JPS6013741A - ビシクロ（３．２．１）オクタンカルボン酸誘導体、その製法並びに抗痙「れん」剤及び酸素欠乏症治療剤 - Google Patents
ビシクロ（３．２．１）オクタンカルボン酸誘導体、その製法並びに抗痙「れん」剤及び酸素欠乏症治療剤Info
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- JPS6013741A JPS6013741A JP59129027A JP12902784A JPS6013741A JP S6013741 A JPS6013741 A JP S6013741A JP 59129027 A JP59129027 A JP 59129027A JP 12902784 A JP12902784 A JP 12902784A JP S6013741 A JPS6013741 A JP S6013741A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なビシクｏ（３，２，１，）−オクタンカ
ルボン酸誘導体、該化合物の製造方法及び該化合物の医
学及び獣医学における適用に関する。
ルボン酸誘導体、該化合物の製造方法及び該化合物の医
学及び獣医学における適用に関する。
本発明による化合物は次式Ｉ：
〔式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を表
わし。
わし。
２は一〇Ｘ基（基中、Ｘは水素原子もしくはアルカリ金
属を表わす）を表わすかまたは同じ基もしくは異なった
基であり、水素原子もしくは低級アルキル基を表わす）
を表わす〕で表わされる一般構造を有する。
属を表わす）を表わすかまたは同じ基もしくは異なった
基であり、水素原子もしくは低級アルキル基を表わす）
を表わす〕で表わされる一般構造を有する。
低級アルキル基とは炭素原子数１ないし４の炭化水素鎖
を意味する〇 該化合物はいくつかの立体異性体として存有する・本発
明は個々の異性体及びそれらの混合物の双方に関する。
を意味する〇 該化合物はいくつかの立体異性体として存有する・本発
明は個々の異性体及びそれらの混合物の双方に関する。
同様のビシクロオクタンカルボン酸構造を持つ化合物は
公知である。
公知である。
プ７夕及びピレンシュタイン（ＢＵＣＨＴＡ ａｎｄＢ
ＩＬＬＢＮＳＴＥＩＮ ）ハ式Ｉ中２及びＲが下記に記
載した意味を表わす該化合物を合成した・ （Ａｎｎ＋
Ｃｈｅｍ、、１９６６年、第６９２巻、第４２ないし５
２頁） タケフミ及びオサム（ＴＡＫＥＦＵＭＩ ａｎｄ ｏｓ
ＡＭＵ＞は式■でＲが水素原子を表わし、２が−Ｃ６Ｈ
５基もしくは−ＯＣ６Ｈ５基を表わす該誘導体を合成し
た。（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、、 Ｈ’
７８年、第２６巻、８章、第２５８９ないし２５９３頁
）ネルソン、マックイーブン及びロートンは次で表わさ
れる誘導体を合成した。（Ｊ、Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ、 、
１９６９年、第３４巻、５章、第１２２５ないし１２
２９頁） しかしながらプフタ等、タケフミ等及びネルソン等によ
勺記載された誘導体は毒物学的及び薬理学的研究につい
ては提示していない。
ＩＬＬＢＮＳＴＥＩＮ ）ハ式Ｉ中２及びＲが下記に記
載した意味を表わす該化合物を合成した・ （Ａｎｎ＋
Ｃｈｅｍ、、１９６６年、第６９２巻、第４２ないし５
２頁） タケフミ及びオサム（ＴＡＫＥＦＵＭＩ ａｎｄ ｏｓ
ＡＭＵ＞は式■でＲが水素原子を表わし、２が−Ｃ６Ｈ
５基もしくは−ＯＣ６Ｈ５基を表わす該誘導体を合成し
た。（Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、、 Ｈ’
７８年、第２６巻、８章、第２５８９ないし２５９３頁
）ネルソン、マックイーブン及びロートンは次で表わさ
れる誘導体を合成した。（Ｊ、Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ、 、
１９６９年、第３４巻、５章、第１２２５ないし１２
２９頁） しかしながらプフタ等、タケフミ等及びネルソン等によ
勺記載された誘導体は毒物学的及び薬理学的研究につい
ては提示していない。
本発明はまた次式■：
で表わされる８−オキソ−ビシクロ（１２゜１・）オク
タン−３−カルボン酸メチルを環元と加水分解によシ次
式■： で表わされる酸に転化し、結果として生ずる上記式■で
表わされる酸を強塩基と反応させ次式■： 〔式中、Ｂはアルカリ金属を表わす〕で表わされる中間
体有機金属化合物を得、続いて次式： Ｒ−Ｘ （式中
、Ｒは前記と同じ意味を表わす）で表わされるハロゲン
化アルキルの作用にょ４式■の該中間体有機金属化合物
を２が水酸基である上記式■の化合物に転化することか
らなる上記式Ｉの製造方法にも関する。上記式Ｉで２が
水酸基以外の基を表わす化合物は常法に従い塩形成、エ
ステル化もしくはアミド化することＫよって合成される
。
タン−３−カルボン酸メチルを環元と加水分解によシ次
式■： で表わされる酸に転化し、結果として生ずる上記式■で
