JP2012162546A

JP2012162546A - 鎮痛活性および／または免疫賦活活性を有する３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピルアミンおよび関連化合物

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Publication number: JP2012162546A
Application number: JP2012085676A
Authority: JP
Inventors: Bertrand Leblond; ベルトラン・ルブロン; Eric Beausoleil; エリック・ボーソレイユ; Thierry Taverne; ティエリー・タヴェルン; John E Donello; ジョン・イー・ドネロ
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2005-01-26
Filing date: 2012-04-04
Publication date: 2012-08-30
Also published as: DK1841423T3; BR122018068138B8; US20130005717A1; US8835463B2; US20130310383A1; US20090088433A1; CA2595544C; ES2380904T3; CA2595522C; RU2007128313A; EP2198864B1; CN101151248B; US9828349B2; RU2433999C2; KR101395382B1; JP5039564B2; HK1145628A1; EP2474534A1; MX2007008955A; EP1841742B1

Abstract

【課題】鎮痛剤または免疫賦活剤として有用な新規化合物の提供。
【解決手段】次式で示される、１−アリール−１−ヒドロキシ−２,３−ジアミノ−プロピルアミンまたは１−ヘテロアリール−１−ヒドロキシ−２,３−ジアミノ−プロピルアミンの誘導体。

（式中、Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ独立にアルキル基等を表し、Ｒ_１０はアリール基またはヘテロアリール基を表す）該化合物は、哺乳類において鎮痛活性および／または免疫賦活効果を有する。
【選択図】なし

Description

優先権主張：本出願は、２００５年１月２６日に出願した米国仮出願第６０／６４７２７１号の優先権を主張する。

本発明は、１−アリール−１−ヒドロキシ−２,３−ジアミノ−プロピルアミン、１−ヘテロアリール−１−ヒドロキシ−２,３−ジアミノ−プロピルアミンの誘導体および鎮痛活性およびある場合には免疫賦活活性を有する化合物に関する。

また、本発明は、哺乳動物において疼痛を緩和もしくは除去するかつ／または哺乳動物において免疫系を賦活する活性成分として、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに当該医薬組成物を鎮痛薬および／または免疫賦活薬として使用する方法にも関するものである。

１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール（ＰＤＭＰ）は、Vunam, R. R. and Radin, N., Chem. Phys. Lipids, 26, 265-278, 1980により発見された。ＰＤＭＰの製造については、Inokuchi, J. et al., J. Lipid Res. 28, 565-571, 1987;Radin, A. et al., NeuroProtocols, 3(2), 145-55, 1993;Radin, A. et al., J. Lipid Res. 36, 611-621, 1995および米国特許第5916911号に記載されている。

これらの誘導体は、グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）シンターゼを阻害することによりグルコシルセラミド形成を阻害し、それによりスフィンゴ糖脂質のレベルが低下する。最も活性な異性体は、Ｒ,Ｒ−（Ｄ−トレオ）−配置を有する。合成の間に４種類のエナンチオマーが生じる。グルコシルセラミドシンターゼの阻害において、Ｄ−トレオエナンチオマーのみが活性であるので、活性なＤ−トレオ阻害剤の分割はキラルクロマトグラフィーによって行われた。

さらに、Inokuchi J., Cancer Letters 38(1-2), 23-30, 1987に記載されているように、Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰは、スフィンゴ糖脂質生合成の阻害を介して抗腫瘍活性を有する。

さらに、Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰがシナプス機能を抑制することが、Mizutani A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 222, 494-498, 1996によって報告されている。

エナンチオマー的に純粋なＤ−トレオ−ＰＤＭＰの製造については、Mitchell, Scott A.[ J. Org Chem., 63 (24), 8837-8842, 1998]；Miura, T. et al, [Bioorg Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998]；Shin, S. et al., [Tetrahedron asymmetry, 11, 3293-3301, 2000]；WO 2002012185に報告されている。

Ｌ−トレオ−ＰＤＭＰは、神経疾患を処置する物質である（ＷＯ９５／０５１７７）。この化合物はまた、米国特許第６４０７０６４号において、脳を保護するための試薬として記載されている。さらに、八放射迷路課題によるよく覚えさせた空間記憶の損失は、ラットにおける一過性の前脳虚血後のＬ−トレオ−ＰＤＭＰでの処置により改善し、Inokuchi et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 845(1), 219-224, 1998および特開平１０−３２４６７１（生化学工業株式会社）に記載されているように、神経変性障害に対する潜在能力が示唆されている。

エナンチオマー的に純粋なＤ−トレオ−ＰＤＭＰの立体選択的合成は、Shin, S. et al., Tetrahedron asymmetry, 11, 3293-3301, 2000およびＷＯ２００２／０１２１８５にも記載されており、鍵となる工程は、活性化されていないエナンチオマー的に純粋なアジリジン−２−メタノールのＣ（３）−Ｎ−結合の、モルホリン等の窒素求核試薬による位置選択的開裂である。

一方、Ｌ−セリンからの、エナンチオマー的に純粋な（１Ｓ,２Ｓ）−１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モルホリノ−１−プロパノール（Ｌ−トレオ−ＰＤＭＰ）の合成もまた、Mitchell, Scott A., J. Org Chem., 63 (24), 8837-8842, 1998に記載されている。

Ｌ−トレオ−ＰＤＭＰを得るための他の既知の方法は、Miura, T. et al, Bioorg Med. Chem., 6, 1481-1498, 1998および特開平９−２１６８５８号に記載されている。Ｌ−トレオ−ＰＤＭＰは神経疾患の治療物質である（ＷＯ９５／０５１７７）。この化合物はまた脳を保護する物質として米国特許第６４０７０６４号に記載されている。さらに、八放射迷路課題によるよく覚えさせた空間記憶の損失は、ラットにおける一過性の前脳虚血後のＬ−トレオ−ＰＤＭＰでの処置により改善し、Inokuchi et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 845(1), 219-224, 1998および特開平１０−３２４６７１（生化学工業株式会社）に記載されているように、神経変性障害に対する潜在能力が示唆されている。
Ｌ−セリンのＧａｒｎｅｒアルデヒドを出発物質とする（１Ｓ,２Ｓ）−トレオ−および（１Ｒ,２Ｓ）−エリトロ−１−フェニル−２−パルミトイルアミノ−３−Ｎ−モルホリノ−１−プロパノール（ＰＰＭＰ）の合成は、Nishida, A., Synlett, 4, 389-390, 1998に記載されている。

（デカノイルよりも)長い脂肪鎖アシル基を有する化合物は、ＧＣＳの阻害剤として実質的により効果的であることが分かっている。Abe, A. et al., J. Biochem., 111, 191-196, 1992または米国特許第５９１６９１１号およびＷＯ２００１／００４１０８に記載されているように、Ｄ−トレオ−１−フェニル−２−パルミトイルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール（Ｐ４またはＰＰＰＰ）アナログは、マンニッヒ反応により最初に得られた。

ＧＣＳの最も強力な阻害剤のひとつであるＤ−トレオ−４’−ヒドロキシ−Ｐ４は、Lee, L. et al., J. Biol. Chem., 274, 21, 14662-14669, 1999に記載されている。さらに、一連のジオキサン置換が設計され試験されている。これらには、３’,４’−メチレンジオキシフェニル−３’,４’−エチレンジオキシフェニル置換された同族体、および３’,４’−トリメチレンジオキシフェニル置換された同族体が含まれている。

ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−セリンからのエナンチオマー的に純粋なＤ−トレオ−１−フェニル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ピロリジノ−１−プロパノール（ＰＢＰＰ）およびＤ−トレオ−Ｐ４およびそのアナログの合成は、Jimbo M. et al, J. Biochem., 127(3), 485-91, 2000およびEP 782992 (Seikagaku Kogyo Co.)に記載されている。ＰＢＰＰは強力なＧＣＳ阻害剤として記載された。

Ｐ４誘導体の新規プロドラッグは、ＵＳ２００２／０１９８２４０およびＷＯ２００２／０６２７７７に記載されている。
エナンチオマー的に純粋なＤ−トレオ−エチレンジオキシ−Ｐ４およびＤ−トレオ−ｐ−メトキシ−Ｐ４の合成は、Husain A. and Ganem B., Tetrahedron Lett., 43, 8621-8623, 2002に記載されている。鍵となる工程は、ＧａｒｎｅｒアルデヒドへのアリールＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の高度のｓｙｎ−選択的付加である。

Ｐ４アナログのジアステレオ選択的合成は、ＵＳ０３／０１５３７６８およびＷＯ２００３／０４５９２８(Genzyme Corp.）に記載されている；オキサゾリンＩ［Ｒ¹＝（非）置換されたアリール；Ｒ²、Ｒ³＝Ｈ、（非）置換された脂肪族；ＮＲ²Ｒ³＝複素環］を、Ｒ¹ＣＨＯおよびＲ²Ｒ³ＮＣＯＣＨ₂ＣＮからＰ４グルコシルトランスフェラーゼ阻害剤の中間体として製造した。即ち、メチルイソシアノアセテートＣＮＣＨ₂ＣＯ₂Ｍｅをピロリジンで処理し、アミドを１,４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒドで処理した後、オキサゾリンをメタノール中ＨＣｌを用いて加水分解し、アミドＩＩのケト基をＬｉＡｌＨ₄を用いて還元し、パルミトイルクロリドでアシル化してＤ,Ｌ−トレオ−エチレンジオキシ−Ｐ４ＩＩＩを得た。

エナンチオ純粋なＰ４アナログはＷＯ２００３／００８３９９（Genzyme Corp.）に記載されている。Ｉ［Ｒ¹、Ｒ⁵＝非（置換）芳香族；Ｒ²、Ｒ³＝Ｈ、非（置換）脂肪族；ＮＲ²Ｒ³＝（非）置換非芳香族複素環；Ｒ⁴＝Ｏ、Ｈ₂］等のＰ４誘導体は、ＧＣＳ阻害剤として治療用として製造された。即ち、Ｄ−トレオ−エチレンジオキシ−Ｐ４は、Ｓ−（＋）−Ｐｈグリシノール、フェニル−α−ブロモアセテート、１,４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド、ピロリジンおよびパルミトイルクロリドを出発物質として、多段階の合成経路によって製造された。

