
＋ｙ）として得ｌ１−）れた。

ＮＭＲ：１．５６（３Ｈ，８）、１．５８（３Ｈ％”）
、１．５−５．０　（３Ｈ，ｍ　）、３．１８　（３Ｈ
％　Ｂ）、３．５−４．２　（６Ｈ，１１１）、５．２
６（ＩＨ。

ｄ）及び６．５−７．５　（９Ｈ，ｍ　）ｐｐｍ　；　
ｍ／ｓ　：４１４（Ｍ＋）；（Ｇ）（５１０１ｒｌ＆）
から出発。

（ｑ）　（Ｈ）　（５２５ｒｎｙ　）を乾燥テトラヒド
ロ７　’−ｙ　ｙ　（Ｔ）（Ｆ　）　（１３ｍｌ　）に
とかしたＭＡＹ、先づ水（１４ミクロリツター）Ｖ乾＠
　ＴＨＦ　（８６ミクロリツター）にとかした＃液で、
次いでｐ−）ルエンスルホン７　（ｉ　ＩＩＩ＆　）で
処理した。

４０分間後に酵剤ン蒸発させ、残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィーで蒋製し、ベトロール（４０〜６０
’Ｏ）／酢酸エチル（７５／２５、ｖ／ｖ　）で溶離す
ると、２−（ｍ−（２，２−１７メチルー４−フェニル
−１，６−シオキサニーシスー５−イルメチル］フェノ
キシ）エタノール（２２６ｊ％？）が無色の油として得
られたＮＭＲ：１．５４（３Ｈ％　８　）、１．５７　
（３１ｉ、θ）、１．５−３．０　（ろＨ，ｍ）、３．
５−４．２　＜　６Ｈ，ｍ）、５．２５（１Ｈ，ｃｌ）
：及び６．５−７゜５　（９Ｈ％　ｍ）ｐｐｍ；　ｍ　
／　ｅ　＋、ろ４２　（Ｍ”　）。

例　６ エタンチオール（０−１９ｍｌ　）　Ｖ　、水素化ナト
リウム（１２５１１１９、鉱油にとかした５　０　ｗ／
ｗ　％の分散液）及びＤＭＰＵ　（７・ｎｌ　）の撹滓
懸濁液にアルイン下に０”Ｃで添加した。６０分間（＆
Ｋ、４−（０−Ｌ２，２−ジメチル−４−０−メトキシ
フェニル−１，５−ジオキサニーシス−５−イルメチル
〕フェニル）エタンｄ（１７０１りをＤＭＰＵ　（３ｄ
　）にとかした溶液を加え、Ｃ昆合物乞１４０−０で６
時間加熱した。冷却混合物を氷水（５０１１１１）に注
ぎ、ジクロルメタン（６Ｘ１０ｄ）で抽出した。水相を
酢酸で酸性にしてｐＨ５にし、酢酸エチル（３Ｘ１０ａ
ｌ）で抽出した。合した抽出物を飽和の基床（２５，ｄ
）で洗浄し、乾ｐｍ　（Ｍｇ５０．　）　Ｌ　、蒸発さ
せると油が得られた。これをフラッシュカラムクロマト
グラフィーで４８映し、トルエン／酢酸エチル／酢ｔｎ
ｌ　（８０：　２０　：　２、ｖ／ｖ　）で溶離すると
、４−（０−（２，２−ジメチル−４−〇−ヒドロキシ
フエニル−１，３−ジオキサニーシス−５−イルメチル
〕フエニル）ブタンｆｆ＊（５２□ψ）が、無色の油と
して得られた。

ＮＭＲ：１−５５（３Ｈ，ａ　）、１．５８（５１（％
８）、１．６−３．２（９Ｈ，ｍ）、３．５−４．１　
（２Ｈ，ｍ）、５．５（１Ｈｓ　ｄ）及び６．８−７．
３　（３Ｈ，＋ｎ）ｐｐ＋ｎ　；ｔｎ／ｅ　：４０２（
Ｍ＋ＮＨ，）十、６８５ＣＭ＋Ｈ）＋、５６７　（Ｍ　
＋　Ｈ−Ｈ２Ｏ）”、５４４　（Ｍ　＋　ＮＨ４−Ｍｅ
ｚＯＯ）”。

例　４ 列１で使用したのと同じ方法ケ用いるが、４−（０−（
２，２−ジメチル−４−フェニル−１，６−シオキサニ
ーシスー５−イルメチル〕フェニル）ブチロニトリルの
代りに、４−（。

−（２，２−ジメチル−４−ｏ−メトキシフェニル−１
，３−ジオキサニーシス−５−イルメチル〕フェニル）
ブチロニトリルＣＭ）から出発して、４−（０−（２，
２−ジメチル−４−０−メトキシフェニル−１，６−シ
オキサニーシスー５−イルメチル〕フェニル）ブタン駿
カ油（１７０ヤ）として得られ、フラッシュカラムクロ
マトグラフィーでｌｅｔ　製ｊ漫に、ベトロール（６０
〜８０′″Ｏ）／酢酸エチル／酢酸（７５：２５：２、
Ｖ／ｌで溶離した。

ＮＭＲ：１．６（６Ｈ２θ）、１．６−３．２　（９Ｈ
。

ｍ）、５．５−４．２　（２Ｈ，ＩＩＩ　）、３．８（
３Ｈ。

Ｓ）、５．５（ＩＨ，ｄ）及び６．８−７．６　（８Ｈ
ｌｍ）。

原料のブチロニトリル誘導体（Ｎ）は、例１の（１）〜
（ｖ）に記載したのと回し反応によりエチルベンゾイル
アセテートの代りに、エチル。−メトキシベンゾイルア
セテートから出発してｓｌられた。次の中間体を単離し
た： （＋）　エチル２−（０−メトキシベンゾイル）−３−
（０−（３−クロルゾロビル）フェニル〕プロパノエー
ト（Ｊ）；無色の油として単離ＮＭＲ：　１．１　（３
Ｈ％　ｔ）、２．１　（２Ｈ，ｍ　）　２゜７−５．７
Ｃ６Ｈ，ｍ）１．ｓ、５ｉａｘｓ）、４゜１　（２Ｈｓ
　ｑ　）、４．７（１Ｈ，ｔ）及び６．８−７−８　（
８Ｈｚ　ｍ）　ｐｐｍ　； （１１）エチル３−〔０−（３−クロルゾロビル）フェ
ニルｌ−２−（ｏ−メトキシフェニルヒドロキシメチル
）ゾロパノエートのエリトロ−異性体（Ｋ）；フラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで棺映し、酢酸エチル／ト
ルエン（４：９６　、ｖ／ｖ　）で溶離侵に油として得
られた。

ＮＭＲ：Ｕ、９（３ＨＳ　ｔ）、１．９（２Ｈ％ｍ）、
２−５　（２ＨＳｍ　）、２．７１．１　（３Ｈ，ｍ　
）、３．４（２Ｈ，ｔ）、３．９　（５Ｈ，Ｅｌ　及ヒ
２　Ｈ％ｑ）、ｓ、１ｉｕｓａ）及び６．８−７．５　
（８Ｈｌ　ｍ　）ｐｐｍ　； （Ｉｌｌ）　エリトロ−３−（０−（３−クロルプロピ
ル）フェニル］−２−（Ｏメトキシフェニルヒドロキシ
メチル）プロパツール（Ｌ）；無色の油として単離し、
これは固化して低融点の固体が４られ、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、ベトロール（６
０〜８０　’Ｏ’）　／酢ｄｘチル（７０：　３０．　
Ｖ／Ｖ　）で溶離した。

ＮＭＲ：　１−７−２．９　（７Ｈ，ｍ　）、３．３（
２Ｈ。

ｍ）、３．７（２Ｈ％　Ｉｎ）、３．８（３Ｈ％　Ｂ）
、５．４（１Ｈ％＋１）及び６．８−７．６Ｃ８Ｈ，ｍ
）ｐｐｍ　： ０ｖ）（４，５−シス−）−５−１１０−（３−クロル
ゾロビル）ベンジル）−２，２−ジメチル−４−〇−メ
トキシフエニル−１，６−ジオキサン（Ｍ）；無色の油
として得られ、これは放１ｔすると固化して低融点の白
色の固体（４９１１＃　）　カｉられ、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー後にベトロール（４０〜６Ｏ０）
／ｍ鹸エチル（９５：５、Ｖ／Ｖ）で靜離した。

ＮＭＲ：１．６（６Ｈ，ｅ）、　１．７−２．９　（７
Ｈ。

ｍ）、６．５Ｃ２Ｈ，ｍ）、３．５−４．２　（２Ｈ。

ｍ）、５．８（３Ｈ，８）、５．５（１Ｈ１ｄ）及び６
．８−７．６（８Ｈｓ　ｍ）ｐｐｍ　：（ｖ）４−（０
−（２，２−ジメチル−４−０−メトキシブエニル−１
，６二ゾオキサニーシスー５−イルメチル〕フェニル）
ブチロニトリル（Ｎ）；油として得られ、これは放置す
ると固体して低融点の白色の固体が得られ、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー後に、ベトロール（６０〜８
０　’Ｏ）　／酢酸エチル（８０：２０、ｖ／ｖ　）で
溶離した。