表わされる酸を強塩基と反応させ次式■： 〔式中、Ｂはアルカリ金属を表わす〕で表わされる中間
体有機金属化合物を得、続いて次式： Ｒ−Ｘ （式中
、Ｒは前記と同じ意味を表わす）で表わされるハロゲン
化アルキルの作用にょ４式■の該中間体有機金属化合物
を２が水酸基である上記式■の化合物に転化することか
らなる上記式Ｉの製造方法にも関する。上記式Ｉで２が
水酸基以外の基を表わす化合物は常法に従い塩形成、エ
ステル化もしくはアミド化することＫよって合成される
。
上記式Ｈの化合物は、ネルソン等によ！５ （Ｊ。
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 、 １９６４年、第３４巻、第
１２２５ないｌ、１２２９頁）記載されているエチルエ
ステルの製造方法に従って製造される。
１２２５ないｌ、１２２９頁）記載されているエチルエ
ステルの製造方法に従って製造される。
上記式■の化合物を得る為の上記式Ｈの化合物の還元は
還元剤、典型的には水酸化カリウム及びヒドラジンの作
用によって行なわれる。前記式■の化合物はイー・ブッ
ク及び共同研究者によ’ｐ Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ、 、
１９６６年第６９２号第４２頁及び第５２頁に記載され
ているが、後者によって別の経路で製造されている。
還元剤、典型的には水酸化カリウム及びヒドラジンの作
用によって行なわれる。前記式■の化合物はイー・ブッ
ク及び共同研究者によ’ｐ Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ、 、
１９６６年第６９２号第４２頁及び第５２頁に記載され
ているが、後者によって別の経路で製造されている。
次式■の化合物を得る為に用いられる強塩基として、ナ
トリウムアミド、リチウムジエチルアミドもしくはリチ
ウムジイソプロピルアミドが挙げられる。
トリウムアミド、リチウムジエチルアミドもしくはリチ
ウムジイソプロピルアミドが挙げられる。
変形方法として上記式■で表わされる酸を強塩基と反応
させる前にニトリルもしくはエステルの様な誘導体に転
化することが有利である・この方法において有機金属化
合物及びアルキルハライドの作用によシ次式Ｖ： 〔式中、Ｙはニトリル基もしくはエステル基を表わす〕
で表わされる誘導体が得られ、との誘導体は常法によシ
上記式ｌの誘導体に転化される。
させる前にニトリルもしくはエステルの様な誘導体に転
化することが有利である・この方法において有機金属化
合物及びアルキルハライドの作用によシ次式Ｖ： 〔式中、Ｙはニトリル基もしくはエステル基を表わす〕
で表わされる誘導体が得られ、との誘導体は常法によシ
上記式ｌの誘導体に転化される。
以下の実施例は本発明を説明するものであって限定する
ものではない。
ものではない。
実施例１
（誘導体墓１）
ａ）式■の８−オキソ−ビシクロ（３，２，Ｌ）オクタ
ン−３−カルボン酸メチルの製造方法 新しく蒸留したＮ−シクロペンチニルピロリジｙ ５３
１１ （０，３８６ｍｏｌｅ）及び無水トリエｆ ＃
７ミ７１１ Ｂ ｍｌ （α８５ｍｏＪｅ）を乾燥アセ
トニトリル４００ゴに溶解した溶液に。
ン−３−カルボン酸メチルの製造方法 新しく蒸留したＮ−シクロペンチニルピロリジｙ ５３
１１ （０，３８６ｍｏｌｅ）及び無水トリエｆ ＃
７ミ７１１ Ｂ ｍｌ （α８５ｍｏＪｅ）を乾燥アセ
トニトリル４００ゴに溶解した溶液に。
窒素ガス下でβ、β−ジブ四モイソプチル酸メチルエス
テ／Ｌ／１００＃ （０，３８６ｍｏＡ！ｅ ）を乾燥
アセトニトリル２５０Ｍに溶解した溶液を混合物の温度
を３５℃以下に保ちながら添加する。反応混合物を６０
℃で１５時間加熱し、その後、水１５０ｍＡ！中に酢酸
２８−を加えた溶液をその中に加え、全体を１時間加熱
還流する。アセトニトリルを減圧留去し、水１０００−
を混合物中に加え塩化メチレンで何回か抽出し、減圧で
蒸留して沸点１１０ないし１１４℃／ ＣＬ ５ ｔｍ
Ｈｌｌの生成物４５ｇ（収率：ｓ４％）を得る。
テ／Ｌ／１００＃ （０，３８６ｍｏＡ！ｅ ）を乾燥
アセトニトリル２５０Ｍに溶解した溶液を混合物の温度
を３５℃以下に保ちながら添加する。反応混合物を６０
℃で１５時間加熱し、その後、水１５０ｍＡ！中に酢酸
２８−を加えた溶液をその中に加え、全体を１時間加熱
還流する。アセトニトリルを減圧留去し、水１０００−
を混合物中に加え塩化メチレンで何回か抽出し、減圧で
蒸留して沸点１１０ないし１１４℃／ ＣＬ ５ ｔｍ
Ｈｌｌの生成物４５ｇ（収率：ｓ４％）を得る。
ｂ）式■のビシクロ（５，２，１，”Ｉオクタン−６−
カルボン酸の製造方法 （ａ）で得られた式■の誘導体３２ Ｎ（Ｑ、１７６ｍ
ｏｌｌｅ １．水酸化カリウム３１Ｎ、９８％ｂドラジ
ン水加物２１−及びジエチレングリコール２２０プの混
合物を１９０℃ないし２００℃に除々に加熱した後、該
混合物を２００℃に保ち４時間以上加熱する。この操作
の過程で水とメタノールが留去される。生成した反応混
合物を水１０００ ｍｌ中に注ぐ０この水溶液をエーテ
ルで洗浄し濃塩酸で酸性にする。この式■で表わされる