Slavish., J. P. et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 14, 1487-1490, 2004に記載されているように、芳香族環にエーテル置換基を有する新しいＤ−トレオ−Ｐ４アナログが最近Ｄ−セリンから合成され、昆虫胚細胞系における軸索伸張を抑制することが分かった。

本発明の背景について記載するさらなる文献としては、米国特許第５,９４５,４４２号；同第５,９５２,３７０号；同第６,０３０,９９５号；および同第６,０５１,５９８号；Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (1996), 38(3), 285-97；国際公開公報ＷＯ０１／３８２２８；およびKastron et al. Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1965) (4), 474-7が挙げられる。

重要なことに、本発明者らの最新の知識によれば、本発明の新規化合物に構造的に類似する従来技術の化合物に、鎮痛剤または免疫賦活剤として知られているものはない。

本発明は、式１

［式中、
Ｒ₁は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ₂は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ₁およびＲ₂の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を所望により含む飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、当該４、５、６または７員環は、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）₂、シアノでまたは１個〜６個のアルキル基を有するアルキル基で所望により置換されており、
Ｒ₃は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキル、３〜６炭素のシクロアルキルから独立に選択され、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で所望により置換されているか、Ｒ₃は、ＣＯ−Ｒ₇またはＣＯ−Ｏ−Ｒ₇であり、但し、Ｒ₇は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、ベンジル、ＮＨ₂基でもしくはアルキル基が１個〜６個の炭素を有するＮＨＣＯＯアルキル基またはＮＨ−ＣＯアルキル基で置換されている１個〜２０個の炭素のアルキルであるか、またはＲ₇は、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであってアルキル部分が分岐または分岐していない１個〜４個の炭素を有しており、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で所望により置換されており；
Ｒ₄は、Ｈ、１〜６炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ₈（ここでＲ₈は１〜６炭素のアルキルである）であり；
波線はＲまたはＳ配置を有する炭素に結合した結合を示し、および
Ｒ₁₀は、式（ｉ）および（ｉｉ）からなる群から選択され

^*は分子の残りの部分がそこへ結合する炭素原子を示し；
Ｒ₅およびＲ₆は、独立にＨ、１〜６炭素のアルキル、ハロゲン、１〜６炭素のアルコキシであるかまたはＲ₅およびＲ₆基がそれらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、炭素環は環に５または６原子を有し、複素環は環に５または６原子を有し、へテロ原子はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３個を有し、
該炭素環または複素環は、１〜６個のＲ₉で置換されていてもよいＲ₅およびＲ₆により形成され、Ｒ₉は独立に、ハロゲン、１〜６炭素のアルキル、１〜６炭素のアルコキシから選択され、
但し、
Ｒ₁₀が式（ｉｉ）を有するとき、式１は、Ｒ₄が水素でＲ₁およびＲ₂が窒素と一緒になってモルホリンまたはピロリジン環を形成しＲ₅およびＲ₆がいずれもＨであるかまたはＲ₅およびＲ₆の一方がＯＣＨ₃で他方がＨである化合物は包含しない］
で示される化合物に関し、本発明はまた、該化合物の製薬的に許容し得るすべての塩に関する。

また、本発明は、上記の新規な化合物を含有する、哺乳動物において鎮痛薬および／または免疫賦活薬として使用する医薬組成物、ならびに当該医薬組成物を鎮痛薬または免疫賦活薬として使用する方法に関する。

本発明の化合物の一般的な説明は、本特許出願の課題を解決するための手段で述べられている。ほとんどの本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を含有し、そのため、そのような化合物には、鏡像異性体およびジアステレオ異性体が存在することができる。事実上、ほとんどの本発明の化合物は、互いに隣接する２個の不斉炭素を有し、したがって、エリトロ形またはトレオ形として存在することができ、これらの２種の形のそれぞれが、右旋性（Ｄ）または左旋性（Ｌ）の鏡像異性体を有する。本発明によれば、通常、鎮痛活性を得るには、トレオ形が好ましいが、特に別途述べない限り、本発明の範囲には、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびジアステレオ異性混合物またはラセミ混合物の全てを含む。上記に照らして、本出願においては、「ＤＬ」または「（＋／−）」または「（±）」が指定されている場合には、純粋な右旋性鏡像異性体、純粋な左旋性鏡像異性体、および２種の鏡像異性体が均等または不均等な割合で存在する混合物を含む、全てのラセミ混合物を含むことを明確に理解されたい。さらに、簡素化のために、下記の例においてなど、構造式の多くにおいて、鏡像異性体の１種のみが実際に示されているが、「ＤＬ」または「（＋／−）」または「（±）」が指定されている場合には、当該式で実際に示されている構造の鏡像異性体（鏡映像）も含まれる。

例えば:

である。

したがって、上記の例では、鏡像異性体の１種のみが示されているが、「ＤＬ」（または「（＋／−）」または「（±）」）が、式の下に指定されているので、その光学異性体

および２種の光学異性体のラセミ混合物の全ても含まれる。

本発明のいくつかの化合物の場合には、トレオ形、およびエリトロ形の一部において、一方の鏡像異性体が、同一の対の他方の鏡像異性体よりも、鎮痛薬として顕著に活性が高いことがある。このため、他方より顕著に活性が高い、単離された鏡像異性体を、たとえ同一の化合物のラセミ混合物または他方の対応する鏡像異性体が従来技術にすでに記載されている場合であっても、新規な発明組成物と見なすものとする。

本発明の新規な化合物のいくつかは、３個以上の不斉中心を含有する。

広い意味では、異性体、鏡像異性体およびラセミ混合物の全てが、本発明の範囲に属するが、読者である当業者には、上記の例を記憶にとどめれば、個々の記載されている例の範囲が容易に理解されるであろう。

化合物の一般的な説明および定義における「アルキル」という用語には、直鎖および分枝鎖のアルキル基が含まれる。

一般に、本発明の化合物は、製薬的に許容される酸または塩基と塩を形成することができ、式１の化合物の製薬的に許容される塩も、本発明の範囲に属する。

式１の新規な化合物について述べると、R₅およびR₆ 基は好ましくはいずれもH, アルキル, アルコキシから独立に選択され、さらにより好ましくはHである。好ましい化合物においては、R₃ 基は好ましくはいずれもＨであるか、またはR₃ 基の一方がHであり、他方がアシル基またはアリールアルキルカルバモイル基である。R₄ 基は好ましくはH （但し、上記但書き参照）またはアルカノイルであり、R₁およびR₂ 基は好ましくはピロリジノまたはモルホリノである。

本明細書中、本発明の最も好ましい新規な化合物を以下の表中の構造式および／または例示的な化合物の、鎮痛薬および／または免疫賦活薬として作用する能力に関する活性を示す説明を付けて開示する。

生物学的活性、投与形態
本発明の新規な化合物は、哺乳動物において、鎮痛活性および／または免疫賦活活性を有する。背景技術に記載した化合物のいくつかは、当技術分野においては、それ自体が既知であるが、本発明の発明者らによって、哺乳動物において鎮痛効果も示すことが発見された。本発明の発明者らの知る限りにおいては、これらの既知の化合物の鎮痛活性または免疫賦活性の生物学的活性は、今回発見されるまでは知られていなかった。

慢性の疼痛（特に、末梢性神経障害）における化合物の鎮痛効果の測定に用いる、当技術分野で認められているモデルまたはアッセイは、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ１９９２、Ｐａｉｎ１５０、ｐｐ３５５−３６３（Ｃｈｕｎｇモデル）として知られるモデルである。このモデルでは、実験動物の片側のＬ５（および所望によりＬ６）脊髄神経を外科的に結紮することになる。ラットは、手術から回復するにつれ、体重が増加し、正常なラットに類似する通常の活動のレベルを示す。しかし、これらのラットは、足においては異常を示すようになり、後足が中等度に裏返り、つま先が一緒になって離れなくなる。より重要な点は、手術を受けた側の後足では、機械的刺激に対する感受性の閾値が低下し、かすかな接触感の代わりに疼痛を感じるようになることである。正常であれば無痛性の接触に対するこのような感受性は、「接触性アロディニア」と呼ばれ、手術後１週間以内に発生し、少なくとも２ヶ月は持続する。アロディニア応答には、刺激から逃れるために手術を受けた後足を持ち上げること、足をなめること、および足を何秒間も空中に保つことが含まれる。これらの応答はいずれも、対照群では、通常認められない。

接触性アロディニアを発生させるために、ラットに手術前に麻酔をかける。術部を剪毛し、ベタダインまたはノボケインのいずれかを用いて手術に備える。第８胸椎から仙骨に向かって下方に切開する。Ｌ４〜Ｓ２のレベルにおいて、脊椎（左側）から筋肉組織を分離させる。Ｌ６椎の位置を決定し、横突起を小型の骨鉗子を用いて注意深く取り除いて、Ｌ４〜Ｌ６脊髄神経を露出させる。Ｌ５およびＬ６脊髄神経を単離し、６−０絹糸を用いて、しっかりと結紮する。対照として、同一の処置を右側に施すが、脊髄神経の結紮は行なわない。

止血が完全であることを確認した後、創部を縫合する。少量の抗生物質の軟膏を切開部に施用し、調節されている熱−温度ランプ下にある回復用のプラスチック製ケージに、ラットを移す。

手術後少なくとも７日後である実験日には、通常、６匹のラットを各試験群に用い、試験薬剤を腹腔内注射（ｉ．ｐ．）または経口胃管栄養法（ｐ．ｏ．）によって投与する。ｉ．ｐ．投与では、化合物を水中で調製し、１ｍｌ／ｋｇ体重の容量で腹腔内に注射することによって投与する。ｐ．ｏ．投与では、化合物を水中で調製し、１ｍｌ／ｋｇ体重の容量で、食道を介して胃内にゆっくり挿入する１８ゲージの、３インチ胃管栄養針を使用して投与する。