ＮＭＲ：　Ｌ６　（６Ｈ，日　）　、　１．８　−　！
１．１　（９Ｈ。

ｍ）、３．５−４．１　（２Ｈ，ｍ）、５”８　（３Ｈ
％８）、５．５（１Ｈ１ｄ）及び６．８−７．６　（８
ＨｌＩｎ）１）ＰＩｏ 例　５ ３−（ｍ−〔２，２−ジメチル−４−フェニル−１，５
−ジオキサニーシス−５−イルメチル〕フエニル１ゾロ
パノール（Ｘ）（［１，８２１１）ヲ、水（１０ｒｎｌ
）とアセト／（１５１ｄ）との混合物にとかした溶液を
白金を水（５００ｄ）にとかした懸濁液〔新たにアゲム
ス触媒（６，５ｇ）をペンタン中で水素添加し、続いて
ペンタンをデカンテーションして製造〕に加えた。炭酸
水素ナトリウム（２ｇ）を加え、【俊ｇを混合物に、６
０−０で撹拌しながら薄層クロマトグラフィーが反応が
児結するのを示′ｆまで西じた。

混合物ンけいそ５土を通してｄ傅過した。濾ＩＩＬを２
Ｍ−塩酸により酸性にしてｐＨ５にし、酢・俊エチル（
４Ｘ１００ｄ）で抽出した。合した抽出物を飽ｉ口の塩
水（１５０，８Ａりで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、
蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、トルエン／酢酸エチル／酢酸（７０：３
０：２、ｖ／ｖ　）で溶離すると、３−（ｍ−（２，２
−ジメチル−４−ツエニルー１．６−シス−５−イルメ
チル〕フェニル）ゾロパン酸が無色の油として得られ、
これは迅速に結晶して固体（５９０＝１＆）が生じた、
融点１０６〜１０９０； ＮＭＲ：１．５（３Ｈ，８）、　１．５５（３Ｈ，Ｅｌ
）、　１．６−３．１　（７Ｈ，ｍ）、３．４−４．２
　（２Ｈｌｍ）、５．２（１Ｈ，ａ、、Ｔ＝３Ｈｚ）、
６．７−７．６（９ａ、ｍ）及び８．２−８．９　（ｌ
　Ｈ、ｂｒθ　）ｐｐｍ。

原料は、次のようにして得られた： （ａ）（動水素化ナトリウム（６ｇ）を、ｍ−ホルミル
桂皮ｔｕｆｔ　（２２、！９　）　Ｙメタノール（３０
０ｒｎｌ　）と酢酸エチル（３００ｉＩＬｌ）との混合
物にとかした攪拌ｍ液に少しづつ添加し、撹拌を４時間
続けた。混合物を氷／水で冷却し、２Ｍ−塩酸（２００
１１１ｇ）で酸性にし、酢漬エチル（４Ｘ１００ｎｌ）
で抽出した。合した抽出物を飽和の塩水（１５０１）ｒ
ｌ　）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　Ｌ、蒸発させる
と、ｍ−ヒドロキシ桂皮酸（Ｐ）が白色の固体（２２，
！１’）として得られた。

ＮＭＲ：　４．６　（２Ｈ％　Ｂ　）、６．４　（１Ｈ
ｓ　６％　Ｊ＝１５Ｈ２）、及び７．２−７．７（５Ｈ
，Ｉｎ）ｐｐｍ。

この固体を積装しないで使用した。

（ｂ）　（Ｐ　”）　（２２ｇ　）をａ硫ｉ！（１ｍｌ
）及び慝 無水アルコール（５００１ｎｌ）とかした混合物ン、還
流下に３６時間加熱し、冷却した。溶剤を蒸発させ、残
渣を水（２０Ｏｌｄ）で希釈した。

混合物をエーテル（４ｘ、＋００ｎｆ）で抽出した。合
した抽出物を飽和の塩水（２００ｉ１１１）で洗浄し、
乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シ、蒸発させると・油が得られた
。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ベト
ロール（６０〜８０　Ｃ）　／酢酸エチル（１：１、ｖ
／ｖ　）でｍ１碓でると、エチルｍ−ヒドロキシメチル
シナメート（Ｑ）が無色の油（２２ｇ）として得られた
。

ＮＭＲ：　１．４　（３Ｈ％　ｔ　）、４．３（２Ｈ％
１１）、４．８（２Ｈ％［ｌ、６．５（１Ｈ，、ｄ、、
Ｔ＝１５Ｈｚ　）及び７．２−７．８　（５Ｈ％　ｍ　
＞　ｐｐｍ。

この油を精製しないで使用した。

ｆｃ）　（Ｑ　）　（２２ｇ）を無水エタノール（５０
０Ｍ）にとかしたｉ　ｔ＆　Ｙ　、アダムス触媒（１ｇ
）を用いて水素添加した。混合物を濾過して分離し、濾
液を蒸発させると、エチル６−（ｍ−ヒｒロキシメチル
フェニル）プロパノエート（Ｒ）（１７，Ｖ）が油とし
て得られた。

ＮＭＲ：１．２（３Ｈ％　ｔ）、２．４−！１．１　（
４Ｈ。

ｍ）、４．ｉ　（２Ｈ％　ｑ　）、４．６＜２Ｈ，ｅ）
及び７．０−７．４　（４Ｈ％　ｆｆｌ　）　ｐｐｍ。

この油を精製しないで使用した。

［ｄ）　（Ｒ）（１４Ｆ　）及び四臭化炭素（４４ｇ）
を乾燥ＤＭＦ′（１４０〃Ｌｌ）にとかした撹拌溶液に
、トリフェニルホスフィン（３４，５９）　ヲ乾藻ＤＭ
ｌＪ′（１３０−ｎｌ　）にとかした溶液を、温度が１
００を越えないような割合で添加した。添加の終了後に
、撹拌を２時間続けた。次いで混合物を氷／水（１：１
）中に注入した。混合物を酢酸エチル（４Ｘ１５０・ｒ
ｒｌ　）で抽出した。合した抽出物を乾１桑（ＭｇＳ０
４）シ、蒸発させると油カ得られ、これはフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー後に、ベトロール（６０〜８０
（）／酢酸エチ＃（８５：１５、ｖ／ｖ　）で溶ｉ４ｍ
　ｆ　ルと、３−（ｍ−ブロムメチルフェニル）プロパ
ノエート（Ｓ）が無色の油（１４，１Ｎ　）とじて得ら
れ、これを次の工程に直接に使用した。

Ｋｌｌ　例１に記ｉｔしたのと同じ方法を用いて、エチ
ル２−ペン・戸イル−５−（Ｉｌｌ　−（２−（エトキ
シカル献ニル）エチル〕フェニル）プロパノエート（Ｔ
）が無色の油として得られた。

ＮＭＲ：　１．２　（６Ｈ，ｒｎ　）、２．４−３．１
　（４Ｈ５ｍ）、３．３（２Ｈ％ｄ）、４．１（４Ｈ％
ｍ）、４．６（１Ｈ％ｔ）及び６．８−８．１　Ｃ９Ｈ
，ｍ　）ｐｐｍ　。

ｆｆ）　例１の（１１）に記載したのと同じ方法を用い
て、エチル６−Ｃｍ−Ｃ２−エトキシカルボニル）エチ
ル〕フェニル）−２−ゾヒＰロキシベンゾルーデロバノ
エートのエリトロ異性Ｗ＝）が無色の油として得られた
。

ＮＭＲ；　０−９　（６Ｈ％　ｔ）、１．２（３Ｈ，ｔ
）、２．４−３．１　Ｃ６Ｈ，ｍ）、３．８５　（２Ｈ
，ｑ）、４．１（２Ｈ％（１）、５．０（１Ｈ，１）ｒ
　Ｓ　）及び６．８−７．５　（９Ｈ％　ｍ　）　ｐｐ
ｉｎ。

ｆｇｌ　例１０ＣＩｌ＋１に記載したのと同じ方法ケ用
いて、エリトロ−３−４ｍ−（３−ヒ１Ｊロキシデロピ
ル）フェニル１−２−α−ヒｒロキシベンジルーゾロパ
ノール（Ｖ）が無色の油として得られ、これは放置する
と固化した。

ＮＭＲ：　１．６−２．０　（２Ｈ％　Ｉｎ　）、２．
５−２．７　（４Ｈ，ｍ）、６−４−５−７　（４ＨＳ
ｍ　）、５．０５（１Ｈ％ｄ　Ｊ−５，６Ｈ２）及び６
．８−７．５　（９Ｈ１ｍ）ｐｐｍ０ 〔両エステル基はこの方法で還元する〕。

！ｈｌ　例１の（１ｖ）に記載したのと同じ方法を用い
て、（４，５−シス）−５−１ｍｍ−（５，５−ジメチ
ル−４，６−ゾオキサヘデチル）ペンシル）−２，２−
ジメチル−４−フェニル−１゜６−ジオキサン（Ｗ）が
無色の油として得られた。

ＮＭＲ：１．３（６Ｈ，８）、１．５３（３Ｈ，θ）、
１．５８（６Ｈ１８）、１．７−３．５（９Ｈ，ｍ）、
５．２（３Ｈ％Ｂ）、３．５−４．２（２Ｈ，ｍ）、５
．３　（１ＨＸ（Ｌ　Ｊ＝３Ｈｚ　）及び６．７−７．
５　（９Ｈ％　ｍ　）　ｐｐｍ０ （１）例２の（ｇ）に記載したのと同じ方法を用いて、
３−（ｍ−（２，２−ジメチル−４−フェニル−１，５
−Ｐオキサニーシス−５−イルメチル〕フェニル）７°
ロバノール（Ｘ）が無色の油として得られた。

ＮＭＲ：　１．５　（６Ｈ，ｂｒ　ｓ　）、１−６−３
．０　（７Ｈ，ｍ）、５．４−４．２Ｃ４Ｈ，Ｉｎ）、
５．２　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝＝２，６Ｈ２）及び６．７−
７．４Ｃ９Ｈ１ｍ）ｐｐｍｃ。