酸を塩化メチレンで抽出し、融点９４℃の無色結晶２５
．４１１（収率：８７チ）を得る。
カルボン酸の製造方法 （ａ）で得られた式■の誘導体３２ Ｎ（Ｑ、１７６ｍ
ｏｌｌｅ １．水酸化カリウム３１Ｎ、９８％ｂドラジ
ン水加物２１−及びジエチレングリコール２２０プの混
合物を１９０℃ないし２００℃に除々に加熱した後、該
混合物を２００℃に保ち４時間以上加熱する。この操作
の過程で水とメタノールが留去される。生成した反応混
合物を水１０００ ｍｌ中に注ぐ０この水溶液をエーテ
ルで洗浄し濃塩酸で酸性にする。この式■で表わされる
酸を塩化メチレンで抽出し、融点９４℃の無色結晶２５
．４１１（収率：８７チ）を得る。
Ｃ） ビシクロ（３，２，１，）オクタン−３−カルボ
ン酸メチルの製造方法 （ｂｌで得られた式■の酸（２３ｇ 、 ０．１５ｍｏ
Ｊｅ）をジクロロエタｙ７５ｍ／、メタノール２２−及
び濃硫酸１ ｍｌと共に２０時間還流する。冷却した後
エーテル３００−を添加し、結果として得られた物質を
水で及び続いて２Ｎの炭酸水素カリウムで洗浄する。有
機層を蒸留し、沸点６４℃ないし６５℃／α１ｍＨＩＩ
のビシクロ（３，２，１，）オクタン−３−カルボン酸
メチル２３Ｉ（収率：９１チ）を得る・フｄ） Ｓ−メ
チルビシクロ ５−カルボン酸メチルの製造方法。
ン酸メチルの製造方法 （ｂｌで得られた式■の酸（２３ｇ 、 ０．１５ｍｏ
Ｊｅ）をジクロロエタｙ７５ｍ／、メタノール２２−及
び濃硫酸１ ｍｌと共に２０時間還流する。冷却した後
エーテル３００−を添加し、結果として得られた物質を
水で及び続いて２Ｎの炭酸水素カリウムで洗浄する。有
機層を蒸留し、沸点６４℃ないし６５℃／α１ｍＨＩＩ
のビシクロ（３，２，１，）オクタン−３−カルボン酸
メチル２３Ｉ（収率：９１チ）を得る・フｄ） Ｓ−メ
チルビシクロ ５−カルボン酸メチルの製造方法。
乾燥窒素ガス雰囲気下でヘキサンに溶解したブチルリチ
ウム１１０ｄ（０，１７ｍｏＡ’ｅ、濃度１．５６Ｍ）
及び無水テトシヒドロンシン（ＴＨＦ ） １２ ａｍ
ｌ ｆ三ロフラスコに入れる。溶液を０℃に冷却し、乾
燥ジイソプロピルアミ７１７．２ ｇ（０，１７ｍｏ／
ｅ）をＴＨＦ３０属に溶解した溶液をその中に添加する
。これｆｔ０℃で１５分間攪拌した後−７０℃ないし一
８０℃に冷却し、（Ｃ）で得られたエステル２３ｐ（０
，１３７ｍｏＡ！ｅ）をＴＨＦ２０ｍに溶解した溶液を
その中にゆっくシ添加し、その混合物を一７０℃ないし
一８０℃の温度に１時間保つ。ヨウ化メチル２４．２
ｙ （α１７ｍｏｌｅ）をヘキサメチルホスホロトリア
ミド（Ｈ。
ウム１１０ｄ（０，１７ｍｏＡ’ｅ、濃度１．５６Ｍ）
及び無水テトシヒドロンシン（ＴＨＦ ） １２ ａｍ
ｌ ｆ三ロフラスコに入れる。溶液を０℃に冷却し、乾
燥ジイソプロピルアミ７１７．２ ｇ（０，１７ｍｏ／
ｅ）をＴＨＦ３０属に溶解した溶液をその中に添加する
。これｆｔ０℃で１５分間攪拌した後−７０℃ないし一
８０℃に冷却し、（Ｃ）で得られたエステル２３ｐ（０
，１３７ｍｏＡ！ｅ）をＴＨＦ２０ｍに溶解した溶液を
その中にゆっくシ添加し、その混合物を一７０℃ないし
一８０℃の温度に１時間保つ。ヨウ化メチル２４．２
ｙ （α１７ｍｏｌｅ）をヘキサメチルホスホロトリア
ミド（Ｈ。
Ｍ、 Ｐ、 Ｔ、 １２５ｍ／に溶解した溶液を同じ温
度で添加する・混合物の温度ｆニー２０℃ないし一１０
℃に暖め、その混合物を４時間放置する。
度で添加する・混合物の温度ｆニー２０℃ないし一１０
℃に暖め、その混合物を４時間放置する。
混合物を水で及び続いてベンゼンで加水分解する。有機
層を１０％塩酸で何回か洗浄し、続いて２Ｎの炭酸水素
カリウムで洗浄する。有機溶媒を留去し、蒸留して沸点
４５℃ないし５ ｏ’（：１０．０５朋Ｈ，？の３−メ
チルビシクロ（５，２，１，）オクタン−３−カルボン
酸メチ＃２４Ｊｌ（収ｉｔ：９２％）を得る。
層を１０％塩酸で何回か洗浄し、続いて２Ｎの炭酸水素
カリウムで洗浄する。有機溶媒を留去し、蒸留して沸点
４５℃ないし５ ｏ’（：１０．０５朋Ｈ，？の３−メ
チルビシクロ（５，２，１，）オクタン−３−カルボン
酸メチ＃２４Ｊｌ（収ｉｔ：９２％）を得る。
ｅ） ３−メチル−ビシクロ（３，２，１，）オクタン
−３−カルボン酸 （ｄｌで得られたエステル２４ｙ （０，１３３ｍｏ／
ｅ ）を。
−３−カルボン酸 （ｄｌで得られたエステル２４ｙ （０，１３３ｍｏ／
ｅ ）を。
水酸化カリウム１４．５ｐ及びグリコール１０００ｍと
共に１６０℃で５時間還流する・ 冷却して水２００プを加え、エーテルで抽出する。
共に１６０℃で５時間還流する・ 冷却して水２００プを加え、エーテルで抽出する。
分離した水層を酸性にする・この酸をベンゼンで抽出し
融点１０９ないし１１０℃（再結晶溶媒ヘキサン）の無
色結晶１４ｇ（収率：６２チ）を得る。
融点１０９ないし１１０℃（再結晶溶媒ヘキサン）の無
色結晶１４ｇ（収率：６２チ）を得る。
実施例２
実施例１で製造した酸１４８ ｇ （０，０１ｍｏｄｅ
）をナトリウム２．５ｆ／ｆメタノールに入れて製造し
たナトリウムメトキサイド溶液に加える。この混合物を
５０’Ｃで１５分間加熱し、続いてメタノールを減圧留
去する。５−メチル−ビシクロ（３゜２．１．）オクタ