接触性アロディニアをフォンフレイの触毛を介して評価する。これは、一連の硬度が少しずつ異なる細い毛である。金網製の底を有するプラスチック製のケージにラットを入れ、約３０分かけて順応させる。投与前のベースラインを確立するために、フォンフレイの触毛をラットの後足の足底の中央部分に、わずかなバックリングに十分な力で、網を介して垂直に接触させ、６〜８秒間保持する。接触させる力は、０．４１〜１５．１グラムの範囲であるように計算されている。足が素早く引っ込む場合には、陽性の反応と見なされる。正常な動物は、この範囲の刺激には応答しないが、外科的に結紮した足は、１〜２グラムの毛に応答して引っ込む。足の引っ込め５０％閾値を本明細書に参照によって組み入れられているDixon, W.J., Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20:441-462(1980)の方法を用いて求める。投与前と投与１５、３０および６０分後に、接触性アロディニアを測定する。投与後の閾値を投与前の閾値と比較し、１５．１グラムの正常閾値に基づいて、接触感受性の低下率を計算する。

以下の表１に、Ｃｈｕｎｇモデルにおいて、本発明の例示的な化合物を用いて得られた疼痛の低下の程度を示す。化合物の腹腔内（ｉ．ｐ．）および／または静脈内（ｉｖ）投与の用量は、術後、１μｇ／ｋｇ〜３００μｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの範囲であり、アロディニアの低下率のピークを投与１５、３０または６０分後に測定し、表に示した。ラットのＣｈｕｎｇモデルにおいては、アロディニアの低下は、最低でも２０％とし、データは、（投与後１５分、３０分または６０分の３時点のいずれかにおける）アロディニアの低下率の最大値として表した。群間（投薬処置群対食塩水処置群）の比較を両側独立２標本ｔ検定を用いて行なった。３００μｇ／ｋｇを腹腔内投与した後、鎮痛性を統計的に示さなかった化合物は、示されていないが、これらにも鎮痛性がある場合がある。１００ｍｇ／ｋｇで有意な鎮痛性を示さない化合物は、鎮痛性があるとは見なさない。

免疫の賦活の測定に用いる、当技術分野で認められている方法は、化合物の全身投与を含み、恐らく血液リンパ細網系の上方制御によって、免疫系を賦活する能力を試験する。この上方制御によって、Ｔ細胞およびＢ細胞の両方の系列のリンパ球の数を増加させることが可能であると思われる。出願人は、免疫賦活のこの生物学的理論に縛られるつもりはないが、実験用のラットに試験化合物を投与し、それに応答する脾臓の大きさを試験することによって、化合物の実際の免疫賦活効力をｉｎｖｉｖｏにおいて実証することができる。一般に、２００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下の投与により脾臓を拡大させる化合物はいずれも、免疫賦活薬と見なすことができる。

投与形態：
本発明の化合物を薬学的有効量で投与することができる。通常、そのような投与量は、所望の治療効果を達成するために必要とする最少の用量である。慢性疼痛の治療においては、この量は、およそ、疼痛によって生じる不快感を低減させるのに必要とする量であろう。一般に、ヒト成人では、そのような用量は、０．１〜５０００ｍｇ／日の範囲であり、より好ましくは、１〜３０００ｍｇ／日の範囲であり、さらにより好ましくは、１０〜１０００ｍｇ／日の範囲である。しかし、所与の症例において投与する化合物の実際の量は、疼痛の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身状態、疼痛の原因、ならびに投与経路など、関連する状況を考慮して医師が決定するものとする。

本化合物は、哺乳動物、特に、ヒトにおいて、疼痛の治療に有用である。好ましくは、本化合物は、錠剤、液剤、カプセル剤、散剤など、いずれかの許容される剤型で、経口的に患者に投与される。しかし、その他の経路が望ましい場合または必要である場合があり、特に、患者が悪心を訴える場合がそうである。そのようなその他の経路として、例外なしに、経皮、腹腔内、非経口、皮下、鼻腔内、くも膜下腔内、筋肉内、静脈内および直腸内による送達の形態があげられる。本発明の別の態様では、本発明の新規な化合物と、これらの化合物の製薬的に許容される塩と、製薬的に許容される賦形剤とを含む治療用組成物を対象とする。そのような賦形剤は、担体または希釈剤となることができる。多くの場合、これを活性のある化合物と混合する、またはこれで活性のある化合物を希釈もしくは封入する。希釈剤の場合、この担体は、活性のある化合物に対して、賦形剤またはビヒクルとして作用する固体、半固体、または液体の材料であることができる。処方は、湿潤剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、および／または嬌味剤も含むことができる。眼科用または注入用の場合、多くの場合、処方の浸透圧を変化させるために、処方は、１種または複数の塩を含有するであろう。

本発明の別の態様では、本発明の対象は、疼痛、特に、慢性疼痛を１種または複数の、本発明の新規な、もしくはそうでなければ既知の化合物、またはそれらの製薬的に許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することによって治療する方法である。上記で示したように、多くの場合、本化合物は、所望の送達形態に合致した剤型に製剤化される。

免疫賦活薬である本発明の化合物は、鎮痛活性を有する化合物と同一の原理に基づいて、症例毎および／または種毎に、ヒトの場合には、時に、患者毎に、最適な用量で投与される。一般に、有効量は、１０μｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。

本発明の化合物を得るための合成方法、実験例
本発明の化合物を以下の実験例に記載する合成方法、または本開示に照らせば当業者には容易に明らかになるであろうような、以下に記載する実験的方法の変法を利用して合成することができる。

一般論
Ａｄｖａｎｃｅ３００分光計（Ｂｒｕｋｅｒ製）を用いて、室温で¹ＨＮＭＲスペクトルを記録した。Ｗａｔｅｒｓ２５２５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２６９６フォトダイオードアレイ検出器およびＸＴｅｒｒａカラム（Part. No.186000482、５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ）を備えるＷａｔｅｒｓＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍを使用して、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、化合物を分析した。使用したＨＰＬＣ法では、７分間で、溶媒Ｂの濃度を５％から１００％に変化させた。溶媒Ａは、０．０５％ＴＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは、０．０５％ＴＦＡを有するＣＨ₃ＣＮであった（方法Ａ）。ＢｕｃｈｉＢ−５４５型融点測定装置を用いて、融点を測定したが、補正はしなかった。反応生成物を単離するために、回転式真空蒸発器を使用して溶媒を蒸発させて除去した。水浴の温度は、４０℃以下とした。

一般的合成経路
本発明の化合物を一般的な意味では直下に、さらにより詳細には本出願の実験例の項に記載する合成法を利用することによって、または本開示に照らせば当業者には容易に明らかになるであろうような、以下に記載する実験例の方法の変法によって合成することができる。

置換された「１−ヒドロキシル−プロピルアミン」である本発明の化合物の一般的合成経路は、対応する置換された「３−ヒドロキシル−プロピルアミド」化合物を経たのち、「カルボン酸アミド」部分のカルボニル基を、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤還元剤で還元することにより行うことができる。

この反応を一般的合成反応スキームＡに示す。ここで、一般的に言えば、置換基は本願の要旨の項に記載した意味を有する。有機合成の当業者は、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₁₀に指定した置換基の性質によっては、還元工程を実施するために特定の基を保護することが必要になり得ることを容易に理解する。

置換された「３−ヒドロキシル−プロピルアミド」化合物は、一般的に言えば、以下の一般的スキーム１および一般的スキーム２に記載するように合成することができる。

したがって、一般的スキーム１によれば、イソシアノ酢酸メチル（または市販されているイソシアノ酢酸エチル）をＲ₁およびＲ₂基を含む「アミン」と反応させて、一般反応スキーム１に示す２−イソシアノ酢酸アミド誘導体を得る。反応に使用するアミンの典型的な例は、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、モルホリン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、ジエチルアミンなどのジアルキルアミン、３−フルオロ、３，３−ジフルオロもしくは３−ヒドロキシ置換ピロリジンである。次いで、２−イソシアノ酢酸アミド誘導体を（ＫＯＨなどの）塩基の存在下、Ｒ₁₀基を含む「アルデヒド」と反応させて、一般的スキーム１に示すような、ジアステレオ選択性の高いトランス「オキサゾリン」を得る（通常、トランス：シス比は、＞９７：３）。次いで、トランスのオキサゾリンをＨＣｌなどの強酸で処理し、開環して、一般反応スキーム１に示すような、本発明のトレオ−３−置換−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド中間体（通常、トレオ：エリトロ比が、＞９７：３である）を得る。

式ＮＨＲ₁Ｒ₂のアミノ基が、インドリン、チオモルホリンなどの弱い求核試薬である式１のまたは一般反応スキーム１の化合物は、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（インドリン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４３、および（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（チアゾリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４２を合成するためのスキーム２に示すように合成することができる。

スキーム２において、ＥＤＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩の略語であり、ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの略語であり、ＢＯＣ₂Ｏは、二炭酸ジ−ｔ−ブチルの略語であり、ＴＥＡは、トリエチルアミンの略語である。化合物 242および243は一般合成反応式 Aに記載したように還元して本発明の化合物を得ることができる。

別の一般的な合成経路は、本明細書の開示に照らして当業者に明かな修飾を加え、以下に実施例に具体的に記載された化合物１、化合物２および化合物３の合成に一般的に従う。

異性体として純粋である、および／または鏡像異性体として純粋である化合物、ならびに本発明の３−置換−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド中間体または置換された１−ヒドロキシプロピルアミンのさらなる誘導体は、分離の手法および反応によって得られ、それら自体は、合成系の化学者には周知である。いくつかの典型的な分離の手法および反応を一般的に下記に記載する。

トレオおよびエリトロの異性体の分離は、両方が本発明の化合物に至る反応で形成される場合には、通常、クロマトグラフフィーの方法によって分離することができる。クロマトグラフィーによる分離は、本発明の置換された３−ヒドロキシプロピオン酸アミド中間体化合物のレベルで、または置換された１−ヒドロキシプロピルアミン化合物のレベルで行うことができる。

より豊富に形成したトレオ異性体はまた、プロパン酸部分の３位のヒドロキシル基をケトンレベルに酸化したのち、中間体の３−置換−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド化合物または本発明の化合物において生じたケトンをヒドロキシルレベルに還元することにより、エリトロ異性体に変換することができる。

鏡像異性混合物の分離は、当技術分野で周知であるＣｈｉｒａｌｐａｃｋカラム上で行なうことができる。

一般に、プロピルアミン部分の２位のアミノ官能基は、１位のヒドロキシル基よりも、アシル化およびカルバモイル化に対して、反応性が高い。したがって、２−アミノ官能基のアシル化誘導体を塩化アセチル、塩化ヘキサノイルのような塩化アシルを使用することによって調製することができる。または、本発明の化合物の１−ヒドロキシおよび２−アミノ基を同じ反応でアシル化することができる。２−アミノ官能基のカルバミン酸誘導体をベンジルクロロホルマートのようなクロロホルマートを使用することによって得ることができる。また、第三級ブチルカルバモイル官能基またはベンジルカルバモイル官能基を２−アミノ官能基の離脱可能な保護基として用いることもできる。