例　６ 人間に治療のために投与するのに適当な製薬組成物の例
は、式Ｉの化合物（例えば例３に記載の化合物）又は適
当な塙（２〜３００１Ｉｌｆｉ’　）を、粉末式ラクト
ース（５９６，５〜２９８．５・＋１９　）及びステア
リン酸マグネシウム（１，５・ＩＩｌ＆　）　トー緒に
含有するカプセルである（　ＩＪＩＩち乾燥成分６ｏ　
ｏ　ｍｙ　＞。

手続補正書（自発） 昭和６０年　２月７　日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第　２３８２０７号 ２、発明の名称 ［（４−フェニル−１，３−ジオキサン−シス−５−イ
ル）事件との関係　特許出願人 名　称　インペリアル・ケミカル・インダストリーズ・
ピーエルシー４、代理人 ６、補正の対象 明細」の発明の名称のホイｄ及び特許請求の範囲１芹ｒ
５ 、６（’）、　２．７　、ニ ア　補正の内容 （１、発明の名称を次のとおり補正する。

「〔（４−フェニル−１，３−，２オギザンーシス−５
−１ル）アルキル〕フェニルアルカン酸誘導体、その製
造法及びこれを含有するトロンゼキサンＡ２拮抗作用剤
１ （２、特許請求の範囲を別紙のとおり補正する。

２４Ｊ１許請求の範囲 〔式１１′川（ａ及びＲｈはそれぞれ水素、場合により
・・ロゲノ置換分３個１でを有する（２〜６Ｃ）アルケ
ニル、（１〜８Ｃ）フルキル、又Ｑ−１、場合によりハ
ロゲン、（１〜６Ｃ）アルギル、（１〜６Ｃ）アルコキ
シ、（１〜４ｃ）アノｌキレンジオキシ、トリフルオル
メチル、／アノ、二１゛口、ヒｌｊ　０キ７、（２〜６
ｃ）ブルカノイルオギン及ｏｒ＜１〜６Ｃ）アルカノイ
ルアミノから選んだ接置換弁δ個までを有するフェニル
又は〈ンジルを表わし、Ｒａ及びＲｂが両方水素辺外の
ものを表わす場合には、−緒になっだＲ，ａとＲｂとの
全炭素原子数は８個か又はそれ以下であるものとする；
又はＲａ及びＲｂは一緒になって場合により（１〜４Ｃ
）アルギルを有する（２〜７ｃ）ポリメチレンを形成す
る；　Ｉｌｃけヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ又
は（１〜６Ｃ）つ“ルカンスルホンアミドを表わす；Ａ
１及び八２はそれぞれ一緒になったＡ１とＡ２との全炭
素原子数が５個か又はそれ以下であるように、場合によ
りメチル置換分を有する（１〜４ｃ）ポリメチレンを表
わず；Ｘは酸素、硫仏には直接結合を表わす；ベン」！
ン環Ｂは場合によりハロゲン、（１〜６Ｃ）アルギル、
（」。

〜６ｃ）アルコキシ、ヒ１？ロキ／、（２〜６Ｃ）アル
カノイルアミノ、（１〜６ｃ）アルカノイルアミノ、ｌ
−リフルオルノチル及０・二　−１・口から選んだ［置
換分１個又は２個を楢する；ジオキザン環の牛−及び５
−位の置換弁は７ス一相対立体化学を有する〕の〔（４
−フェニル−１，３−、ジオキザ／−シスー５−イル）
アルキル〕フェニルアルカン酸９　導体、又はＲｅがヒ
ドロキシであるこの化合物に対して生理学上認容性陽イ
オンを放出する塩基とのその塩。

２、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ水素、場合により弗素又は
塩素原子３個までを４１するメチル、エチル、ゾロビル
、イソゾロビル、ブチル、ペンナル、へギシル、へブチ
ル及びオクチル、及（ｊビニル、アリル、２−メチルア
リル、場合によりフルオル、クロル、フロム、ヨード、
メチル、エチル、プロピル、イソゾロピル、）Ｉ・ギ／
、工Ｉ・ギア、ゾロボキン、メチレンツメギ／、エチレ
ンノオキシ、トリフルオルメチル、／アノ、ニトロ、ヒ
ドロキシ、ア十トギ／、ノ”　Ｉ：Ｊ　１．：’　、）
、ニルオキシ、ポ／Ｌノ・アミド゛、−１′セトアミド
及びゾロピオンアミドから選Ｘ７だイな置換３個寸でを
有するフェニル及びくンノルから選ばわ、Ｔｉ、Ｑ及び
Ｒｂが両方水素」コノ、外のものを表わす場合には、−
緒になったＩ工ａとＢｂとの全炭素原子数は８個か又は
それ以下であるとする；又は１工ａ及びＲ，ｂは一緒に
なって場合によりメチル置換分を有するエチレン　ｌ−
１Ｊメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン又はへ
キザメチレンを表わす；　Ｉｌｃはヒドロキシ、メトキ
ン、エトキ／、メタンスルホンアミド、エタンスルホン
−ｊ”ｊ　ｌ’、’、）’ロノξンスルホンアミｌ′又
Ｕ、ｌ−メチノｔエクンスルホンアミドを表わず；Ａ１
及びＡ２はそＪｌぞれ一緒になったＡ１とＡ２との全１
次素片１゛か５個か又はそれ以下であるように、場合に
、Ｊ２リメチル置換分を有するメチレン、エチレン、ト
リメチレン及びテトラメチレンから選ｒ、ｌ：ｊｌてい
る；ベンゼン環Ｂは場合によりフル刈ル、クロル、フロ
ム、ヨー１’、メチル、エチル、プ１″ピ゛ル、イソゾ
Ｉ」［シ゛ル、ノトキ／、二にトキン、ソロポキン、ヒ
１−Ｓ口ギ／、アナ１゛キシ、プロピオニルオキ′／、
ポルノ、つ”ミ１８、゛アセトアミド、プロピオンアミ
１：″、トリノルオルメチル及び二１・口から選んだ置
換分１個又ｔＪ−２個を有する、特ｊｉ’１ｇＦｉ求の
１・１）門弟１８′ｊ記、１あの化合物。

凸、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ水素、メチル、工Ｊ−ル、
　フｏ　ビル、イソゾロピル、ブチル、ベンチル、へキ
／ル、オクチル、ビニル、アリル、２−メチルアリル、
１゛リフルオルメチル、クロルメチル、２−クロルエチ
ル、場合によりフルオル、クロル、ブロム、メチル、メ
トキノ、１゛リフルオルメチル、ニトロ、ヒドロキシ、
／アノ、アセトアミド又はメチレンジオキシ置換置を有
するフェニル、クロルエチル、ジメチルフェニル及ヒヘ
ンジルカラ選ばれている；又はＲａ及びＲｈは一緒にな
って場合に」：リメチル置換弁を有するトリメチレノ、
役ンクメチレン又はへキサメチレンを形成すル；ベンゼ
ンｇ７Ｂはフェニル、２−メチノ１フェニル、２−エチ
ルフェニル、２−１ソプロビルフエニル、２−メトキン
フェニル、２−フルオルフェニル、２−１’ロルフエニ
ル、２−ブロムフェニル、２−ヒＰ口キシフェニル、２
−１−　！Ｊフルオルメチルフェニル、３−　）　！Ｊ
フルオルメチルフェニル、３−フルオルフェニル、３−
クロルフェニル、４−フルでルフェニル、４−メチルフ
エ＝　ル及ヒ２．６−）フルオルフェニルから選ば７１
−ている、特許請求の範囲第１項又は第２げ＋Ｍｅ載の
化合物。

屯　式■ａ： 〔式中 （ｉ）　Ｒａ及びＲｂは両方水素、メチル、ニブル、プ
ロピル、ブチル又−、トリフルオルメチルを表わす； （ｉｉ）　又ｔｒｉ−緒になってトリメチレン、デＩ・
ラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン又は式：
　−ＣＨ２ＣＨ２・ＣＨＣＨ３・ＣＨ２ＣＨ２−基を形
成する；又は （ｆｉｔ）　Ｒａは（３〜８Ｃ）アルキル、１、リフル
オルメチル、クロルメチル、２−クロルエチル、ベンジ
ル又は場合によりハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（
１〜４ｃ）アルコキシ、トリフルオルメチル、ヒドロキ
シ、シアノ又は（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ置換置
１個又は２個又はメチレンジオキシ置換置を有するフェ
ニルを表わし、Ｒｂは水素を表わす； ベンゼン環Ｂは（ｒ置換されていないか又は２−ハロゲ
ノ−１２−（１〜４Ｃ）アルキル−１２−（１〜４ｃ）
アルコキシ−・２−ヒドロキシ−又は３−ハロゲノ−フ
ェニルである；Ａ１及びＡ２はそれぞれ一緒になつ／ζ
Ａ　とＡ　との全炭素原子が５個か又はそれ以下である
ように、場合によジメチル置換置を有するメチレン、エ
チレン、トリメチレン及びテトラメチレンから選ばれて
いる；Ｘは酸素又は直接結合を表わす；Ｉζａ及びノオ
ギザン５ノの４−及び５−位の置換置の、シス−相対立
体化学を有する〕の化合物又は生理学」ニ認容性陽イオ
ンを放出する塩基とのその塩、又はそのメチル又はエチ
ルエステル、又はそのメタンスルホンアミド、エタンス
ルホンアミド又は１−メチルエタンスルホンアミド誘導
体。

５、Ｒａはイソプロピル、ブチル、へキンル、オクチル
、トリフルオルメチル、クロルメチ／ｌ／、２−　りＯ
／ｌ／エチル、場合ニよりフルオル、クロル、ブロム、
７ノチル、メトキ７、トリフルオルメチル、ヒドロギン
、／アノ及びす′セトアミドから選んだ置換置１個又は
２個、又はシチレンジオキシ置換弁をＩｊするベンノル
又はフェニルであり、Ｒｂは水素である、特許請求の範
囲第４項記車（１の化合物。