ン−３−カルボン酸ナトリウムの無色結晶をエーテルで
洗浄し乾燥する（収率：９５チ）。融点２７０℃。
）をナトリウム２．５ｆ／ｆメタノールに入れて製造し
たナトリウムメトキサイド溶液に加える。この混合物を
５０’Ｃで１５分間加熱し、続いてメタノールを減圧留
去する。５−メチル−ビシクロ（３゜２．１．）オクタ
ン−３−カルボン酸ナトリウムの無色結晶をエーテルで
洗浄し乾燥する（収率：９５チ）。融点２７０℃。
実施例３
３−エチル−ビシクロ（３，２，１，）オクタン−３−
カルボン酸 （誘導体屋３） 実施例１に記載された方法によシ、適当な試薬を用いて
下記の化合物を順次合成する： ３−エチル−ビシクロ（３，２，１，）オクタン−３−
カルボン酸メチル（沸点９１℃ないし９２°Ｃ／ ４−
５ ｖａＨ＆ ）；及び３−エチル−ビシクロ（３，２
，１，）オクタン−３−カルボン酸（融点８１℃ないし
８２°Ｃ）。
カルボン酸 （誘導体屋３） 実施例１に記載された方法によシ、適当な試薬を用いて
下記の化合物を順次合成する： ３−エチル−ビシクロ（３，２，１，）オクタン−３−
カルボン酸メチル（沸点９１℃ないし９２°Ｃ／ ４−
５ ｖａＨ＆ ）；及び３−エチル−ビシクロ（３，２
，１，）オクタン−３−カルボン酸（融点８１℃ないし
８２°Ｃ）。
実施例４
実施例１に記載された方法によシ、適当な試薬を用いて
下記の化合物を順次合成する： ３−インプロピル−ビシクロ（３，２，１，）オクタン
−３−カルボン酸メチル（沸点９４℃ないし９６℃１１
５ｍｍＨ１ｉ）；及び融点７２ないし７４℃の６−イソ
プロビルービシクロ（３，２，１，）オクタン−５−カ
ルボン酸。
下記の化合物を順次合成する： ３−インプロピル−ビシクロ（３，２，１，）オクタン
−３−カルボン酸メチル（沸点９４℃ないし９６℃１１
５ｍｍＨ１ｉ）；及び融点７２ないし７４℃の６−イソ
プロビルービシクロ（３，２，１，）オクタン−５−カ
ルボン酸。
実施例５
実施例１で製造した酸８．７ＩＩ（０，０５１７ｍｏｌ
ｅ）ｔジクロロエタン５０ｍ／及びチオニルクロライド
１０ゴに溶解し。
ｅ）ｔジクロロエタン５０ｍ／及びチオニルクロライド
１０ゴに溶解し。
５時間還流する。結果として得られた物質を蒸発乾固省
し、この酸クロライドを減圧で蒸留する（沸点４５ない
し４８℃／ ０．３ ｔｎｍＨＩ）。これをアンモニア
を飽和したジクロロエタン溶液に添加する。
し、この酸クロライドを減圧で蒸留する（沸点４５ない
し４８℃／ ０．３ ｔｎｍＨＩ）。これをアンモニア
を飽和したジクロロエタン溶液に添加する。
濃縮乾固した後アミドを水洗し、融点１１０ないし１１
１℃の無色結晶４８ｇ（収率：５６％）を得る。（再結
晶溶媒：イソプロビルエーテル）実施例６ 実施例５に記載した方法で実施例３の化合物カラ融点１
０１℃の３−エチル−ビシクロ（３゜２、１． ）オク
タン−３−カルボン酸アミドを製造する。
１℃の無色結晶４８ｇ（収率：５６％）を得る。（再結
晶溶媒：イソプロビルエーテル）実施例６ 実施例５に記載した方法で実施例３の化合物カラ融点１
０１℃の３−エチル−ビシクロ（３゜２、１． ）オク
タン−３−カルボン酸アミドを製造する。
実施例７
実施例５に記載した方法で実施例４の化合物から融点１
４２℃の５−インプロピルービシクロ（３，２，１，）
オクタン−３−カルボン酸アミドを製造する。
４２℃の５−インプロピルービシクロ（３，２，１，）
オクタン−３−カルボン酸アミドを製造する。
実施例８
Ｎ−メチル−３−メチル−ビシクロ（３゜２゜体Ａ８）
実施例５に記載した方法で製造した３−メチル−ビシク
ロ（３，２，１，）オクタン−３−カルボン酸の酸クロ
ライド７ ＪＦ （０，０５７ｍｏｊ？ｅ ）’にジク
ロロエタン７０ゴに溶解し、温度０℃でメチルアミン４
６．６１及びトリエチルアミン５．２コで処理する。こ
の混合物を４時間放置する・溶媒を留去した後、水５０
ｍＪを加え、該アぐドをエーテルで抽出し、シリカゲル
カラムを通して濾過することによＦ）ｌｎ！Ｍシ、融点
９１℃の無色結晶ｓ、 １ｇ （収量＝７６％）を得る
・下記に報告する毒性試験及び薬理試験の結果は本発明
の誘導体の有用性、特に重要な抗痙中作用及び抗酸素欠
乏症作用と共に、低い毒性と優れた許容性を示している
・ 本発明はまた。特に抗痙筆作用及び抗酸素欠乏症作用を
有する有効成分として式■の誘導体を含有する組成物を
もその範囲内に包含する〇全ての毒性−薬理試験はチャ
ールズリバー（ＣＨＡＲＬＥＳ ＲＩＶＥＲ） （ＣＤ
Ｉ）系の雄マウスで行なわれた。
ロ（３，２，１，）オクタン−３−カルボン酸の酸クロ
ライド７ ＪＦ （０，０５７ｍｏｊ？ｅ ）’にジク
ロロエタン７０ゴに溶解し、温度０℃でメチルアミン４
６．６１及びトリエチルアミン５．２コで処理する。こ
の混合物を４時間放置する・溶媒を留去した後、水５０
ｍＪを加え、該アぐドをエーテルで抽出し、シリカゲル
カラムを通して濾過することによＦ）ｌｎ！Ｍシ、融点
９１℃の無色結晶ｓ、 １ｇ （収量＝７６％）を得る
・下記に報告する毒性試験及び薬理試験の結果は本発明
の誘導体の有用性、特に重要な抗痙中作用及び抗酸素欠
乏症作用と共に、低い毒性と優れた許容性を示している