２−アミノ官能基のアルキル化は、２−ＮＨ₂基を有する化合物をアルデヒドと縮合させてＳｃｈｉｆｆ塩基中間体を得、これを単離することなく還元して、本発明のＮ−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリール−アルキル化合物を得ることによって行うことができる。

好ましい化合物の合成に関する詳細な説明（実験例）
Ｄ−トレオ−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール二塩酸塩、化合物４の製造
（Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−カルボキシレート、ＥＢＥ０６０４４Ｂ
２,３−ジブロモプロピオン酸メチル（２５ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５℃）にトリエチルアミン（５５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）を加えた。５分間攪拌した後、（Ｓ）−（１）−フェネチルアミン（２５ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）を滴加した。懸濁液を３時間還流した後冷却し、濾過し、揮発性成分を減圧下で留去して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル９５０ｇ、シクロヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃのグラジェント）により精製して（Ｓ）−メチル１−（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−カルボキシレートＥＢＥ０６０４４Ａを黄色の油（１７．３１ｇ、４３％の収率）として、および（Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−カルボキシレートＥＢＥ０６０４４Ｂを黄色の油（１５．１４ｇ、３７％の収率）として得た。

分子量：２０５．３；収率ＥＢＥ０６０４４Ｂ：３７％；黄色の油．収率：ＥＢＥ０６０４４Ａ：４３％,黄色の油
Ｒ_f：ＥＢＥ０６０４４Ａ＝０．５；Ｒ_f：ＥＢＥ０６０４４Ｂ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝２５：７５）． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）ＥＢＥ０６０４４Ａ：１．４７（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,ＣＨ₃）,１．６０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,ＣＨ）,２．１３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．６Ｈｚ）,２．２１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．２Ｈｚ,Ｊ＝６．４Ｈｚ）,２．５４（ｑ,１Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ）,３．７５（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ₃）７．２３−７．４０（ｍ,５Ｈ,ＡｒＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）ＥＢＥ０６０４４Ｂ：１．４６（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,ＣＨ₃）,１．７９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,ＣＨ）,２．０８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．１１Ｈｚ,６．６Ｈｚ）,２．３４（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．１Ｈｚ,Ｊ＝１．０Ｈｚ）,２．５６（ｑ,１Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ）,３．６７（ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ₃）７．２４−７．３６（ｍ,５Ｈ,ＡｒＨ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）ＥＢＥ０６０４４Ｂ：２３．５,３５．０,３６．９,５２．２,６９．８,１２６．５,１２７．２,１２８．５,１４３．６,１７１．１
ＨＰＬＣ：方法Ａ,検出（２５４ｎｍ）,ＥＢＥ０６０４４ＢＲＴ＝６．１１ｍｉｎ,ピーク面積９２．９％

（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−イル）メタノール、ＥＢＥ０６０４６
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＬｉＡｌＨ₄（２．７７ｇ,７３．１ｍｍｏｌ）を入れた。懸濁液を０℃で攪拌しながら、（Ｓ）−メチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−カルボキシレートＥＢＥ０６０４４Ｂ（１０．０ｇ,４８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を２０分間かけて滴加した。滴加漏斗をＴＨＦ（２×３ｍＬ）で洗浄して０℃にて２０分反応させた。反応混合物を０℃に保ち、ＫＯＨ溶液（１０％,２０ｍＬ）を２０分間滴加した（発熱に注意）。混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、白色の沈殿をセライトパッドの濾過により除き、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。集めた有機の濾液をＮａＨ₂ＰＯ₄で洗浄し、水層をＥｔ₂Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−イル）メタノールＥＢＥ０６０４６を白色の固体として得た（１０．４ｇ,９０％の収率）。

分子量：１７７．２；収率：９０％；白色の固体；Ｍｐ（℃）：３７．７
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：１．４３（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,ＣＨ₃）,１．４９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,ＣＨ）,１．６５−１．７１（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）,１．９２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．５Ｈｚ,ＮＣＨ）,２．２６（ｓ,１Ｈ,ＯＨ）,２．５３（ｑ,１Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,ＮＣＨ）,３．３２−３．３７（ｍ,１Ｈ,ＯＣＨ₂）,３．５６（ｍ,１Ｈ,ＯＣＨ₂）,７．２３−７．３５（ｍ,５Ｈ,ＡｒＨ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：２２．９,３１．４,３９．３,６２．５,６９．４,１２６．６,１２７．３,１２８．６,１４４．５

（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−カルバルデヒド、ＥＢＥ０６０４８
２５０ｍＬ容の三口の丸底フラスコに低温の温度計と均等な滴加漏斗２個を取り付けた。一方を窒素ラインに繋ぎ（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−イル）メタノールＥＢＥ０６０４６（７．０ｇ,３９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（７５ｍＬ）を入れ、もう一方にＤＭＳＯ（９．２５ｇ,１１８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１１ｍＬ）を入れた。Ｎ₂下、−７８℃の塩化オキサリル（７．５ｇ,５９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（９０ｍＬ）に、２０分間ＤＭＳＯ溶液を滴加し２０分間攪拌した。ＥＢＥ０６０４６（７．０ｇ,３９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（７５ｍＬ）を５０分間かけて滴加した後、滴加漏斗にＤＩＥＡ（４２．６ｍＬ,２３７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を−４５℃で３０分間攪拌した。ＤＩＥＡ溶液を５分間かけて−７８℃の反応混合物に加え、反応物を室温に加温した。反応混合物をＨ₂Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、留去した。得られた粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０−２０％［ｖ／ｖ］ＥｔＯＡｃグラジェント）により精製して（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−カルバルデヒドＥＢＥ０６０４８を黄色の油として得た（５．５９ｇ,８１％の収率）。

分子量：１７５．２；収率：８１％；黄色の油
Ｒ_f：ＥＢＥ０６０４８：０．３（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝２０：８０）． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：１．４７（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,ＣＨ₃）,１．９４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．７Ｈｚ,ＮＣＨ₂）,２．０８（ｄｔ,Ｊ＝２．９Ｈｚ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,ＮＣＨ）,２．３７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．６Ｈｚ,ＮＣＨ₂）,２．６１（ｑ,１Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,ＮＣＨ）,７．２０−７．３８（ｍ,５Ｈ,ＡｒＨ）,８．９２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．２Ｈｚ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：２２．７,３２．１,４３．２,６８．１,１２５．５,１２６．５,１２７．６,１４２．４,１９８．７

（Ｒ）−フェニル（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−イル）メタノール、ＥＢＥ０６０６６
窒素下−７８℃のブロモベンゼン（４．９３ｇ,３１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ,５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて０．５時間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、−７８℃の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−カルバルデヒドＥＢＥ０６０４８（２．５ｇ,１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．７ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して減圧濃縮して残留物を得、これをシクロヘキサン中０〜２０％［ｖ／ｖ］ＥｔＯＡｃグラジェントを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｒ）−フェニル（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−イル）メタノールＥＢＥ０６０６６（３．１３ｇ,８６％の収率）を得た。

分子量：２５３．３；収率：８６％
Ｒ_f：＝０．３（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝２０：８０）． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：１．４７（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,ＣＨ₃）,１．５７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,ＣＨ）,１．７９（ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝３．５Ｈｚ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,ＣＨ）,２．０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．５Ｈｚ,ＯＣＨ）,２．３５（ｂｓ,１Ｈ,ＯＨ）,２．５３（ｑ,１Ｈ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,ＣＨ）,４．２３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５．７Ｈｚ,ＯＣＨ）,７．０７−７．１３（ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ）,７．１６−７．２０（ｍ,３Ｈ,ＡｒＨ）,７．２４−７．３４（ｍ,５Ｈ,ＡｒＨ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：２２．４,３２．０,４４．６,６９．４,７４．１,１２５．８（２ｘＣ）,１２６．９（２ｘＣ）,１２７．３,１２７．６,１２８．２（２ｘＣ）,１２８．７（２ｘＣ）,１４２．０,１４４．２
［α］²² _D＝−７１．５３（ｃ＝０．５９,ＣＨＣｌ₃）

Ｄ−トレオ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール二塩酸塩、化合物５
室温の（Ｒ）−フェニル（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アジリジン−２−イル）メタノールＥＢＥ０６０６６（１．５ｇ,５．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ（１９ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（３．５５ｇ,１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間攪拌し、モルホリン（１．０３２ｇ,１１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間還流した後、反応混合物を塩酸（１Ｍ）で処理してｐＨ＝１にし、１０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ₃をゆっくりと加えてｐＨ＝９とし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して留去した後、褐色の粗製の油を得、これをＥｔＯＡｃ中０−２０％［ｖ／ｖ］ＭｅＯＨのグラジェントを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製してＤ−トレオ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オールＥＢＥ０６０６８Ａ（０．８３１ｇ,４２％）を淡褐色の固体として得た。Ｄ−トレオ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オールＥＢＥ０６０６８Ａ（０．１００ｇ,０．２９４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（０．８Ｍ,０．８１６ｍＬ）のＥｔＯＨ溶液を加えた。揮発性成分を留去してＤ−トレオ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール二塩酸塩化合物５を白色の固体（０．１２５ｇ,１００％）として得た。

分子量：４１２．３７；収率：４２％；白色の固体；Ｍｐ（℃）：１５７．２（ｄｅｃ）
Ｒ_f：０．３（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）ＥＢＥ０６０６８Ａ
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：１．１９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,ＮＣＨ₂）,１．７１（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,ＣＨ₃）,３．４５（ｍ,２Ｈ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,ＮＣＨ₂）,３．６２（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,ＮＣＨ₂）,３．９７（ｔ,４Ｈ,Ｊ＝４．５Ｈｚ,ＯＣＨ₂）,４．０６（ｍ,１Ｈ,ＣＨ−Ｎ）,４．７５（ｑ,１Ｈ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,ＣＨ−Ｎ）,５．２１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５．１Ｈｚ,ＣＨ−Ｏ）,７．４４−７．５６（ｍ,１０Ｈ,ＡｒＨ）
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％rel. int.）：３４１．１（［ＭＨ］⁺,２０）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ,δ）：２４．４,５４．５（２ｘＣ）,５５．５,５５．９,６０．０,６７．０（２ｘＣ）,７５．６,１２６．３（２ｘＣ）,１２６．５（２ｘＣ）,１２７．０,１２７．１,１２８．１（２ｘＣ）,１２８．５（２ｘＣ）,１４２．２,１４５．３
ＨＰＬＣ：方法Ａ,検出（２５４ｎｍ）,化合物５ＲＴ＝４．４１ｍｉｎ,ピーク面積９９％