６　Ａはメチレンであり、基Ｘ−Ａ２はエチレン、オキ
シメチレン又はトリメチレンであり、へ７　セフ　Ｆｔ
Ｊ　Ｂ　ハ置換さＪｚてぃないフェニル、２−フルオル
−１２−クロル−１３−フルオル−１３−クロル−１２
−メチル−１２−エチル−１２−イソプロピル−１２−
メトキ／−及び２−ヒドロキシーフェニルから選ばれて
いる、特許請求の範囲第４項又は第５項記載の化合物。

７、　４−（０−［：２，２−ツメチル−４−〇−ヒド
ロギ／−フェニルー１，３−ノオキサンー／ス−５、−
（ルノチル〕フェニル）ブタン酸又Ｑ↓生理学上認容性
陽イオンを放出する塩基とのその塩である、特許請求の
範囲填１項記・１・Ｖの化合物。

８　アルカリ土類金属、アルミニウム及びアンモ−ラム
塩及び治機アミン又は生理学−上認容性陽イ」７を形成
する第四塩基との塩から選ば、＃１ている、特許言１１
求の範囲第１項から第７」）！−４でのいずれか１項記
載の塩。

９　式１： 〔式中Ｒａ及びＲｂはそれぞれ水素、場合により・・ロ
ゲノ置換弁３個までを有する（２〜６Ｃ）アルケニル、
（１〜８　Ｃ）−アルキル、又は場合によりハロゲン、
（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１
〜４ｃ）アルキレンジオキシ、トリフルオルメチル、シ
アノ、ニトロ、ヒｌ’　ｏキシ、（２〜６ｃ）アルカノ
イルオキシ及び（１〜５Ｃ）フルカッイルアミノから選
んた接置換弁３個寸でを有するフェニル又はベンジルを
表わし、Ｒａ及びＲｂが両方水素以外のイ）のを表わす
場合には、−緒になったＲａとＲｂとの全炭素原子数は
８個か又はそれ以１であるものとする；又はＲａ及びＲ
ｂは一緒になって場合により（１〜４ｃ）アルキルを有
する（２〜７ｃ）ポリメチレンを形成する；Ｒｃはヒド
ロギンを表わす；Ａ１及びＡ２はそれぞれ一緒になった
Ａ１とＡ２との全炭素原子数か５個が又ｄそれ以下であ
るように、場合によりメチル置換弁を有する（１〜４Ｃ
）ポリメチレンを表わす；Ｘは酸素、硫黄又は直接結合
を表わす；ベン−ｅ　ン５４　Ｂは場合によりハロゲン
、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒ
ト［１ギ／、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（］−
〜６Ｃ）アルツノノイルアミノ、１゛リフル］ルメヂル
及び二１・口から選んだ置換分１個又ｋｊ２　ｆ周をイ
〕する：ジオキザン環の４−及び５−　（１＞の置換弁
は／スー相対立体化学を有する〕の〔（４−フェニル−
１，３−ジオキザ／−／スー５−イル）アルキル〕フェ
ニルアルカン酸誘導体又は４１−理学上認容性陽イオン
を放出するＪλ３基とのその塩を製造する方法にオｄい
て、式１１： 〔式中Ｒａ　、　Ｘ　、　Ａ’　、　Ａ２及びベンゼン
環Ｂは前、１シ１のものを表わし、Ｑは／アノ、カル・
ζモイル、アルフキ／カルボニル、フェノキンカル、Ｉ
？ニル又ハペンノルオキシカルゼニルを表わす〕の酸誘
勇体を加水分解し； 次いでＲｅが（１〜６Ｃ）アルコギ／を表わす式Ｉの化
合物が必要な場合には、Ｒｃかヒ１゛ロキシを表わす弐
１の相応する酸又はその反応性誘導体を、常法によって
エステル１ヒし；Ｒｅが（１〜６Ｃ）アルカンスルポン
アミドを表わす式Ｉの化合物が必要な場ばには、Ｒ，ｃ
がヒドロキシを表わす式１の相応する酸を、適当な（１
〜６Ｃ）アルカンスルホンアミドと脱水剤の存在で反応
させる、か又は式Ｉの前記酸の反応性誘導体を、適当な
（］−〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド 金属地と反応さぜ； Ｒｅがヒドロギンを人わず式Ｉの化合物の塩が必要な場
合にＱ」１．１）１１記化合物を１１狸パ）ｒ上認容性
陽イオンを放出する１区１゛！′ｌ　；’ｉ、、　＋ｆ
Ｘ基と反応させ； 式Ｉの化合物の光学活性形か必要な場合には、前記方法
の１つを光学活件原ｆ−１を用いて行なう、か又はＲｃ
がヒドロキシを表わす式Ｉの化合物のラセミ形を適当な
有接塩基の光学活性形と反応させ、次いでこのようにし
て得られた塩のノアステレオマ−混合物を分離し、式ｉ
の前記化合物の必要な光学活性形を酸で処理して単離し
、次いでＲｅがヒ１０キノ以外のものを表わす場合には
前述のようにしてエステル化又はアミド化することを特
徴とする、式１の化合物又はその塩の製造法。

１０　式１： 〔式中Ｒａ及びＲｂはそれぞれ水素、場合によりハロゲ
ノ置換置３個１でを有する（２〜６Ｃ）アルケニル、（
１〜５Ｃ）フルキル、又は場合によりハロゲン、（１〜
６ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキン、（１〜４ｃ
）アルキレンジオキシ、１゛リフルオルメチル、ンアノ
、ニトロ、ヒ１５０キン、（２〜６Ｃ，）アルカノイル
オキシ及び（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選んだ
接置換弁３個までを有するフェニル又はベンノルを表わ
し２、Ｒ，ａ及ヒＲｂが両方水素り外のものを表わす場
合には、−緒になっだＲａとＲｂとの全炭素原子数は８
個か又はそれ以下であるものとする；又はＲａ及びＲｂ
は一緒になって場合により（１〜４Ｃ）アルキルを有す
る（２〜７　Ｃ）　ｓ’：リメチレンを形成する；ＲＣ
はヒドロキシを表わす；Ａ１及びＡ２はそれぞれ一緒に
なっだＡ１とＡ２との全炭素原子数が５個か又はそれ以
下であるように、場合によりメチル置換骨を有する（１
〜４Ｃ）ポリメチレンを表わす；Ｘは酸素、硫黄又は直
接結合を表わす；ベンゼンｉＢは場合によりハロゲン、
（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒＩ
′ロキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜６
Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオルメチル及びニト
ロから選んだ置換弁１個又は２個を有する；ジオキサン
環の４−及び５−位の°置換弁はシス−相対立体化学を
有する〕の〔（４−フェニル−１，３−ジオキサン−シ
ス−５−イル）アルキル〕フェニルアルカン酸誘Ｊ、＋
９体又は牛即学上認容性陽イオンを放出する塩基とのそ
の塩を製造する方法において、式Ｉｌｌ　： 〔式中Ｒａ、Ｒｂ、Ａ、Ａ−及びベンゼンｆＡＢは前記
のものを表わし、Ｘａは酸素又は直接結合を表わす〕の
アルコールを酸化し、次いでＲｃ　カ（１〜６ｃ　）ア
ルコキンを表わす式ｌの化合物が必要な場合に（は、Ｒ
ｅがヒＦ口キシを表わす式１の相応する酸又はその反応
性誘導体ヲ、常法によってエステル化し； Ｒｅ　カ（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミＰを表わす
式１の化合物が必要な場合には、Ｒｃがヒドロキシを表
わす式ｌの相応する酸を、適当々（１〜６Ｃ）アルカン
スルホンアミドと脱水剤の存在で反応さぜる、か又は式
１の前記酸の反応性誘導体を、適当な（１〜６Ｃ）アル
カンスルホンアミド又はそのアルカリ金属塩と反応さぜ
； ＲＣがヒドロキシを表わす式ｌの化合物の塩が必要な場
合には、前記化合物を牛理学上認容性陽イオンを放出す
る適当々塩基と反応さぜ； 式１の化合物の光学活性形が必要な場合には、前記方法
の１つを光学活性源ｔ１を用いて行なう、か又はＲＣが
ヒドロキシを表わす式１の化合物のラセミ形を適当な有
機塩基の光学活性形と反応さぜ、次いでこのようにして
得られた塩のノアステレオマ−混合物を分離し、式■の
前記化合物の必要な光学活性形を酸で処理して単離し、
次いでＲｅがヒドロキシ以外のものを表わす場合には前
述のようにしてエステル化又はアミド化することを特徴
とする、式１の化合物又はその塩の製造法。