・ 本発明はまた。特に抗痙筆作用及び抗酸素欠乏症作用を
有する有効成分として式■の誘導体を含有する組成物を
もその範囲内に包含する〇全ての毒性−薬理試験はチャ
ールズリバー（ＣＨＡＲＬＥＳ ＲＩＶＥＲ） （ＣＤ
Ｉ）系の雄マウスで行なわれた。
毒性試験
本発明の化合物は優れた許容性及び低い毒性を有すると
いう点で有益である。
いう点で有益である。
フィンニー（Ｆｉｎｎｓ）’ ）法（プ四ビット分析。
ケンブリッジ大学出版、１９７１）によ勺、雄マウスに
対する経口投与で調べたＬＤ５０値は誘導体Ａ５につい
ては５０００ 呪４であシ、本発明の全ての化合物につ
いて１Ｑ ＯＯ’！Ｉｇ／７に９以上であった。
対する経口投与で調べたＬＤ５０値は誘導体Ａ５につい
ては５０００ 呪４であシ、本発明の全ての化合物につ
いて１Ｑ ＯＯ’！Ｉｇ／７に９以上であった。
さらに、急性２慢性、亜慢性、遅延性毒性試験が行なわ
れ、催奇形性試験においてもいかなる奇形の形跡も認め
られなかった・ 本発明の範囲内において本発明め化合物の鎮静作用も調
べられた。この目的の為に回転シリンダー試験を行った
（ボワシ−ｒ−（Ｂｕｉｓｓｉｅｒ）、 Ｊ。
れ、催奇形性試験においてもいかなる奇形の形跡も認め
られなかった・ 本発明の範囲内において本発明め化合物の鎮静作用も調
べられた。この目的の為に回転シリンダー試験を行った
（ボワシ−ｒ−（Ｂｕｉｓｓｉｅｒ）、 Ｊ。
Ｒ，、Ｔｈｅｒａｐｉ６．１９５８年、第１３巻、１０
７４頁）。
７４頁）。
この試験は動物の運動調整機能を調べる為に考案された
。この試験は４ｒｐｍの速さで回転する木製のシリンダ
ー（直径４．８ ａｎ ）を使用する。
。この試験は４ｒｐｍの速さで回転する木製のシリンダ
ー（直径４．８ ａｎ ）を使用する。
試験は体重２２５１のマウスで行なわれた。生成物を１
群１０匹の異なる群の動物に経口投与した。生成物投与
１５分後にマウスを装置上に置く。平衡感覚を失った。
群１０匹の異なる群の動物に経口投与した。生成物投与
１５分後にマウスを装置上に置く。平衡感覚を失った。
即ち、シリンダー上で２分間臼分を維持できなくなった
マウスのパーセントを記録した。
マウスのパーセントを記録した。
フィンニー法を用いて神経中毒量５０ （ＮＴＤｓｏ）
を計算した。これは試験物質の影響によシ最初に筋神経
への作用が発現する平均値を表わす。
を計算した。これは試験物質の影響によシ最初に筋神経
への作用が発現する平均値を表わす。
この様にして調べられたＮＴＤｓｏを下記に示す。
化合物屋２ ＝ ６００４勺
５ ：３６５■／ゆ
６＝４００９／ｋｉ？
７ ＝ ２５０ 〃働
ａ ＝ ｓ ｏ ｏ ｍ９／ｋｇ
薬理試験
■−抗痙筆作用
１）ベンテトラゾール試験
この試験はチェイモルｔｃｈｅｙｒｎｏＪ）により（Ｊ
、 、 Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 、 １９５
０年、第２巻重１−５５）に記載された方法に従い、１
日前から絶食し個別のかごに入れた１群１０匹のマウス
で行なわれる。
、 、 Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 、 １９５
０年、第２巻重１−５５）に記載された方法に従い、１
日前から絶食し個別のかごに入れた１群１０匹のマウス
で行なわれる。
ベンテトラゾール溶液の腹腔内注射（１２５■／ｋｇ）
１５分前に経口投与によシ処理を行なう。緊張痙縮に対
する保護パーセントを記録した。有効投与量５０ （Ｅ
Ｄｓｏ）をフィンニー法に従って計算し、下記にｌｌ１
９／に９（体重）として示した。
１５分前に経口投与によシ処理を行なう。緊張痙縮に対
する保護パーセントを記録した。有効投与量５０ （Ｅ
Ｄｓｏ）をフィンニー法に従って計算し、下記にｌｌ１
９／に９（体重）として示した。
化合物Ａ２＝ ９０
５ ＝ ５３
６ ＝ ７５
７ −１２０
８＝１１５
対照として、抗痙牽薬として非常に有効なパルプロ酸ナ
トリウムのＥＤｓｏは２００ｑ／ｋｇである。
トリウムのＥＤｓｏは２００ｑ／ｋｇである。
２）超最大の電気シ璽ツク
この試験はスウィンヤード（５ＷＩＮＹＡＲＤ）の試験
−＋ （Ａｍ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、Ｔｈｅ
ｒ、。
−＋ （Ａｍ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、Ｔｈｅ
ｒ、。
１９５２年、第１６８ないし１７５頁）に従ってける３
０分前に１群１０匹としたマウスに経口投与する。頭蓋
を通過する電気刺激にょシ強直性過伸展をおこした各群
のマウスの数を記録しＥ Ｄ５０ （ｗ／ｋｙ ）を調
べる。
０分前に１群１０匹としたマウスに経口投与する。頭蓋
を通過する電気刺激にょシ強直性過伸展をおこした各群
のマウスの数を記録しＥ Ｄ５０ （ｗ／ｋｙ ）を調
べる。
化合物Ａ ２ ＝ ４００
５＝２１０
６＝２１０
７＝２６０
Ｂ＝５１０
３） ビクークリン試験
本試験はベレ ドウ・う・モーラ（Ｐｅｒｅｚｄｅ ｌ
ａＭｏｙｒａ ）及びタピア（Ｔａｐｉａ ）にょシ（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 、 １９７