トレオ−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール二塩酸塩、化合物４
室温のＤ−トレオ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オールＥＢＥ０６０６８Ａ（０．４００ｇ,１．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、酢酸（０．１３３ｍＬ,２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を窒素でフラッシュしＰｄ（ＯＨ）₂（２５％重量,０．１５０ｇ）を加えた。吸引と水素のバルーンを用いた水素添加を３回繰り返して窒素を水素に置き換えた。水素化で１６時間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過して（２Ｒ）−アミノ−３−モルホリン−４−イル−（１Ｒ）−フェニル−プロパン−１−オールの酢酸塩ＥＢＥ０６０７０Ａ（０．２７９ｇ,９８％の収率）を得た。（２Ｒ）−アミノ−３−モルホリン−４−イル−（１Ｒ）−フェニル−プロパン−１−オールの酢酸塩ＥＢＥ０６０７０Ａ（０．１００ｇ,０．３３８ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液にＨＣｌ（０．８Ｍ,０．９３０ｍＬ）のＥｔＯＨ溶液を加えた。揮発性成分を留去してＤ−トレオ−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール二塩酸塩化合物４（０．１０４ｇ,１００％の収率）を灰白色の固体として得た。（Adapted from Shin, S-H.；Han, E.Y.；Park, C.S.；Lee, W.K.；Ha, H.-J. Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, 3293-3301）

分子量：３０９．２３；収率：９９％；灰白色の固体；Ｍｐ（℃）：１８３．４
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ,δ）：３．３０−３．７７（ｍ,６Ｈ,ＣＨ₂Ｎ）,３．９２−４．０５（ｍ,４Ｈ,ＣＨ₂Ｏ）,４．０５−４．１６（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）,４．８５−４．９８（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）,７．３５−７．６０（ｍ,５Ｈ,ＡｒＨ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：５３．２,５８．３,５８．５（２ｘＣ）,６４．９（２ｘＣ）,７２．６,１２８．０（２ｘＣ）,１３０．２（２ｘＣ）,１４０．３
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％rel. int.）：２３７．１（１００,［ＭＨ］⁺）
ＨＰＬＣ：アイソクラチック１０％ＣＨ₃ＣＮ（Ｈ₂Ｏ中）（ｐＨ１０,［ＮＨ₄ＯＨ］＝５ｍＭ）,検出ＵＶ２５４ｎｍ,化合物４ＲＴ＝６．６３ｍｉｎ,ピーク面積９７．３％
［α］²² _D＝−１０．７（ｃ＝１．００,ＭｅＯＨ）

ベンジルＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートハイドロクロライド、化合物１の製造
ベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートＴＴＡ０８０１０Ｂ
窒素下、０℃の３２ｍＬ無水ＴＨＦ中のＺ−Ｌ−Ｓｅｒ−ＯＨ（６．００ｇ,２５．０８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、１ＭフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ（３２ｍＬ,２００ｍｍｏｌ）溶液を滴加した（Ｚは、ベンジルカルバモイル基を表する）。混合物を窒素下、室温で１５時間攪拌した。２ＭＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を０℃にてゆっくりと加え、混合物を酢酸エチル（７５０ｍＬ）と酸性水の間に分配した。有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）、１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。３０〜３５℃にて蒸発させることにより酢酸エチルを除去した後、粗製物（４．５０ｇ,６０％の収率）を酢酸エチル：ヘキサン＝２５ｍＬ：２０ｍＬの混合物中で結晶化してベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートＴＴＡ０８０１０Ｂを白色の固体として得た（１．４０ｇ,２０％の収率）。

分子量：２９９．３２；収率：２０％；白色の固体；Ｍｐ（℃）：１０６．５
Ｒ_f：０．７５（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９：１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：２．７８（ｓ,１Ｈ,ＯＨ）,３．８５−３．９３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ₂Ｏ）,４．００−４．０９（ｍ,１Ｈ,ＣＨ₂Ｏ）,５．１４（ｓ,２Ｈ,ＡｒＣＨ₂Ｏ）,５．４０（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝３．３Ｈｚ,ＣＨ）,６．１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,ＮＨ）,７．３５（ｓ,５Ｈ,ＡｒＨ）,７．４９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．６０Ｈｚ,ＡｒＨ）,７．６２（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,ＡｒＨ）,８．９９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,ＡｒＨ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：５８．３,６４．６,６７．３,１２８．１,１２８．３,１２８．６,１２８．７,１２９．０,１３４．１,１３６．０,１５６．６,１９６．６
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％rel. int.）：３００．１（［ＭＨ］⁺,５）,２５６．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ,検出ＵＶ２５４ｎｍ,ＴＴＡ０８０１０ＢＲＴ＝５．４０ｍｉｎ,ピーク面積９８．５％
［α］²² _D＝−５．８（ｃ＝１．００,ＭｅＯＨ）

ベンジルＬ−トレオ−１,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメート、ＴＴＡ０８０１２
窒素下、−７８℃の無水ＴＨＦ２８ｍＬ中のベンジル（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートＴＴＡ０８０１０Ｂ（１．４０ｇ,４．７０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ヘキサン（１８．８ｍＬ,１８．８０ｍｍｏｌ）中の１ＭＤＩＢＡＬ−Ｈをゆっくりと滴加した。混合物を−７８℃にて２時間、次いで室温で１．５時間攪拌した。２ＭＨＣｌ（３５ｍＬ）の溶液を−２０℃でゆっくりと加え、混合物を酢酸エチル（７５０ｍＬ）と酸性水との間に分配した。有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。酢酸エチルを３０〜３５℃で留去し、粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９８：２〜９７：３）で精製してベンジルＬ−トレオ−１,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートＴＴＡ０８０１２を白色の固体として得た（１．１０ｇ,７８％の収率）。

分子量：３０１．３４；収率：７８％；白色の固体；Ｍｐ（℃）：１０２．５
Ｒ_f：０．３０（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５／５）． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：３．０８（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝５．０Ｈｚ,ＯＨ）,３．５９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．１Ｈｚ,ＯＨ）,３．６４−３．７８（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂Ｏ）,３．８０−３．８９（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）,４．９５（ｓ,２Ｈ,ＡｒＣＨ₂Ｏ）,５．５７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．３Ｈｚ,ＮＨ）,７．１７−７．３８（ｍ,１０Ｈ,ＡｒＨ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：５７．５,６３．６,６６．９,７３．８,１２６．０,１２７．８,１２７．９,１２８．１,１２８．５,１２８．６,１３６．２,１４１．０,１５６．９
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％rel. int.）：３０２．０（［ＭＨ］⁺,５）；１３２．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ,検出ＵＶ２５４ｎｍ,ＴＴＡ０８０１２ＲＴ＝５．００ｍｉｎ,ピーク面積９９．５％
［α］²² _D＝＋３９．４（ｃ＝１．００,ＭｅＯＨ）

ベンジルトレオ−１−ヒドロキシ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートハイドロクロライド、化合物１
ピリジン１３ｍＬ中の−１０℃のベンジルＬ−トレオ−１,３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートＴＴＡ０８０１２（１．００ｇ,３．３０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にメタンスルホニルクロリド（０．２７ｍＬ,３．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を窒素下で−２０℃にて６時間攪拌した。ピリジンを３０〜３５℃で留去し、残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と０．１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、留去してＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートＴＴＡ０８０１４を得た（１．２５ｇ,６５％収率）。
ＤＭＦ６ｍＬ中の室温の粗製のベンジルＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートＴＴＡ０８０１４（１．２５ｇ,３．３０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にモルホリン（１．２ｍＬ,１３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、５０℃にて１５時間攪拌した。ＤＭＦを留去し、残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。留去した後、組成物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９８：２〜９７：３）により精製してベンジルＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートを油状物として得た（３８０ｍｇ,３１％の収率）。ジエチルエーテル中の０．３ＭＨＣｌの溶液を用い、０℃にてジエチルエーテル中の遊離塩基１００ｍｇから塩酸塩を得た。沈殿を濾過し、乾燥してベンジルＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートハイドロクロライド化合物１を白色の固体として得た（７０ｍｇ,６５％の収率）。

分子量：４０６．９０；収率：２０％；白色の固体；Ｍｐ（℃）：１４４．５
Ｒ_f：０．４０（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：５）． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ,δ）：３．１４−３．７７（ｍ,６Ｈ,ＣＨ₂Ｎ）,３．７０−４．０７（ｍ,４Ｈ,ＣＨ₂Ｏ）,４．３０−４．３３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）,４．９０−５．０６（ｍ,３Ｈ,ＣＨ,ＡｒＣＨ₂Ｏ）,７．２０−７．４３（ｍ,１０Ｈ,ＡｒＨ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ,δ）：５１．２,５１．８,５３．２,５９．３,６３．２,６６．３,７２．５,１２５．８,１２７．２,１２７．３,１２７．５,１２７．８,１２７．９
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％rel. int.）：３７１．０（［ＭＨ］⁺,１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ,検出ＵＶ２５４ｎｍ,化合物１ＲＴ＝４．４０ｍｉｎ,ピーク面積９６．５％
［α］²² _D＝＋１３．９（ｃ＝１．００,ＭｅＯＨ）