１１　式Ｉ・ 〔式中Ｒａ及びＲｂはそれぞれ水素、場合により・・ロ
ゲノ置換分δ個１でを有する（２〜６Ｃ）アルケニル、
（１〜８Ｃ）アルキル、又は」場合により・・ロゲノ、
（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６　Ｃ、）アルコキシ、
（１〜４Ｃ）アルギレンジオキシ、トリフルオルメチル
、ン了ノ、ニトロ、ヒドロキシ、（２〜５Ｃ）フルカッ
イルオキシ及び（１〜６Ｃ）アルカノイル−ｊ′ミノか
ら選んだ核（Ｅｔ換骨分３個でを有するフェニル又はベ
ンノルを表わし、Ｒａ　ｆｉび１ζｂが両方水素以外の
ものを表わす場合には、一緒にフパつたＲａとＲｂとの
全炭素原子数は８個か又はそれ以下であるものとまる；
又はＲａ及びＲｂは一緒に在って場合により（１〜４−
Ｃ）アルキルを有する（２〜７　ｃ　）　ｉｌＦｌノリ
レンを形成する；ＲＣはヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アル
コキシ又は（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミドを表わ
ず；Ａ１及びＡ２はそれぞれ一緒になったＡ　とＡ　と
の全炭素原子数が５個か又はそれ以下であるように、場
合によりメチル置換置を不する（１〜４Ｃ）ポリメチレ
ンを表わす；Ｘけ酸素、ｆｌ（ｉ：　：１７、又Ｃ１、
面接結合を表わす；ベンゼン環Ｂは場合により・・ロゲ
ノ、（］−〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキン
、ヒドロキソ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１
〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、ｌ・リフルオルメチル及
び二１゛口から選んだ置換置１個又は２個を有する；ノ
オキザン環の４−及び５−　（ｒ’ｔの置換置は／スー
相対立体化学を有する〕の［（４−フェニル−１，３−
、ノオキザンーシスー５−イル）アルキル］フェニルア
ルノノン酸誘嗜体又はＲＣがヒドロキシであるこの化合
物に対して生理学士認容ｆ（−陽イオンを放出する塩基
とのその塩を製造する方法において、弐■： 〔式中１１ｃ　、　Ａ’　、　Ａ２．　Ｘ　及びベンゼ
ンｍＢシ；ｊ−前記のものを表わし、Ｒｄ及びＲｅの１
方は水、−＋：　＊表わし１、仙力は水素、アルカンス
ルホニール、アレンスルホニル又は式：　−ＣＲＲｌｌ
ＯＨ（Ｒ及０：ｒｔ’は同一か又は異なるアルキルであ
る）の基を表わす〕のエリトローリオール訪”！７ｊ’
体を、式Ｒａ　Ｉｊｂ　・ＣＯＣ式中Ｒａ及びＲｂは前
記のものを表わす］のカル＋１？ニル化合物又はその了
十タール、へミアセタール又は水和物とＪ叉応さぜ； 次いでＲｅが（１〜６Ｃ）アルコキシヲ表わす式■の化
合物が必要な場合には、Ｒｅがヒ１？口キンを表わす式
１の相応する酸又はその反応性誘導体を、常法によって
ニスデル化シフ；Ｒｅが（１〜６ｃ）アルカンスルホン
アミドを表わす式１の化合物が必要な場ばには、Ｒｅが
ヒドロキシを表わす式１の相応する酸を、適当な（１〜
６Ｃ）アルカンスルホンアミ１′と脱水剤の存在で反応
さぜる、か又は式１の前記酸の反応性誘導体を、適当な
（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド又はそのアルカル
金加塩と反応させ； Ｒｅがヒ１２０ギアを表わす式１の化合物の塩が必要な
場合にｄｌ、前記化合物を」狸学上認容性陽イオンを放
出する適当な塩基と反応さぜ； ｊ（Ｉの化合物の光学活性形か必安な場合にし１、前記
方法の１つを光学活性眼科を用いて行なう、か又はＲｅ
がヒドロキシを表わす式１の化合物のラセミ形を適当な
有機」各基の光学活性形と反応させ、次いでこのように
して得られた塩のノアステレオマ−混合物を分離し、式
１の前記化合物の必ツな光学活性形を酸で処理して単離
し、次いでＲｅがヒビ０キ／以外のものを表わす場合に
は前述のようにしてエステル化又はアミド化することを
特徴とする、式１の化合物又はその塩の製造法。

］−２式Ｉ： 〔式中１ｔａ及びＲｈはそれぞれ（１〜４ｃ）アルキレ
ンジオキ／、ヒドロキシ及び（２〜６Ｃ）アルカノイル
オキシから選んだ接置換弁δ個−までを有するフェニル
又はベンジルを表わし、Ｒａ及びＲ１３は、−緒になっ
たＲａとＲｂとの全炭素原子数が８個か又はそれ以下で
あルモのとする；　Ｒｅ　ＩＩ−Ｊ、ヒドロキシ、（１
〜６Ｃ）アルコキシｌ−Ｊ：（１〜６Ｃ）７ルカンスル
ホンアミ 一緒になったＡ１とＡ２との全炭素原子数が５個か又は
それ以下であるように、場合によりメチル僅換弁を有す
る（１〜４ｃ）ボリメーブレンを表わす；Ｘは酸素、硫
黄又は面接結合を表ワス；ベンゼン環Ｂはヒドロキシ及
び（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシから選んだ置換置１
個又は２個を不する；、ノオキーリーン惚の牛−及び５
−位の置換置はシスー相λ・（☆一体化学ヲ有スル〕の
［（４−フェニル−１．３−ジオキザ，ーシスー５ーイ
ル）アルキル〕フェニルアルカン酸誘導体又はＲｃ　カ
ヒ１゛口Ａ′シであるこの化合物に対して生理学上認容
１／４陽イオンを放出する塩基とのその塩を製造する方
法において、ヒドロキシ置換置か］・リメチル７リル、
（１−６Ｃ）アルキル又はア／ル保設基で保護されてい
る：”ｊｌ　ｉｉｅ化合物のＩ’ｌｌ　Ｌシする誘導体
を脱保護し： 次いでＲｃが（１〜６Ｃ）アルコキンを表わす弐１の化
合物が必要な場合には、ＲＣがヒドロキシを表わす式Ｉ
の相応する酸又はその反応性誘導体を、常法によってエ
ステル化し；Ｒｅが（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミ
ドを表わす式１の化合物が必要な場合には、Ｒｒがヒド
ロキシを表わす式１の相応する酸を、適当な（１〜６Ｃ
）アルカンスルホンアミドと脱水剤の存在で反応させる
、か又は式１の前，１１３酸の反応１１１゛誘嗜休を、
適当な（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド又はそのア
ルノノリ金属塩と反応さぜ； Ｒｃがヒドロキシを表わす式１の化合物の塩が心変な場
合には、前記化合物を生理学上認容性陽イオンを放出す
る適当な塩基と反応さぜ； 式１の化合物の光学活性形が必要な場合に打１、、前記
方法の１つを光学活性原料を用いて行なう、か又はＲｃ
がヒドロキシを表わす式１の化合物のうルミ形を適当な
有機塩基の光学活性形と反応させ，次いでこのようにし
て得らＪ）た地のジアステレオマー混合物を分離し、式
１の前記化合物の必要な光学活性形を酸で処理して単離
し、次いでＲｅがヒドロキシ以外のものを表わす場合に
は前述のようにしてエステル化又はアミド化することを
特徴とする、式１の化合物又はその塩の製造法。

１３、式■： 〔式中Ｒ２及びＲｂは両方水素を表わし；ＲＣはヒドロ
キソ、（１〜６Ｃ）アルコキシ又ハ（１〜６Ｃ）アルカ
ンスルホンアミ１３を表わす；Ａ及びＡ　はそれぞれ−
緒になったＡ１とＡ２との全炭素原子Ｖが５個かヌはそ
れ以下であるように、場合によりメチＡ置換置を有する
（１〜４ｃ）ポリメチレンを表わす；Ｘは酸素、硫黄又
は直接結合を表わす；ベンゼン環Ｂは場合によりノ・ロ
ゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ
、ヒ１゛８０キシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、
（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオルメチル
及びニトロから選んだ置換分１個又は２個を有する；−
ノオギサン環の４−及び５−位の置換分はンスー相対立
体化学を有する〕の〔（４−フェニル−１，３−ジオキ
サノージス−５−’ｆル）アルキル〕フェニルアルカン
酸誘嗜一体又はＲｅかヒドロキシであるこの化合物に対
し、て４卜理学」ニ認容性陽イオンを放出する塩基との
その塩を製造する方法において、弐〜ｌ： 〔式中Ｒｃ　、Ａ”　、　Ａ２．　Ｘ及びベンゼンｌｉ
　１３は前記のものを表わし、Ｒｄ及びＲｅは両方水素
を表わす〕のエリトロ−ジオールを、臭化メチレンと塩
基の存在で反応させ； 次いでＲｅが（１〜６Ｃ）アルコキシを表わす式Ｉの化
合物が必要な場合には、Ｒｅがヒドロキシを表わす式Ｉ
の相応する酸又はその反応性誘導体を、常法によってエ
ステル化し；Ｒｅ　カ（１〜６Ｃ）アルカンスルポンア
ミドを表わす式Ｉの化合物が必要な場合には、ＩＩＣが
ヒドロキシを表わす弐１の相応する酸を、適当な（１〜
６Ｃ）アルカンスルホン−Ｊ′ミ１さと脱水剤の存在で
反応さぜる、か又は式１の前記酸の反応性誘導体を、適
当な（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド又はそのアル
ノア　ｌ）金属塩と反応させ； Ｒｅがヒビ０キンを表わす式１の化合物の塩が心臓な場
合には、前記化合物を生理りγ上トズ容性陽イオンを放
出する適当な塩基と故応さぜ； 弐Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記方法
の１つを光学活性原ネ・１を用いて行なう、か又はＲｃ
がヒドロキシを表わす式■の化合物のラセミ形を適当々
有機塩基の光学活性形と反応させ、次いでこのようにし
て得られだ塩の、ノアステレオマ−混合物を分離し、式
Ｉの前記化合物の必要な光学活性形を酸で処理して単離
し、次いでＲｅがヒドロキシ以外のものを表わす場合に
は前述のようにしてエステル化又はアミド化することを
特徴とする、式１の化合物又はその塩の製造法。