３年、第１９巻。
ａＭｏｙｒａ ）及びタピア（Ｔａｐｉａ ）にょシ（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 、 １９７
３年、第１９巻。
第３０３ないし５１０頁）に記載されている方法に従っ
て行なわれる。ビクークリン静脈内注射（ｏ６ｓｍｇ７
ｋｇ） ５０分前に１群１０匹とじたマウスに経口投与
した。ビクークリン注射後５０分間に強直性痙彎の発生
を記録した。との様にして調べたＥ Ｄ ｓｏ （ｍ９
／に９ ） ’ｅ下記に示す。
て行なわれる。ビクークリン静脈内注射（ｏ６ｓｍｇ７
ｋｇ） ５０分前に１群１０匹とじたマウスに経口投与
した。ビクークリン注射後５０分間に強直性痙彎の発生
を記録した。との様にして調べたＥ Ｄ ｓｏ （ｍ９
／に９ ） ’ｅ下記に示す。
化合物Ａ５−６８
６ ＝ ６１
７ ＝ １４５
８− ７５
４） β−メルカプトプロピオン酸試験β−メルカプト
プロピオン酸は、グルタミン酸塩のｒ−アミノ酪酸（Ｇ
ＡＢＡ）への転化を触媒する酵素であるグルメξン酸塩
デカルボキシラーゼ（ＣＡＤ）の抑制因子である。その
作用はＧＡＢＡレベルの減少及び投与３ないし４分後の
一般的な間代性痙牽の開始によって表わされる。β−メ
ルカプトプロピオン酸はマウスに対して投与量６０■／
ｋｇで腹腔内注射、によシ投与される。試験化合物によ
る処置はβ−メルカプトプロピオン酸注射の１５分前に
経口的に行なわれる。これにより調べたＥＤ ｓｏ （
”９７に！？ ）を下記に示す。
プロピオン酸は、グルタミン酸塩のｒ−アミノ酪酸（Ｇ
ＡＢＡ）への転化を触媒する酵素であるグルメξン酸塩
デカルボキシラーゼ（ＣＡＤ）の抑制因子である。その
作用はＧＡＢＡレベルの減少及び投与３ないし４分後の
一般的な間代性痙牽の開始によって表わされる。β−メ
ルカプトプロピオン酸はマウスに対して投与量６０■／
ｋｇで腹腔内注射、によシ投与される。試験化合物によ
る処置はβ−メルカプトプロピオン酸注射の１５分前に
経口的に行なわれる。これにより調べたＥＤ ｓｏ （
”９７に！？ ）を下記に示す。
５ ＝ ５０
６ ＝ ６０
７．１２０
８ ＝ ７０
■、抗酸素欠乏症作用
この作用は密閉酸素欠乏法を用いて調べた・マウス（１
群２０匹）を溶接密閉した。常圧及び正常な酸素濃度の
容量２００ｄの容器（ガラス性広口びん）に入れる。全
ての処置は腹腔内投与で容器への挿入直前に行なう。試
験動物の死は呼吸停止の時間で判断される。
群２０匹）を溶接密閉した。常圧及び正常な酸素濃度の
容量２００ｄの容器（ガラス性広口びん）に入れる。全
ての処置は腹腔内投与で容器への挿入直前に行なう。試
験動物の死は呼吸停止の時間で判断される。
広口びんは非常に小さいものを選択し、動物の運動性を
著しく減少し、鎮静効果の為に結果が陽性となる可能性
を理論的に除外した・各群の全ての動物の生存時間を記
録した。
著しく減少し、鎮静効果の為に結果が陽性となる可能性
を理論的に除外した・各群の全ての動物の生存時間を記
録した。
この時間はＡ２の誘導体は１５％の率で。
及び屋５の誘導体では２５チの率で増加したＯ上記の毒
性試験及び薬理試験より、全ての化合物において中毒及
び神経毒をおこす投与量がＥＤｓｏ値からなり離れてい
るために１本発明の化合物の治療指標が非常に好ましい
ものであることが明白である〇 さらに１本発明の化合物は治療上非常に価値ある興味深
い抗痙撃作用及び抗酸素欠乏症作用を有する。
性試験及び薬理試験より、全ての化合物において中毒及
び神経毒をおこす投与量がＥＤｓｏ値からなり離れてい
るために１本発明の化合物の治療指標が非常に好ましい
ものであることが明白である〇 さらに１本発明の化合物は治療上非常に価値ある興味深
い抗痙撃作用及び抗酸素欠乏症作用を有する。
治療用組成物は経口投与に適する様に錠剤。
被覆錠剤、カプセル剤、火剤、顆粒剤もしくはシロップ
剤に製剤化できる。また、直腸投与の為に坐剤として、
及び非経口投与の為に注射し得る溶液に製剤化できる。
剤に製剤化できる。また、直腸投与の為に坐剤として、
及び非経口投与の為に注射し得る溶液に製剤化できる。
各投与単位は有利には有効成分ｏ、ｏｓｏないし０．５
００．９を含有し、１日当たシの常用量は患者の年令及
び治療されるべき病状の程度によってαｏｓｏ Ｉ！な
いし３．００ＪＩの有効成分量の範囲内で変化させ得る
。
００．９を含有し、１日当たシの常用量は患者の年令及
び治療されるべき病状の程度によってαｏｓｏ Ｉ！な
いし３．００ＪＩの有効成分量の範囲内で変化させ得る
。
以下に示す本発明の治療用組成物の薬剤配合例は本発明
を限定するものではない。
を限定するものではない。
１、錠剤
Ａ２の誘導体：ｏ、２ｏｏｇ
賦形剤：ケイ酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、ス
テアリン酸マグネシ ラム、タルク、コーンスターチ。
テアリン酸マグネシ ラム、タルク、コーンスターチ。
二酸化チタン、アセトフタル酸セ
ルロース。
２、 被覆錠剤
Ａ５の誘導体：［Ｌｌｏｏ、９
賦形剤ニレビライトスターチ、ゼラチン。