トレオ−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール二塩酸塩、化合物２の製造
２０ｍＬのＭｅＯＨ中の室温のベンジルＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメート（化合物１,０．２６ｇ,０．７０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｐｄ−Ｃ１０％（１４０ｍｇ）を加えた。混合物を水素で飽和し、水素雰囲気下（バルーン）、室温で２４時間攪拌した。触媒Ｐｄ−Ｃ１０％をセライトで濾過して除き、溶液を留去した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝７９：２０：１〜７５：２０：５）で精製してＬ−トレオ−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オールを油として得た（１００ｍｇ,６０％の収率）。ジエチルエーテル中の０．３ＭＨＣｌを用いて、０℃にてジエチルエーテル中の遊離塩基８３ｍｇから塩酸塩を得た。ジエチルエーテルで沈殿させた後、濾過および乾燥してＬ−トレオ−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール二塩酸塩化合物２を白色の固体として得た（８０ｍｇ,７４％の収率）。

分子量：３０９．２３；収率：４４％；白色の固体；Ｍｐ（℃）：１６６．４−１７０．９
Ｒ_f：０．２０（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９：１）． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ,δ）：３．３０−３．７７（ｍ,６Ｈ,ＣＨ₂Ｎ）,３．９２−４．０５（ｍ,４Ｈ,ＣＨ₂Ｏ）,４．０５−４．１６（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）,４．８５−４．９８（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）,７．３５−７．６０（ｍ,５Ｈ,ＡｒＨ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ,δ）：５３．１,５４．９,５８．５,６４．８,７２．６,１２７．２,１２８．０,１３０．２,１４０．３
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％rel. int.）：２３７．０（［ＭＨ］⁺,１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ,検出ＵＶ２５４ｎｍ,化合物２ＲＴ＝０．９０ｍｉｎ,ピーク面積９８．０％
［α］²² _D＝＋１０．８（ｃ＝１．００,ＭｅＯＨ）,遊離塩基：［α］²² _D＝−６．１（ｃ＝０．２５,ＣＨＣｌ₃）

ベンジルＬ−トレオ−１−アセトキシ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートハイドロクロライド、化合物３の製造
ベンジルＬ−トレオ−１−アセトキシ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートハイドロクロライド化合物３
３０ｍＬのＣＨＣｌ₃中の室温のベンジルＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートハイドロクロライド（化合物１,０．５１０ｇ,１．２５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にトリエチルアミン（７００μＬ,５．００ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１４５μＬ,２．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。窒素下、室温で混合物を１０時間攪拌し、氷水（２０ｍＬ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）の混合物の間に分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。留去した後、粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９９．５：０．５〜９８：２）で精製してベンジルＬ−トレオ−１−アセトキシ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートを油として得た（０．４２０ｇ,８１％の収率）。
ジエチルエーテル中の０．３ＭＨＣｌを用いて、０℃にてジエチルエーテル中の遊離塩基４５ｍｇから塩酸塩を得た。沈殿を濾過し、乾燥してベンジルＬ−トレオ−１−アセトキシ−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−２−イルカルバメートハイドロクロライド化合物３を白色の固体として得た（４０ｍｇ,８２％の収率）。

分子量：４４８．９４；収率：６６％；白色の固体；Ｍｐ（℃）：６９．９
Ｒ_f：０．７０（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：５）． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ,δ）：２．１０（ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃）,３．１４−３．４４（ｍ,４Ｈ,ＣＨ₂Ｎ）,３．７０−４．００（ｍ,４Ｈ,ＣＨ₂Ｏ）,４．５１−４．５３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ）,４．９０−５．１３（ｍ,２Ｈ,ＡｒＣＨ₂Ｏ）,５．８９（ｄ,１Ｈ,ＣＨ）,７．２８−７．４８（ｍ,１０Ｈ,ＡｒＨ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ,δ）：２０．８,５２．０,５２．６,５９．７,６４．６,６８．０,７６．５,１２７．７,１２９．０,１２９．２,１２９．５,１２９．８,１３７．９,１５８．７,１７１．３
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％rel. int.）：４１３．０（［ＭＨ］⁺,１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ,検出ＵＶ２５４ｎｍ,化合物３ＲＴ＝４．７０ｍｉｎ,ピーク面積９８．５％

ＤＬ−トレオ−２−（デカンアミド）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピルデカン酸塩、化合物１０
２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８
イソシアノ酢酸メチル（９６％、工業用グレード、５．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピロリジン（６．５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を引き続き冷却しながら、１．５時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた油をＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサンから、２回にわたり共蒸発させて、残留しているピロリジンを除去した。２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８を黄色の固体（６．８５ｇ、収率９８％）として得た後、精製せずに、次の工程で使用した。

分子量：１３８．１７；収率：９８％；黄色の固体；融点（℃）＝７３．９
¹H-NMR (CDCl₃，δ)：1.81-2.08 (m, 4H, 2xCH₂), 3.35-3.45 (m, 2H, -NCH₂), 3.50-3.60 (m, 2H, -NCH₂), 4.23 (s, 2H, CH₂CO).

トランス−(4,5−ジヒドロ−5-(ピリジン−3−イル）オキサゾール-4−イル）(ピロリジン−1−イル）メタノン、BLE 04110B
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７０７４
メタノール（３０ｍＬ）中に水酸化カリウム（０．３７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、４−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．８８ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。溶液を引き続き冷却しながら、４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をさらなる酢酸エチル抽出液と合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濃縮により、粗生成物をガラス状の固体として得た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７０７４を淡黄色の固体（１．２ｇ、９０．５％）として得た。

分子量：２７４．３２；収率：９０．５％；淡黄色の固体；融点（℃）：９１．２
Ｒ_f：０．３０（ＥｔＯＡｃ）
¹H-NMR (CDCl₃，δ）：1.75-2.08 (m, 4H, 2xCH₂), 3.40-3.58 (m, 3H, CH₂N), 3.52 (s, 3H, CH₃O), 3.88-3.98 (m, 1H, CH₂N), 4.59 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.06 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-O), 6.90 (d, 2H, J=8.7 Hz, ArH), 7.01 (d, 1H, J=2.2 Hz, .CH=N), 7.25 (d, 2H, J=8.7 Hz, ArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 275.1 ([MH]⁺, 10), 247.1 (100).
HPLC: Method A, detection UV 280 nm, SLA 07074 ＲＴ＝5.2 min, peak area 92 %.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、ＳＬＡ０７０７８
メタノール（１３ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７０７４（１．６１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、塩酸（１ｍＬ）を添加した。５０℃で３時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色の油を酢酸エチルと共に、２回にわたり共蒸発させた後、凝固させた。粉砕（酢酸エチル）および乾燥により、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、ＳＬＡ０７０７８を白色の固体（１．６４ｇ、９３％）として得た。

分子量：３００．７８；収率：９３％；白色の固体；融点（℃）：１７７．０
¹H-NMR (CD₃OD，δ）：1.32-1.50 (m, 1H, 0.5xCH₂), 1.50-1.88 (m, 3H, 1.5xCH₂), 2.15-2.28 (m, 1H, CH₂N), 3.15-3.42 (m, 3H, 1.5xCH₂N), 3.79 (s, 3H, CH₃O), 4.06 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-N), 4.78 (d, 1H, J=9.2 Hz, CHO), 6.94 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH), 7.34 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD，δ）：24.8, 26.6, 47.2, 47.6, 55.9, 59.6, 73.9, 115.0 (2xC), 128.9 (2xC), 132.5, 161.7, 166.4.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール、化合物９
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のＤＬ−トレオ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４,５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノンＳＬＡ０７０７８（１．６１ｇ,５．３５ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、リチウムアルミニウム水素化物（１．２２ｇ,３２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で２回に分けてゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）をゆっくりと滴加してクエンチした。次いで、白色の懸濁液を濃縮してＴＨＦを除去し、３００ｍＬＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えて水層をｐＨ＝１０〜１１の塩基性にした。有機層を除去し、さらにＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物（４ｘ２００ｍＬ）と合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝９４：０５：０１）により精製した。留去および乾燥後、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール化合物９を淡黄色の固体として得た（０．６２ｇ,４６％）。

分子量：２５０．３４；収率：４６％；淡黄色の固体；Ｍｐ（℃）：７７．７
Ｒ_f：０．３５（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝９４：０５：０１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：１．６５−１．８７（ｓ,４Ｈ,２ｘＣＨ₂）,２．４０−２．９０（ｍ,９Ｈ,ＣＨ₂Ｎ,ＮＨ₂＆ＯＨ）,３．１１−３．１７（ｍ,１Ｈ,ＣＨ−Ｎ）,３．８１（ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃Ｏ）,４．６１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．８Ｈｚ,ＣＨ−Ｏ）,７．８９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,ＡｒＨ）,７．２６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,ＡｒＨ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：２３．６（２ｘＣ）,５４．５,５４．７（２ｘＣ）,５５．３,６０．１,７５．９,１１３．６,１２７．４,１３４．４,１５８．８
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％rel. int.）：２５１．１（［ＭＨ］⁺,１００）

ＤＬ−トレオ−２−（デカンアミド）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピルデカン酸塩、化合物１０
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オール化合物９（０．１５ｇ,０．６０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．０７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ,０．６３ｍｍｏｌ）およびデカノイルクロリド（１１２μＬ,０．５４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２２時間攪拌し、塩化メチレンと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、留去した。粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：０５）で精製した。ＤＬ−トレオ−２−（デカンアミド）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピルデカン酸塩化合物１０を白色の油として得た（０．１０４ｇ,３１％）。

分子量：５５８．８４；収率：４０％；白色の油
Ｒ_f：０．３５（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：０５）． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：０．８８（ｔ,６Ｈ,Ｊ＝０．７Ｈｚ,２ｘＣＨ₃）,１．２６（ｓ,１４Ｈ,７ｘＣＨ₂）,１．５７−１．５９（ｍ,４Ｈ,２ｘＣＨ₂）,１．８０（ｍ,４Ｈ,２ｘＣＨ₂）,２．１０−２．５０（ｍ,５Ｈ,ＣＨ₂）,２．６５−２．７６（ｍ,５Ｈ,ＣＨ₂）,３．７９（ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃Ｏ）,４．５４（ｍ,１Ｈ,ＣＨ−Ｎ）,５．８９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６．２Ｈｚ,ＣＨ−Ｏ）,６．１６（ｄｂｒｏａｄ,１Ｈ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,ＮＨ）,６．８５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,ＡｒＨ）,７．２４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,ＡｒＨ）
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％rel. int.）：５５９．５（［ＭＨ］⁺,１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ,検出ＵＶ２８０ｎｍ,化合物１０ＲＴ＝６．９９ｍｉｎ,ピーク面積９６．４％

Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）パルミタミドまたはＤＬ−トレオ−４−ＭｅＯ−Ｐ４、化合物１１
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール化合物９（０１５ｇ,０．６０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．０７ｇ,０．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ,０．６３ｍｍｏｌ）およびパルミトイルクロリド（０．１５ｇ,０．５４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で順次に加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し塩化メチレンと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、留去した。粗製物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：０５）により精製した。ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）パルミタミド化合物１１を白色の固体として得た（０．１１７ｇ,４０％）。

分子量：４８８．７５；収率：４０％；白色の固体；Ｍｐ（℃）：８２．３
Ｒ_f：０．３５（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：０５）． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ：０．８８（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,ＣＨ₃）,１．２２−１．３３（ｍ,１６Ｈ,８ｘＣＨ₂）,１．４７−１．５４（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）,１．８１（ｍ,４Ｈ,２ｘＣＨ₂）,２．０９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,ＣＯＣＨ₂）,２．６０−２．８０（ｍ,４Ｈ,２ｘＣＨ₂）,２．８４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５．１Ｈｚ,ＣＨ₂）,３．８０（ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃Ｏ）,４．２３（ｍ,１Ｈ,ＣＨ−Ｎ）,５．００（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．２Ｈｚ,ＣＨ−Ｏ）,５．９０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,ＮＨ）,６．８７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,ＡｒＨ）,７．２４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,ＡｒＨ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：１４．１,２２．７,２３．６,２５．６,２９．１,２９．３,２９．４,２９．５,２９．７,２９．７,３１．９,３６．８,５２．３,５５．２,５７．８,７５．４,１１３．７（２ｘＣ）,１２７．０（２ｘＣ）,１３３．１,１５８．９,１７３．６
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（rel. int.）：４８９．２（［ＭＨ］⁺,１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ,検出ＵＶ２８０ｎｍ,化合物１１ＲＴ＝６．５５ｍｉｎ,ピーク面積９６．４％

DL−トレオ−2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6−イル）-3-(ピロリジン−1−イル）プロパン−1−オール、化合物 6
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１００
ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中に水酸化カリウム（０．４３ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキサルデヒド（１．３１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水とに分配した。有機層を２回のさらなるＥｔＯＡｃ抽出液（１００ｍＬ、２回）と合わせ、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。濃縮により粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、蒸発および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１００を無色の油（１．７６ｇ、収率８９％）として得た。

分子量：４４０．４９；収率：８９％；無色の油
¹H-NMR (CDCl₃，δ）：1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH₂), 3.40-3.59 (m, 3H, 1.5xCH₂N), 3.85-4.00 (m, 1H, 0.5xCH₂N), 4.26 (s, 4H, CH₂O), 4.59 (dd, 1H, J=7.5 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.00 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH-O), 6.75-6.90 (m, 3H, ArH), 7.00 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N).

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物１２
メタノール（１５ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１００（１．７４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、塩酸（１ｍＬ）を添加した。５０℃で３時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色の油を酢酸エチルと共に、２回にわたり共蒸発させた後、凝固させた。粉砕（酢酸エチル）および乾燥により、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物１２を白色の固体（１．８５ｇ、９５％）として得た。

分子量：３２８．７９；収率：９５．０％；白色の固体；融点（℃）：１７６．２
¹H-NMR (CD₃OD，δ）：1.42-1.58 (m, 1H, 0.5xCH₂), 1.58-1.70 (m, 1H, 0.5xCH₂), 1.70-1.88 (m, 2H, CH₂), 3.20-3.45 (m, 4H, 2xN-CH₂), 4.06 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-N), 4.25 (s, 2H, OCH₂), 4.75 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-O), 4.89 (s, 2H, OCH₂), 6.82-6.95 (m, 3H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD，δ）：24.9, 26.7, 47.3, 47.6, 59.5, 65.7, 73.6, 116.4, 118.3, 120.3, 133.7, 145.1, 145.6, 166.4.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ダイオキシン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール、化合物６
ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中のトランス−（４,５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンＳＬＡ０７０８０（１．７９ｇ,５．４４ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液にＬｉＡｌＨ₄（１．２８ｇ,３３．７ｍｍｏｌ）を２回に分けて０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌し、０℃で水（３５０ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチした。白色の懸濁液を濃縮してＴＨＦを除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍＬ）および１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に溶解した。１ＮＮａＯＨ水溶液を加えて水層をｐＨ＝１０〜１１の塩基性にした。有機層を除去し、さらに２回抽出したものを合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、留去した。濃縮して粗製物を黄色の油として得た。この物質をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ２０％＝９４：５：１）により精製してＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ダイオキシン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール化合物６（０．７０５ｇ,４６．５％の収率）を無色に近いゴム状物として得た。

分子量：２７８．３５；収率：４６．５％；無色のゴム状物
Ｒ_f：０．２０（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ２０％＝９４：５：１） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：１．７０−１．８５（ｍ,４Ｈ,２ｘＣＨ₂）,２．４０−２．７０（ｍ,６Ｈ,３ｘＣＨ₂Ｎ−）,３．０５−３．１５（ｍ,１Ｈ,ＣＨ−Ｎ）,４．２５（ｓ,４Ｈ,ＣＨ₂Ｏ）,４．５５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．２Ｈｚ,ＣＨ−Ｏ）,５．３０（ｓ,１Ｈ,−ＯＨ）,６．７５−６．９０（ｍ,３Ｈ,ＡｒＨ）

Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ダイオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）デカンアミド、化合物７
１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ダイオキシン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オールＢＬＥ０４１０４（０．１８６ｇ,０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．０８１ｇ,０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１２μＬ,０．８０ｍｍｏｌ）およびデカノイルクロリド（１２５μＬ,０．６０ｍｍｏｌ）をこの順序で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、留去して得られた残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製した。白色の固体ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ダイオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）パルミタミド化合物７を得た（１２６ｍｇ,４３．５％の収率）。

分子量：５１６．７６；収率：４３．５％；白色の固体；Ｍｐ（℃）：８４．６
Ｒ_f：０．４０（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１０：９０）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：０．８８（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６．７Ｈｚ,ＣＨ₃）,１．１２−１．３９（ｍ,１２Ｈ）,１．４０−１．６０（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）,１．７２−１．９０（ｍ,４Ｈ,２ｘＣＨ₂）,２．１０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６．７Ｈｚ,ＣＨ₂）,２．５５−２．９０（ｍ,６Ｈ）,４．１３−４．３０（ｍ,１Ｈ,ＣＨ−Ｎ）,４．２４（ｓ,４Ｈ,ＣＨ₂Ｎ）,４．９１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．３Ｈｚ,ＣＨ−Ｏ）,５．９０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,ＮＨ）,６．７５−６．８８（ｍ,３Ｈ,ＡｒＨ）,OH not seen
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：１４．１,２２．７,２３．６（２ｘＣ）,２５．６,２９．１,２９．３,３１．９,３６．８,５２．３,５５．１（２ｘＣ）,５７．７,６４．３（２ｘＣ）,７５．２,７７．２,１１５．０,１１７．０,１１８．９,１３４．４,１４２．８,１４３．４,１７３．５,１７４．８
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％rel. int.）：４３３．１（［ＭＨ］⁺,１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ,検出ＵＶ２８０ｎｍ,化合物７, ＲＴ＝５．２ｍｉｎ,ピーク面積９６．２％

Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ダイオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）パルミタミド、化合物８
１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ダイオキシン−６−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オールＢＬＥ０４１０４（０．１５８ｇ,０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２ｍｌＣＨ₂Ｃｌ₂中のｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．０６８ｇ,０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９５μＬ,０．６８ｍｍｏｌ）および３ｍＬＣＨ₂Ｃｌ₂中のパルミトイルクロリド（１５５μＬ,０．５１１ｍｍｏｌ）をこの順序で加えた。
混合物を室温で一晩攪拌した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：５を溶出液として用いるシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ダイオキシン−６−イル）−１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）パルミタミド化合物８を得た（１４８ｍｇ,５０．４％の収率）。

分子量：５１６．７；収率：５０．４％；白色の固体；Ｍｐ（℃）：６６．４
Ｒ_f：０．５０（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１０：９０）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：０．８８（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６．７Ｈｚ,ＣＨ₃）,１．１５−１．３５（ｍ,２４Ｈ）, １．４５−１．５８（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）,１．７５−１．９０（ｍ,４Ｈ,２ｘＣＨ₂）,２．１０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,ＣＨ₂）,２．６１（ｓ,１Ｈ,ＯＨ）,２．５２−２．７２（ｍ,４Ｈ）,２．７２−２．９２（ｍ,２Ｈ）,４．１５−４．２２（ｍ,１Ｈ,ＣＨ−Ｎ）,４．２４（ｓ,４Ｈ,ＣＨ₂Ｎ）,４．９２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３．３Ｈｚ,ＣＨ−Ｏ）,６．０８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,ＮＨ）,６．７５−６．９０（ｍ,３Ｈ,ＡｒＨ）
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％rel. int.）：５１７．２（［ＭＨ］⁺,１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ,検出ＵＶ２８０ｎｍ,化合物８ＲＴ＝６．６０ｍｉｎ,ピーク面積９７．２％

DL−トレオ−2-アミノ-1-(ピリジン−4−イル）-3-(ピロリジン−1−イル）プロパン−1−オール、化合物 46の調製
トランス−(4,5−ジヒドロ−5-(ピリジン−3−イル）オキサゾール-4−イル）(ピロリジン−1−イル）メタノン、BLE 04110B
オキサゾリンを形成するための一般的な方法ＤをBLE 04110Bの調製によって説明する：メタノール（１０ｍＬ）中に水酸化カリウム（０．５５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、３−ピリジンカルボキサルデヒド（１．０３ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（１．５０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水とに分配した。有機層を２回のさらなる酢酸エチル抽出液（１００ｍＬ、２回）と合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。濃縮により粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１１０Ｂを淡黄色の固体（０．９５ｇ、収率３９％）として得た。

分子量：２４５．２８；収率：３９％；淡黄色の固体；融点（℃）：１０７．０
¹H-NMR (CDCl₃，δ）：1.78-2.10 (m, 4H, 2xCH₂), 3.40-3.61 (m, 3H, CH₂N), 3.90-4.04 (m, 1H, CH₂N), 4.59 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.21 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 7.04 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.33 (m, 1H, ArH), 7.64 (m, 1H, ArH), 8.59 (d, 2H, J=2.8 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃，δ）：24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 75.7, 79.3, 123.7, 133.5, 135.3, 147.6, 149.9, 155.2, 166.2.