コ−４，式　１　： 〔式中Ｒａ及びＲｂはそれぞ）−シ水素、場合により・
・ロゲノ置換弁δ個寸でを有する（２〜６Ｃ）−アルケ
ニル、（１〜８Ｃ）アルキル、又シ」、場合によりハロ
ク゛ノ、（１〜６Ｃ）アルギル、（１〜６Ｃ）アルコキ
シ、（１〜４Ｃ）アルキレンジオキシ、ｌ−リフルオル
メチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（２〜６Ｃ）ア
ルカノイルオキシ及び（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ
から選んだ核間換弁δ個１てを有するフェニル又はベン
ジルを表わし、Ｒａ及びＲｂが両方水素以外のものを表
わす場合には、−緒になったＲａとＲｂとの乍炭素片Ｉ
′数は８個か又はそれ以下であるものとする；又はＲａ
及びＲｂは一緒になって場合により（１〜４Ｃ）アルキ
ルを有する（２〜７ｃ）ポリメチレンを形成する；Ｒｃ
はヒトゝロキソ、（１〜６Ｃ）アルコキシ又は（］−〜
６Ｃ）アルカンスルホンアミドを表わず；Ａ＋　及びＡ
２はそれぞれ一緒になっだＡ１とＡ２との全炭素原子数
が５個か又はそれ以下であるように、場合によりメチル
置換性をイ１゛する（１−〜４Ｃ）ポリメチレンを表わ
す；Ｘは酸素、ｌｌ１ａ１’・又は直接結合を表わず；
及ンゼン環Ｂけ場合によりハロゲン、（１〜６Ｃ）アル
ギル、（］。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式ｌ： 〔式中Ｒａ及びＲ’ｂはそれぞれ水素、場合によリハロ
   ケ９）僅換分６個までを有する（２〜６Ｃ）アルケニル
   、（１〜８Ｃ）アルキル、又は場合によりハロゲノ、（
   １〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜
   ４０）アルキレンジオキシ、トリフルオルメチル、シア
   ノ、ニトロ、ヒドロキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオ
   キシ及び（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選んだ核
   置換分６個までを有するフェニル又はペンシルを表わし
   、　Ｒａ及びＲｂが両方水素以外のものを表わす場合に
   は、−緒になったＲａとＲ１）との全炭素原子数は８個
   か又はそれ以下であるものとする；又はＲａ及びＲｂは
   一緒になって場合により（１〜４Ｃ）アルキルを有する
   （２〜７Ｃ）ポリメチレンを形成する二ＢＣはヒドロキ
   シ、（１〜６Ｃ）アルコキシ又は（１〜６ｃ）アルカン
   スルホンアミドを表わす；へ〇及ヒＡ２はそれぞれ一緒
   になったＡＩとＡ２との全炭素原子数が５個か又はそれ
   以下であるように、場合によりメチル置換分を有する（
   １〜４Ｃ）ポリメチレンを表わす；Ｘは酸素、硫黄又は
   直接結合を表わす；ベンゼン環Ｂは場合によりハロゲノ
   、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒ
   ドロキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜６
   Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオルメチル及びニト
   ロから選んだ置換分１個又は２個を有する；ジオキサン
   環の４−及び５−位の置換分はシス−相対立体化学を有
   する〕の（（４−フェニル−１，５−ジオキサニーシス
   −５フイル）アルキル〕フェニルアルカン酸誘導体、又
   は１３ｃがヒドロキシであるこの化合物に対して生理学
   士認容性陽イオンを放出する塩基とのその地。 ２、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ水素、場合により弗素又は
   １Ｍ累原子６個までを有するメチル、エチル、プロピル
   、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘゾチ
   ル及びオクチル、及びビニル、アリル、２−メチルアリ
   ル、場合によりフルオル、クロル、ブロム、ヨード、メ
   チル、エチル、プロピル、イソプロピル、メ）　＝Ｘ・
   シ、エトキシ、プロポキシ、メチレンジオキシ、エチレ
   ンジオキシ、トリフルオルメチル、シアン、ニトロ、ヒ
   ドロキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ホルムア
   ミド、アセトアミド及びプロピオンアミドから選んだ核
   詐換分６個までを有するフェニル及びベンジルから選ば
   れ、Ｒａ及びＲｂが両方水素以外のものを表わす場合に
   は、−緒になったＲａとＲｂとの全炭素原子数は８個か
   又はそれ以下であるとする；又はＲａ及びＲｂは一緒に
   なって場合によりメチル＠換分を有するエチレン、トリ
   メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン又はへキサ
   メチレンを表わす；Ｒｃはヒドロキシ、メトキシ、エト
   キシ、メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、
   プロパンスルホンアミド又は１−メチルエタンスルホン
   アミドを表わす：Ａ１及びＡ２はそれぞれ一緒になった
   Ａ１とＡ２との全炭素原子が５個か又はそれ以下である
   ように、場合によりメチル的換分を有するメチレン、エ
   チレン、トリメチレン及びテトラメチレンから選ばれて
   いる：ベンゼンｖＪＢは場合によりフルオル、クロル、
   フロム、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
   ピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシ、
   アセトキシ、７’ｏピオニルオキシ、ポルムアミド、ア
   セトアミド、プロピオンアミド、トリフルオルメチル及
   びニトロから選んだ置換分１個又は２個を有する、特許
   請求の範囲棺１項記載の化合物。 ３、Ｈａ及びＲｂはそれぞれ水素、メチル、エチル、プ
   ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
   オクチル、ビニル、アリル、２−メチルアリル、トリフ
   ルオルメチル、クロルメチル、２−クロルエチル、場合
   によりフルオル、クロル、ブロム、メチル、メトキシ、
   トリフルオルメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアン、ア
   セトアミド又はメチレンジオキシ箭換分を有するフェニ
   ル、ジクロルフェニル、ジメチルフェニル及びベンシル
   がら選ばれ′Ｃいる；又はＲａ及びＲｂは一緒になって
   場合によりメチル置換分を有するトリメチレン、ペンタ
   メチレン又はへキサメチレンを形成する；ベンビン環Ｂ
   はフェニル、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル
   、２−１ソゾロビルフエニル、２−メトキシフェニル、
   ２−フルオルフェニル、２−クロルフェニル、２−ブロ
   ムフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−１１Ｊフル
   オルメチルフエニル、３−トリフルオルメチルフェニル
   、６−フルオルフェニル、３−クロルフェニル、４−フ
   ルオルフェニル、４−メチルフェニル及ヒ２．６−ジフ
   ルオルフエニルから選ばれている、特許請求の範囲第１
   項又は紀２珀記載の化合物。 ４、式１ａ： 〔式中 （１１Ｒａ及びＲｂは両方水素、メチル、エチル、プロ
   ピル、ブチル又はトリフルオルメチルを表わす； （１１）又は−緒になってトリメチレン、テトラメチレ
   ン、ペンタメチレン、ヘキザメチレン又は式：　−０Ｍ
   ２ＣＨ２・Ｃ）ＩｃＨ３・ＣＨ２ＣＨ２−基を形成する
   ：又は （ｌｌｌｌ　Ｒａは（３〜８Ｃ’）アルキル、トリフル
   オルメチル、クロルメチル、２−クロルエチル、ペンシ
   ル又は場合によりハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（
   １〜４Ｃ）アルコキシ、トリフルオルメチル、ヒドロキ
   シ、シアン又は（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ置換分
   １個又は２個又はメチレンジオキシ箔換分を有するフェ
   ニルを表わし、Ｒｂは水素を表わす； ベンゼン環ＢはＰ撲されていないか又は２−ハロゲノ−
   ，２−（１〜４Ｃ）アルキル−１２−（１〜４Ｃ）アル
   コキシ−２２−ヒドロキシ−又は５−ハロデノーフェニ
   ルである；Ａ１及びＡ２はそれぞれ一緒にブＩつだＡｎ
   とＡ″との全炭素原子か５個か又はそれ以下であるよう
   に、場合によりメチル首換分を有するメチレン、エチレ
   ン、トリメチレン及びテトラメチレンから選はれている
   ；Ｘはｊ１夕素又は直接結合を表わす； Ｒａ及びジオキサン埠の４−及び５−位の置換分はシス
   −相対立体化学を有する〕の化合物又は生理学上認容性
   陽イオンを放出する塩基とのその塩、又はそのメチル又
   はエチルエステル、又はそのメタンスルホンアミド、エ
   タンスルホン了ミド又は１−メチルエタンスルホンアミ
   ド誘導体。 ５、Ｒａ　バー（ソプロピル、メチル、へキシル、オク
   チル、トリフルオルメチル、クロルメチル、２−クロル
   エチル、場合によりフルオル、クロル、ブロム、メチル
   、メトキシ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、シアン
   及びアセトアミドから選んだ館換分１個又は２個、又は
   メチレンゾオキシ眞俟分を有するペンシル又はフェニル
   であり、Ｒｂは水素である、特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 ６、　Ａ１はメチレンであり、基Ｘ−Ａ２はエチレン、
   オキシメチレン又はトリメチレンであり、ベンゼン環Ｂ
   は置換されていないフェニル、２−フルオル−１２−ク