ステアリン酸マグネシウム、シェ
ラック、タルク、アラビアゴム。
シ目糖、二酸化チタン。
３、 カプセル剤
Ａ６の誘導体：０．１５０Ｊ＋
賦形剤：タルク、ステアリン酸マグネシウム。
４、 シロップ剤
屋５の誘導体：１．００ＪＩ
香味のある賦形剤にょシ全量を１０ｏｍｌとする０
５注射液
Ａ７の誘導体：０．１５０．９
等張溶液により、全量を５ ｍｌとする・６坐剤
Ａ８の誘導体二１１００ ＃
半合成グリセリドを用いて坐剤１個を製造する０
本発明の治療用組成物は重要な抗痙翠作用及び抗酸素欠
乏症作用と共に精神障害に対する有効スペクトルを有す
る為に患者の幣戒心に注意しながら、成人にも子供にも
、不安状態、燥ヲ病、陳病発作、暫状態１反復【病の様
な急性もしくは慢性の精神障害、様々な精神病の発現。
乏症作用と共に精神障害に対する有効スペクトルを有す
る為に患者の幣戒心に注意しながら、成人にも子供にも
、不安状態、燥ヲ病、陳病発作、暫状態１反復【病の様
な急性もしくは慢性の精神障害、様々な精神病の発現。
感情及び行動障害、不眠症及びあらゆる型のてんかんに
、並びに脳の老化に関する障害に有益に用いることがで
きる。
、並びに脳の老化に関する障害に有益に用いることがで
きる。
特許出願人 サノフイ
第１頁の続き
１０３／１９ ７３７５−４Ｈ
１０３／７３７ ７３７５−４Ｈ
＠発 明 者 ジャック・シュニュー
フランス国３１６００ミュレー・シ
ュメン・デ・ヴイヴアン３８
０発 明 者 ジャック・シミアン
フランス国３１６００ミュレー、シ
ュメン・ドウ・ラコンブ１３６
０発 明 者 ジャンークロード・ベルニエレフランス
国３１６００ミュレー・リ ュー・サバティエ・ガラ（番地 表示なし）
国３１６００ミュレー・リ ュー・サバティエ・ガラ（番地 表示なし）
Claims (7)
- （１）次式Ｉ： 几 〔式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を表
わし。 ２は一〇Ｘ基（基中、Ｘは水素原子もしくはアルカリ金
属を表わす）を表わすかまたは又は異なって、水素原子
もしくは低級アルキル基を表わす）を表わす〕で表わさ
れるビシクロ（１，２，１，）オクタン−３−カルボン
酸誘導体。 - （２）次式■： で表わされる８−オキソ−ビシクロ（３，２゜１、）オ
クタン−３−カルボン酸メチルを次式： で表わされる酸に転化し、上記式■で表わされる酸を強
塩基と反応させて次式■：〔式中、Ｂはアルカリ金属を
表わす〕で表わされる中間体有機金属化合物を得１次式
：Ｒ−Ｘ （式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の低級アル
キル基を表わす〕で表わされるハ四ゲン化アルキルの作
用により１式■の化合物を次式Ｉ′： Ｒ （式中、Ｒけ前記の意味を表わす）で表わされる化合物
に転化し、常法によシ次式Ｉ：〔式中、２は一〇Ｘ基（
基中、Ｘは水素原子もしくはアルカリ金属を表わす）を
表わすかまたは 又は異なって、水素原子もしくは低級アルキル基を表わ
す）を表わし、Ｒは前記の意味を表わす〕で表わされる
化合物を製造することからなる前記式Ｉで表わされるビ
シクロ（３゜２．１．）オクタン−３−カルボン酸誘導
体の製造方法。 - （３）８−オキソ−ビシクロ（３，２，１，）オクタン
−３−カルボン酸メチルを水酸化カリウム及びヒドラジ
ンと反応させることによシ前記式■で表わされる誘導体
を製造する特許請求の範囲第２項記載の方法。 - （４）製造方法の変形によシ、前記式■の酸をニトリル
もしくはエステルで置換して次式（■）：〔式中、Ｙは
ニトリル基もしくはエステル基を表わし。 Ｒは前記式の意味を表わす〕で表わされる化合物を得、
これを常法により式！で表わされる化合物に転化する特
許請求の範囲第２項記載の方法。 - （５） 有効成分として次式Ｉ： 〔式中、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル基を表
わし。 ２は一〇Ｘ基（基中、Ｘは水素原子もしくはアルカリ金
属を表わす）を表わすかまたは又は異なって、水素原子
もしくは低級アルキル基を表わす）を表わす〕で表わさ
れる化合物を含有する。特に抗痙筆作用及び抗酸素欠乏
作用を有する治療用組成物。 - （６）有効成分を治療に用いられる賦形剤と結合させ、
経口、非経口もしくは直腸投与に適した剤形Ｖｃ＃剤化
した特許請求の範囲第５項記載の治療用組成物。 - （７）１単位が有効成分ｏ、ｏｓｏないしｎ、５００ｇ
を含有する単位投与量剤形に製剤化した特許請求の範囲
第６項記載の治療用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8310612A FR2547814B1 (fr) | 1983-06-22 | 1983-06-22 | Derives de l'acide bicyclo (3.2.1.) octane carboxylique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR8310612 | 1983-06-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6013741A true JPS6013741A (ja) | 1985-01-24 |