トランス−（４,５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、化合物１９
化合物１９は、ピリジン−４−カルバルデヒド（１．８８ｍＬ,１９．７６ｍｍｏｌ）,メタノール（１８ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０１ｇ,１８．００ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンＢＬＥ０４０９８（２．７３ｇ,１９．７６ｍｍｏｌ）を用い、方法Ｄにしたがって製造した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間に分配した。有機層をさらに酢酸エチル抽出物（２ｘ１５０ｍＬ）と合わせ、塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、留去した。トランス−（４,５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン化合物１９を白色の固体として得た（４．３２ｇ,９８％の収率）。

分子量：２４５．２８；収率：９８％；白色の固体；Ｍｐ（℃）＝６９．２
Ｒ_f：０．６５（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１０：９０）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃,δ）：１．７８−２．０６（ｍ,４Ｈ,２ｘＣＨ₂）,３．４４−３．６０（ｍ,３Ｈ,ＣＨ₂Ｎ）,３．９０−４．０１（ｍ,１Ｈ,ＣＨ₂Ｎ）,４．５２（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝７．９Ｈｚ,Ｊ＝２．２Ｈｚ,ＣＨ−Ｎ）,６．１９（ｄ,Ｊ＝７．９Ｈｚ,１Ｈ,ＣＨ−Ｏ）,７．０３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２．２Ｈｚ,Ｎ＝ＣＨ−Ｏ）,７．２４（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝４．５Ｈｚ,Ｊ＝１．５Ｈｚ,ＡｒＨ）,８．６１（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝４．５Ｈｚ,Ｊ＝１．５Ｈｚ,ＡｒＨ）

オキサゾリンの酸加水分解の一般的方法（方法Ｅ）を、置換されたプロピオン酸アミドであり、一般的合成反応式１にしたがって製造することができるオキサゾリン中間体ＢＬＥ０４１１０Ｂから製造される化合物２０の製造において説明する。

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０
メタノール（１０ｍＬ）中のトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１１０Ｂ（０．９３２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）に、３７％塩酸（１．２ｍＬ）を添加した。混合物を２．２５時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと共に、２回にわたり共蒸発させた。酢酸エチルと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０を白色の固体（１．１０ｇ、収率９４％）として得た。

分子量：３０８．２；収率：９４％；白色の固体；融点（℃）：１２３．４
¹H-NMR (CD₃OD，δ）：1.65-2.00 (m, 4H, 2xCH₂), 2.82-3.11 (m, 1H, -CH₂N), 3.30-3.57 (m, 2H, CH₂N), 3.57-3.77 (m, 1H, CH₂N), 4.54 (d, 1H, J=5.3 Hz, CH-N), 5.38 (d, 1H, J=5.3 Hz, CH-O), 8.15 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=5.0 Hz, ArH), 8.68 (d, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 8.89 (d, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 8.96 (s, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD，δ）：24.9, 26.9, 47.7, 48.2, 58.1, 69.6, 128.7, 141.5, 141.6, 143.1, 146.5, 165.4.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２
化合物２２をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、化合物１９（０．７５０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．０時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を白色の固体（０．９３５ｇ、収率９９％）として得た。

分子量：３０８．２８；収率：９９％；白色の固体；融点（℃）：１１７．０
¹H-NMR (CD₃OD，δ）：1.75-2.03 (m, 4H, 2xCH₂), 2.93-3.08 (m, 1H, CHN), 3.32-3.75 (m, 3H, 2xCH₂), 4.54 (d, 1H, J=5.9 Hz, CH-N), 5.40 (d, 1H, J=5.9 Hz, CH-O), 8.21 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), 8.94 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：２３６．１（［ＭＨ］⁺，１７）、２１９（２５）、１４８（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２２ＲＴ＝０．８分、ピーク面積９６．３％

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール、化合物４６
テトラヒドロフラン（１０８ｍＬ）中にＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．８６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、撹拌しながら、窒素雰囲気下で、０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．６４ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）を２回に分けて、ゆっくり添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．４ｍＬ、６当量）をゆっくり滴下することによって、反応を止めた。黄色の沈殿をろ過した。有機層を水（８０ｍＬ）で洗浄し、有機層を取り出し、さらなる酢酸エチル抽出液（２００ｍＬ、４回）と合わせ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過後、蒸発させた。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝９４：０５：０１）によって精製した。蒸発および乾燥後、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール、化合物４６を淡黄色の固体（０．０７５ｇ、収率１２％）として得た。

分子量：２２１．３０；収率：１２％；淡黄色の固体
Ｒ_f：０．３５（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝９０：０８：０２）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD，δ）：1.60-1.80 (m, 4H, 2xCH₂), 2.30-2.80 (m, 6H, 3xCH₂N), 3.14-3.19 (m, 1H, CHNH₂), 4.68 (d, 1H, J=3.0 Hz, CHO), 7.30 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.55 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD，δ）：23.5 (2xC), 54.1, 54.7 (2xC), 60.1, 74.5, 121.4 (2xC), 149.5 (2xC), 152.1.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：２２２．１（［ＭＨ］⁺，１００）、２０５．０（８０）、１８９．０（４５）、１５１．０（７０）、１３４．０（４２）、１２１．９（１００）、１０７．９（４０）

Claims

次式で示される化合物

［式中、
Ｒ₁は、Ｈまたは１〜６炭素のアルキル、
Ｒ₂は、Ｈ、１〜６炭素のアルキルまたはＲ₁およびＲ₂基は窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、該４、５、６または７員環はハロゲンまたは１〜６アルキル基を有するアルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ₃は独立に、Ｈ、１〜２０炭素のアルキル、アリールまたはヘテロアリール、アリール−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルから選択され、アルキル部分は１〜４炭素を有し、３〜６炭素のシクロアルキル、該アリールまたはヘテロアリール基はハロゲン、１〜６炭素のアルキル、１〜６炭素のアルコキシおよびチオキシ１〜６炭素のからなる群から独立に選択される１〜３の基で置換されていてもよいか、または
Ｒ₃はＣＯ−Ｒ₇またはＣＯ−Ｏ−Ｒ₇であり、ここでＲ₇は、Ｈ、１〜２０炭素のアルキル、ベンジル、またはＮＨ₂基、ＮＨＣＯＯアルキルもしくはＮＨ−ＣＯアルキル基で置換された１〜２０炭素のアルキルであり、アルキル基は１〜６炭素を有するか、またはＲ₇はアリール、ヘテロアリール、アリール−アルキルまたはヘテロアリール−アルキルであり、アルキル部分は、枝分かれしているまたは枝分かれしておらず１〜４炭素を有し、該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１〜６炭素のアルキル、１〜６炭素のアルコキシおよび１〜６炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１〜３の基で置換されていてもよく、
Ｒ₄は、Ｈ、１〜６炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ₈（ここでＲ₈は１〜６炭素のアルキルである）であり；
波線はＲまたはＳ配置を有する炭素に結合した結合を示し、そして
Ｒ₁₀は、式（ｉ）および（ｉｉ）の基から選択され

（^*は分子の残りの部分がそこへ結合する炭素原子を示す）；
Ｒ₅およびＲ₆は、独立にＨ、１〜６炭素のアルキル、ハロゲン、１〜６炭素のアルコキシであるかまたはＲ₅およびＲ₆基がそれらが結合している原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、炭素環は環に５または６原子を有し、複素環は環に５または６原子を有し、へテロ原子はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜３個を有し、
該炭素環または複素環は、１〜６個のＲ₉で置換されていてもよいＲ₅およびＲ₆により形成され、Ｒ₉は独立に、ハロゲン、１〜６炭素のアルキル、１〜６炭素のアルコキシから選択され、
但し、
Ｒ₁₀が式（ｉｉ）を有するとき、Ｒ₄が水素でＲ₁およびＲ₂が窒素と一緒になってモルホリンまたはピロリジン環を形成しＲ₅およびＲ₆がいずれもＨであるかまたはＲ₅およびＲ₆の一方がＯＣＨ₃で他方がＨである化合物は包含しない］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
Ｒ₁₀が式（ｉ）で表される請求項１記載の化合物。
Ｒ₁₀が式（ｉｉ）で表される請求項１記載の化合物。
次式

［式中、Ｒ₅およびＲ₆は、Ｈ、アルキルおよびアルコキシから独立に選択され、Ｒ₄はＨまたはＣＯ−Ｒ₈である］
を有する請求項２記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
次式

を有する請求項４記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
次式

［式中、Ｒ₃はＣＯ−Ｒ₇またはＣＯ−Ｏ−Ｒ₇であり、Ｒ₄はＣＯ−Ｒ₈であり、Ｒ₅およびＲ₆はＨ、１〜６炭素のアルキルおよび１〜６炭素のアルコキシから独立に選択される］
を有する請求項３記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
次式

を有する請求項６記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
式

で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
式

で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いてそのような処置を必要とする哺乳類を処置する方法であって、該組成物が請求項１記載の化合物を含有する方法。
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いてそのような処置を必要とする哺乳類を処置する方法であって、該組成物が請求項２記載の化合物を含有する方法。
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いてそのような処置を必要とする哺乳類を処置する方法であって、該組成物が請求項３記載の化合物を含有する方法。
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いてそのような処置を必要とする哺乳類を処置する方法であって、該組成物が請求項４記載の化合物を含有する方法。
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いてそのような処置を必要とする哺乳類を処置する方法であって、該組成物が請求項５記載の化合物を含有する方法。
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いてそのような処置を必要とする哺乳類を処置する方法であって、該組成物が請求項６記載の化合物を含有する方法。
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いてそのような処置を必要とする哺乳類を処置する方法であって、該組成物が請求項７記載の化合物を含有する方法。
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いてそのような処置を必要とする哺乳類を処置する方法であって、該組成物が請求項８記載の化合物を含有する方法。
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いてそのような処置を必要とする哺乳類を処置する方法であって、該組成物が請求項９記載の化合物を含有する方法。
請求項１記載の化合物および製薬的に許容し得る賦形剤を含有する、哺乳類における疼痛を処置するための医薬組成物。