   ロル−１６−フルオル−１３−クロル−１２−メチル−
   １２−エチル−１２−イソプロピル−１２−メトキシ−
   及び２−ヒドロキシ−フェニルから選ばれている、特許
   請求の範囲第４項又は第５項記載の化合物。 ７、　４　（（１ｒ２．　２　’）メチル−４−０−ヒ
   ドロキシ−フェニル−１，６〜ジオキサニーシス−５−
   イルメチル〕フェニル）フタン酸又は生理学上１ｐ容性
   陽イオンを放出する塩基とのその塩である、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ８、　アルカリ土類金属、アルミニウム及びアンモニウ
   ム塩及び有機アミン又は生理学上認答性陽イオンを形成
   する第四塩基との地から選ばれている、特許請求の範囲
   第１項から第７項までのいずれか１項記載の塩。 ｒ式中Ｒａ及びＲ１）はそれぞれ水素、場合によりハロ
   ゲン賀換分６個までを有する（２〜６Ｃ）アルケニル、
   （１・〜８（、’）アルキル、又は場合によりハロゲノ
   、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６　Ｃ）　ｒルコキシ
   、（７〜４Ｃ）アルキレンジオキシ、トリフルオルメチ
   ル、シアノ、ニトロ、ヒドロ・■シ、（２〜６ｃ）アル
   カノイルオキシ及び（１〜６ｃ）アルカノイルアミノか
   ら選んだ核ｆｔ、’＋換分６個までを有するフェニル又
   はベンジルを表ゎ［５、Ｒａ及びＲｂが両方水素以外の
   もσ）を表わす場合には、−緒になったＲｐ、とＲｂと
   の全炭素原子θは８個か又はそｉ＋以ｌ・Ｑカ）るもの
   とする；又はＲａ及びＲｂは一緒になっ゛Ｃ場合により
   （１〜４Ｃ）アルキルを有する（２．７Ｃ）ポリメチレ
   ンを形成する；　ｆ（ｅはヒドロキシを表わす；Ａ１及
   びＡ２はそれぞれ一緒になったＡ１とＡ２との全炭素原
   子わが５個か又はそれ以下であるように、場合によりメ
   チル＠換分を有する（１〜４Ｃ）ポリメチレンを表わす
   ；Ｘは酸素、硫黄又は直接結合を表わす；ベンセン環Ｂ
   は場合忙よりハロゲノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜
   ６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（２〜６ｃ）アルカノ
   イルオキシ、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフ
   ルオルメチル及びニトロから選んだ置換分１個又は２個
   を有するニジオキサン環の４−及び５−位の置換分はシ
   ス−相対立体化学を有する〕の〔（４−フェニルー１，
   ６−ジオキサニーシス−５−イル）アルキル〕フェニル
   アルカン酸誘導体又は生理学上認容性陽イオンを放出す
   る塩基とのその塙を製造する方法におい゛（、式Ｈ： 〔式中Ｒａ、　Ｒｂ、　Ｘ、　Ａ’、Ａ２及びベンゼン
   ｇ４　Ｂは前記のものを表わし、Ｑはシアノ、カルバモ
   イル、アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル又
   はベンジルオキシカルボニルを表わす〕の酸誘導体を加
   水分解し；次いでＲｃが（１〜６ｃ）アルコギシヲ表わ
   す式Ｉの化合物が必要な場合には、Ｒｃがヒドロキシを
   表わす式Ｉの相応する酸又はその反応性誘導体を、常法
   によってエステル化しＲｃが（１〜、！６Ｃ）アルカン
   スルホンアミドを表わす式■の化合物が必波な場合には
   、紅がヒドロキシを表わす式Ｉのａ応する酸を１．Ｊａ
   ｉｘ−（１〜６ｃ）アルカンスルボンアミドと脱水剤の
   存在で反応させる、か又は式１の前記酸の反応性誘導体
   を、適当７ｊ（１〜６Ｃ）アルカンスルポンアミド又は
   そのアルカリ金属塩と反応させ； Ｒｅがヒドロキシを表わす式Ｉの化合物の塩が必要な場
   合には、前記化合物を生理孝土認容性陽イオンを放出す
   る過当な塩基と反応させ； 式Ｉの化合物の光学活性形が必俊な場合には、前記方法
   の１つを光学活性原料を用いて行なう、か又はＲｅがヒ
   ドロキシを表わす式Ｉの化合物のラセミ形を適当な有機
   塩基の光学活性形と反応させ、次いでこのようにして得
   られた塩のジアステレオマー混合物を分離し、弐Ｉの前
   記化合物の必要な光学活性形を酸で処理して単離し、次
   いでＲｅがヒドロキシ以外のものを表わす場合には前述
   のようにしてエステル化又はアミド化することを特徴と
   する、式■の化合物又はその塩の製造法。 １０式■ 〔式中Ｒａ及びＲｂはぞれぞれ水素、場合によリハロケ
   ゞ）敢換分５個までを有する（２〜６Ｃ）アルケニル、
   （１〜８Ｃ）アルキル、又は場合によりハロゲノ、（１
   〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４
   Ｃ）アルキレンジオキシ、トリフルオルメチル、シアン
   、ニトロ、ヒドロキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキ
   シ及び（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノからｒんだ核櫛
   換分６個までを有するフェニル又はベンジルを表わし、
   Ｒａ及びＲｂが両方水素以外のものを表わす場合には、
   −緒になったＲａとＲｂとの全炭素原子数は８個か又は
   それ以下であるものとする；又はＲａ及びＲｂは一緒に
   なって場合により（１〜４Ｃ）アルキルを有する（２〜
   ７Ｃ）ポリメチレンを形成する；′ＲＣはヒドロキシを
   表わす；Ａｌ及びＡ２はそれぞれ一緒になったＡ１とＡ
   ２との全炭素原子数が５個か又はそれ以下であるように
   、」ｎ合によりメチル欝換匁を有する（１〜４Ｃ）ポリ
   メチレンを表わ１；Ｘは酸素、硫黄又は直接結合を表わ
   す；ベンゼンＨａ　Ｂは場合によりハロケゞノ、（１〜
   ６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ
   、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜６Ｃ）アル
   カノイルアミノ、トリフルオルメチル及びニトロから選
   んだ信、換分１個又は２個を有する；ジオキサン環の４
   −及び５−位の置換分はシス−相対立体化学を有する〕
   の〔（４−フェニル−１，６−シオキサニーシスー５−
   イル）アルキル」フェニルアルカン酸誘導体又は生理学
   上認容性陽イオンを放出する塩基とのその塙を製造する
   方法において、弐■： 〔式中Ｒａ、　Ｒｂ、　Ａ１、Ａ２及びベンゼン環Ｂは
   前記のものを表わし７、Ｘａけ酸素又は直接結合な表わ
   すｊのアルコールを酸化し；次いでＲｅが（１〜６Ｃ）
   アルコキシを表わす式Ｉの化合物が必要な場合には、Ｒ
   Ｃがヒドロキシを表わす式Ｉの相応する酸又はその反応
   性誘導体を、猟法ＶＣＪ：つてエステル化し；Ｒｅが（
   １〜６Ｃ）アルカンスルホンアミｒを表わす式■の化合
   物が必要な場合には、Ｒｅがヒドロキシを表わす式Ｉの
   相応する酸を、適当な（１〜６Ｃ）アルカンスルホンア
   ミドと脱水剤の存在で反応さぜる、か又は式Ｉの前記酸
   の反応性誘導体を、適当な（１〜６Ｃ）アルカンスルホ
   ンアミド又はそのアルカリ金属塩と反応させ； Ｒｏがヒドロキシを表わす式■の化合物の塩が必要な場
   合には、０ｉ１記化合物を生理学上認容性陽イオンを放
   出する適当な塩基と反応させ； 式■の化合物の光学活性形が必要な場合には、前記方法
   の１つを光学活性原料を用いて行なう、か又はＲｃがヒ
   ドロキシを表わす式■の化合物のラセミ形を適当な有機
   塩基の光学活性形と反応させ、次いでこのようにして得
   られた塩のジアステレオマー混合物を分離し、式Ｉの前
   記化合物の必要な光学活性形を酸で処理して単離し、次
   いでＲｅかヒドロキシ以外のものを表わす場合には前述
   のようにしてエステル化又はアミド化することを特徴と
   する、式ｆの化合物又はその塩の製造法。 １１、式■： 〔式中Ｐａ及びＦｌｂはそれぞれ水素、場合にょリハロ
   ケ９）眞換分３個までを有する（２〜６Ｃ）アルケニル
   、（１〜８Ｃ’）アルキル、又は場合によりハロゲノ、
   （１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１
   〜４ｃ）アルキレンジオキシ、トリフルオルメチル、シ
   アノ、ニトロ、ヒドロキシ、（２〜６ｃ）アルカノイル
   オキシ及び（１〜６ｃ）アルカノイルアミノから選んだ
   核置換分６個までを有するフェニル又はベンジルを表わ
   し、Ｒａ及び′Ｒｂが両方水素以外のものを表わ１−場
   合には、−緒になったＲａとＲｂとの全炭素原子数は８
   個か又はそれ以下であるものとする；又はＲａ及びＲｂ
   は一緒になって場合により（１〜４Ｃ）アルキルを有す
   る（２〜７Ｃ）ポリメチレンを形成する；Ｒｅ＆’ｊヒ
   ドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ又は（１〜６ｃ）ア
   ルカンスルホンアミドを表わす；Ａｌ及びＡ２はそれぞ
   れ一緒になったＡｌとＡ２との全炭素原子数が５個か又
   はそれ以下であるように、場合によりメチル置換分を有
   する（１〜４ｃ）ポリメチレンを表わす；Ｘは酸素、イ
   η１．黄又は直接結合を表わす；ベンゼン環Ｂは基１合
   にヨリハロゲノ、（１〜６ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）
   アルコキシ、ヒドロキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオ
   キシ、（１〜６ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオル
   メチル及びニトロから選んだ信換分１個又は２個を有す
   る；ジオキサン環の４−及び５−位のスｌ／１′換分は
   シス−相対立体化学を有する〕の〔（４−フェニル−１
   、５−ジオキサニーシス−５−イル）アルキル〕ンエニ