| JPS624378B2 JPS624378B2 (ja) | 1987-01-30 |
Family
ID=9290213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59129027A Granted JPS6013741A (ja) | 1983-06-22 | 1984-06-22 | ビシクロ（３．２．１）オクタンカルボン酸誘導体、その製法並びに抗痙「れん」剤及び酸素欠乏症治療剤 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0130882B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6013741A (ja) |
| KR (1) | KR870002052B1 (ja) |
| AR (1) | AR242370A1 (ja) |
| AT (1) | ATE24711T1 (ja) |
| AU (1) | AU564961B2 (ja) |
| CA (1) | CA1226584A (ja) |
| CS (1) | CS247083B2 (ja) |
| DD (1) | DD235447A5 (ja) |
| DE (1) | DE3461921D1 (ja) |
| DK (1) | DK280284A (ja) |
| ES (1) | ES8502961A1 (ja) |
| FI (1) | FI842538L (ja) |
| FR (1) | FR2547814B1 (ja) |
| GR (1) | GR82132B (ja) |
| HU (1) | HU191677B (ja) |
| IL (1) | IL71905A (ja) |
| MA (1) | MA20150A1 (ja) |
| NO (1) | NO158254C (ja) |
| NZ (1) | NZ208607A (ja) |
| OA (1) | OA07728A (ja) |
| PH (1) | PH22596A (ja) |
| PL (1) | PL144486B1 (ja) |
| PT (1) | PT78776B (ja) |
| YU (1) | YU109684A (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61271025A (ja) * | 1985-05-28 | 1986-12-01 | Agency Of Ind Science & Technol | 横型移動床を用いる粉体の連続処理方法 |
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|---|---|---|---|---|
| WO1999023056A1 (fr) * | 1997-11-05 | 1999-05-14 | Susanna Askanazovna Saakian | Nouveaux medicaments anti-convulsions |
| CN1315692C (zh) * | 2004-12-29 | 2007-05-16 | 大连理工大学 | 快速拆装式双体救捞船 |
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| US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1983
- 1983-06-22 FR FR8310612A patent/FR2547814B1/fr not_active Expired
-
1984
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- 1984-05-23 IL IL71905A patent/IL71905A/xx not_active IP Right Cessation
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- 1984-06-20 DD DD84264314A patent/DD235447A5/de unknown
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- 1984-06-22 JP JP59129027A patent/JPS6013741A/ja active Granted
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|---|---|---|---|---|
| JPS61271025A (ja) * | 1985-05-28 | 1986-12-01 | Agency Of Ind Science & Technol | 横型移動床を用いる粉体の連続処理方法 |
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