   ルアルヵン酸誘導体又はＲｅがヒドロキシであるこの化
   合物に対し２て生理学上認容性陽イオンを放出する塩基
   とのその塩を製造する方法において、式Ｖ：〔式中Ｒｃ
   、Ａ”、Ａ２、Ｘ及びベンゼン環Ｂは前記のものを表わ
   し、Ｒｄ及びＲｃの１方は水素を表わし、他方は水素、
   アルカンスルホニル、アレンスルホニル又＋ｔ　式：　
   −ｃＲｎｌ・０Ｈ（Ｒ及びＲ１は同一か又は異なるアル
   キルである）の基を表わす〕のエリトロ−ジオール誘導
   体を、式ＲａＲｂ−Ｃｏ　Ｃ式中Ｒａ及びＲｂは前記の
   ものを表わす〕のカル１１ぐニル化合物又はそのアセタ
   ール、ヘミアセタール又は水和物と反応させ； 次いでＲｃが（１〜６Ｃ）アルコキシを表わす式■の化
   合物が必要な場合には、Ｒｃがヒドロキシを表わす式Ｉ
   の相応する酸又はその反応性誘導体を、常法によってエ
   ステル化しＲｅが（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド
   を表わす式Ｉの化合物が必要な場合には、Ｒｅがとドロ
   キシを表わす式■の相応する酸ヲ、適当な（１〜６Ｃ）
   アルカンスルホンアミドと脱水剤の存在で反応させる、
   か又は式Ｉの前記酸の反応性誘導体を、適当な（１〜６
   Ｃ）アルカンスルホンアミド又はそのアルカリ金属塩と
   反応させ； Ｒｃがヒドロキシを表わす式Ｉの化合物の塩が必要な場
   合には、前記化合物を生理学上認容性陽イオンを放出す
   る適当な塩基と反応させ； 式■の化合物の光学活性形が必要な場合には、前記方法
   の１つを光学活性原料を用いて行なう、か又はＲｃかヒ
   ドロキシを表わす式Ｉの化合物のラセミ形を適当な有機
   塩基の光学活性形と反応させ、次いでこのようにして得
   られた塩のジアステレオマー混合物を分離し、式Ｉの前
   記化合物の必要な光学活性形ケ酸で処理して単離し、次
   いでＲｅがヒドロキシ以外のものを表わす場合には前述
   のようにしてエステル化又はアミド化することを特徴と
   する、式Ｉの化合物又はその塩の製造法。 １２、式■： 〔式中Ｒａ及びＲｂはそれぞれ（１〜４Ｃ）アルキレン
   ジオキシ、ヒドロキシ及び（２〜６Ｃ）アルカノイルオ
   キシから選んだ核置換分６個までを有するフェニル又は
   ペンシルを表わし、Ｒａ及びＲｂは、−緒になったＲａ
   とＲｂとの全炭素原子数が８個か又はそれ以下であるも
   のとする：Ｒｃはヒドロキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ
   又は（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミドを表わす；Ａ
   １及びＡ２はそれぞれ一緒になったＡ１とＡ２との全炭
   素原子数が５個か又はそれ以下であるように、場合にょ
   リメチル簡換分を有する（１〜４Ｃ）ポリメチレンを表
   わす；Ｘは酸素、硫黄又は直接結合を表わす；ベンゼン
   環Ｂはヒドロキシ及び（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ
   から選んだ置換分１個又は２個を有する；ジオキサン環
   の４−及び５−位の僅換分はシスー相対立体化学ヲ有す
   る〕のＣ（４−７コ：　＝ルー１．３−ジオキサニーシ
   ス−５−イル）アルキル〕フェニルアルカン酸誘導体又
   はＲｃがヒドロキシであるこの化合物に対して生坤学士
   認容性陽イオンを放出する塩基とのその地を製造する方
   法において、ヒドロキシ置換分がトリメチルシリル、（
   １−６Ｃ）アルキル又はアシル保穫基で保ａ角されてい
   る前記化合物の４目応する誘導体を脱保腰し； 次いでＲｅか（１〜６Ｃ）アルコキシを表わす式Ｉの化
   合物が必要な場合には、Ｒｅがヒドロキシを表わす式Ｉ
   の相応する酸又はその反応性誘導体を、常法によってエ
   ステル化しＲＣが（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド
   を表わす式■の化合物が必要な場合には、Ｒｃがヒドロ
   キシを表わず式■の相応する酸を、適当な（１〜６Ｃ）
   アルカンスルホンアミドと脱水剤の存在で反応させる、
   か又は式ｌの前記酸汐）反応性誘導体を、適当な（１〜
   ６Ｃ）アルカンスルホンアミド又はそのアルカリ金属塩
   と反応させ： Ｒｅがヒドロキシを表わず式Ｉの化合物の塩が必要な場
   合には、前記化合物を生理学上認容性陽イオンを放出す
   る適当な塩基と反応させ： 式１の化合物の光学活性形が必要な場合には、前記方法
   の１つを光学活性原料を用いて行なう、か又はＲｅがヒ
   ドロキシを表わす式Ｉの化合物のラセミ形を適当な有様
   塩基の光学活性形と反応させ、次いでこのようにして得
   られた塩のジアステレオマー混合物を分離し、式■の前
   記化合物の必要な光学活性形を酸で処理して単離し、次
   いでＲｅがヒドロキシ以外のものを表わす場合には前述
   のようにしてエステル化又はアミド化することを特徴と
   する、式■の化合物又はその塩の膜端法。 １６、式■： 〔式中Ｒａ及びＲｂは両方水素を表わし二Ｐｃはヒドロ
   キシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ又は（１〜６Ｃ）アルカ
   ンスルホンアミドを表わす二Ａｌ及びＡ２はそれぞれ一
   緒になった八〇とＡ２との全要素原子むが５個か又はそ
   れ以下であるように、場合によりメチル１れ換弁を有す
   る（１〜４ｃ）ポリメチレンを表わす；Ｘは酸素、硫黄
   又は直接結合を表わす：ベンゼン環Ｂは場合によりハロ
   ヶゞノ、（１〜６ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキ
   シ、ヒドロキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（
   １〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、トリフルオルメチル及
   びニトロから選んだ置換弁１個又は２個を有する；ジオ
   キサン環の４−及び５−位の置換弁はシス−相対立体化
   学を有する〕の〔（４−フェニル−１，６−ジオキサニ
   ーシス−５−イル）アルキル〕フェニルアルカン酸該導
   体又はＲｃがヒドロキシであるこの化合物に対して生即
   学上認容性陽イオンを放出する塩基とのその塩を製造す
   る方法において、式Ｖ： 〔式中Ｒｃ　、　’　Ａ１、Ａ２、Ｘ及びベンゼン環Ｂ
   は前記のものを表わし、Ｒｄ及びＲｅは両方水素を表わ
   す〕の工１Ｊ　）ロージオールを、臭化メチレンと塩基
   の存在で反応させ： 次いでＲｅが（・１〜６Ｃ）アルコキシを表わす式Ｉの
   化合物が必袂な場合には、Ｒｅがヒドロキシを表わす式
   １の相応する酸又はその反応性誘導体を、常法によって
   エステル化しＲＱ　カ（１〜６Ｃ）アルカンスルホンア
   ミ１ζを表わす式■の化合物が必要な場合には、Ｒｅが
   ヒドロキシを表わす式■の相応する酸ヲ、適当な（１〜
   ６Ｃ）アルカンスルホンアミドと脱水剤の存在で反応さ
   ぜる、か又は式■の前記酸の反応性誘導体を、適当な（
   １〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド又はそのアルカリ金
   属塩と反応させ； Ｒｅがヒドロキシを表わす式Ｉの化合物の塩が必要な場
   合には、前記化合物を生理学上ｄ４容性陽イオンを放出
   する適当な塩基と反応させ； 式Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記方法
   の１つを光学活性原料を用いて行なう、か又はＲｃがヒ
   ドロキシを表わす式１の化合物のラセミ形を適当な有機
   塩基の光学活性形と反応させ、次いでこのようにして得
   られた功のジアステレオマー混合物を分＃ｆし、式■の
   前記化合物の必要な光学活性形を酸で処理して単離し、
   次いでＲｅがヒドロキシ以外のものを表わす場合には前
   述のようにしてエステル化又はアミド化することを特徴
   とする、式Ｉの化合物又はその塩の製造法。 １４、式■： 〔式中Ｒａ及びＲｂはそれぞれ水素、場合によりハロｒ
   ）置換弁６個までを有する（２〜６Ｃ）アルケニル、（
   １〜８０）アルキル、又は場合によりハロケ９ノ、（１
   〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４
   Ｃ）アルキレンジオキシ、トリフルオルメチル、シアノ
   、ニトロ、ヒドロキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキ
   シ及び（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選んだ根負
   換弁６個までを有するフェニル又はベンジルを表わし、
   Ｒａ及びＲｂが両方水素以外のものを表わす場合には、
   −緒になったＰａとＲ１）との全炭素原子数は８個か又
   はそれ以下であるものとする；又はＲａ及びＲｂは一緒
   になって場合により（１〜４Ｃ）アルキルを有する（２
   〜７Ｃ）ポリメチレンな形成する；Ｒｃはヒドロキシ、
   （１〜６Ｃ）アルコキシ又は（１〜６０）アルカンスル
   ホンアミドを表わす：Ａ１及ヒＡ２はそれぞれ一緒にな
   ったＡＩとＡにとの全炭素原子数が５個か又はそれ以下
   であるように、場合によりメチル置換弁を有する（１〜
   ４Ｃ）ポリメチレンを表わす；又は酸素、硫黄又は直接
   結合を表わす；ベンゼン環Ｂは場合によりハロゲノ、（
   １〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、ヒドロ
   キシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（１〜６Ｃ）
   アルカノイルアミノ、トリフルオルメチル及びニトロか
   ら選んだ置換弁１個又は２個を有する；ジオキサン環の
   ４−及び５−位の尚換弁はシス−相対立体化学を有する
   〕の化合物又は生理学上認容性陽イオンを放出する塩基
   とのその塩を、製薬上認容性相持削又は希釈剤と一緒に
   含有する製薬組成物。