CH642619A5

CH642619A5 - Esteri di acil carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Info

Publication number: CH642619A5
Application number: CH311180A
Authority: CH
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1979-04-23
Filing date: 1980-04-22
Publication date: 1984-04-30
Also published as: DK155595C; SE448375B; ATA215780A; DE3015635C2; ES490765A0; AU538739B2; AT375336B; GR68052B; NL8002370A; GB2048268A; JPH03236318A; BE882937A; SE8003004L; DE3015636A1; NO151823B; GB2048268B; NO801155L; FR2455027B1; DE3015635A1; IE49701B1

Description

La presente invenzione riguarda una nuova classe di esteri di acil carnitine, Ï procedimenti per la loro preparazione e le composizioni farmaceutiche che li contengono. 2s Più particolarmente, la presente invenzione riguarda esteri di acil carnitine rappresentati dalla formula generale (lì:

(CHj)3-N—CH2-CH-CH2-COR"

30 |

X- OR'

ove

X- è un anione alogeno, preferibilmente CI-;

R' è: acetile; acetile alogeno-sostituito (ad esempio clo-35 ro-acetile, dicloro-acetile, bromo-acetile e simili); propionile; propionile alogeno-sostituito (ad esempio bromopropionile); butirrile; butirrile alogeno-sostituito (ad esempio cloro butirrile); isobutirrile; ß-idrossi butirrile; aceto-acetile; pantotenile e linoleile; e 40 R" è radicale metossi, etossi, propilossi, butilossi, (purché R' non sia acetile) isopropilossi, isobutilossi, tricloro-etilossi, trifluoroetilossi, 3-carbetossi-2-propilossi, 3-piridil--metossi, 2-dietilamminoetossi, 2-acetamido-3-metil-butil-ossi, 2-acetammido-4-metil-pentilossi, 2-acetammido-3-me-45 til-pentilossi e 4-idrossimetil-5-idro»si-6-metil pirid-3-il-me-tossi.

È stato trovato che gli esteri di formula (I) possiedono interessanti proprietà farmacologiche e possono pertanto presentare utili applicazioni terapeutiche.

so In particolare:

Gli esteri di formula (I) sono dotati di effetto inotropo ad azione prolungata nel tempo e sono privi di effetti deprimenti la eccitabilità miocardica. Senza volersi vincolare ad alcuna interpretazione teorica, si ritiene che ciò sia dovuto 55 alla capacità del legame estere di proteggere l'acil carnitina dalla rapida degradazione metabolica e dalla rapida caduta dei livelli ematici. I composti esercitano azioni neurochimiche cerebrali consistenti in modificazioni delle attività se-rotoninergiche centrali.

m I composti possono pertanto essere utilizzati terapeuticamente:

a) nei casi di ipocontrattilità miocardica non accompagnata da turbe del ritmo, come ad es. nello shock cardio-geno determinato dall'assenza primaria della forza contrat-

65 tile;

b) come farmaci antidepressivi utilizzabili nei disturbi del sonno.

Gli esteri di formula (I) vengono preparati, secondo l'in-

3

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venzione, a partire dalla carnitina (cloridrato) seguendo due distinte vie di sintesi a seconda che venga dapprima trasformato in gruppo acilico il gruppo ossidriüco della carnitina e successivamente ne venga esterificato il gruppo car-bossilico (Procedimento A), oppure venga dapprima esteri- 5 ficato il gruppo carbossilico della carnitina e successivamente il gruppo ossidrilico venga trasformato in gruppo acilico (Procedimento B).

Il procedimento A comprende i seguenti stadi:

(a) aggiungere ad una soluzione di carnitina in un sol- )0 vente scelto nel gruppo consistente di acidi organici e corrispondenti anidridi un alogenuro di acile di formula R'X

ove R' ha il significato precedentemente indicato e X è un atomo di alogeno, e mantenere la temperatura della miscela così ottenuta a 15-60°C per 4-48 ore circa, ottenendo 15 il corrispondente acil-derivato della carnitina;

(b) isolare l'acil-derivato della carnitina mediante aggiunta alla miscela dello stadio (a) di un agente precipitante e purificazione per ripetute cristallizzazioni;

(c) far reagire l'acil-derivato della carnitina dello stadio 20 (b) con un eccesso di un agente alogenante a 25-60°C circa per 0,3-24 ore circa ed eliminare l'eccesso di agente alogenante, ottenendo il corrispondente alogenuro acido dell'acil-derivato della carnitina;

(d) condensare l'alogenuro acido dell'acil-derivato della 25 carnitina dello stadio (c) con un alcool di formula R"H

ove R" ha il significato precedentemente indicato, mantenendo la miscela così ottenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 2-24 ore circa, con ottenimento dell'estere (I); e 30

(e) isolare l'estere (I) portando a secco la miscela dello stadio (d) e cristallizzando ripetutamente da solventi organici.

+ acilazione +

(CH3)3-N-CH2-CH-CH2COOH > (CH3)3-N-CH2-CH-CH2COOH

I stadi (a), (b) |

CI- OH CI- OR'

(CH3)3-N-CH2-CH-CH2COX alogenazione (CH3)3-N-CH2-CH-CH2COOH

I > [

CI- OR' stadio (c) CI- OR'

(CH3),-N-CH2-CH-CH2COX

CI- OR'

Nello stadio (a), l'acido organico o la corrispondente anidride in cui la carnitina viene disciolta sono preferibilmente alogenati. Solventi particolarmente preferiti sono l'acido trifluoroacetico e l'acido tricloroacetico.

Nello stadio (b), l'agente precipitante è scelto nella classe degli eteri e dei chetoni, l'etere etilico essendo particolarmente preferito.

Nella purificazione per cristallizzazione dell'acil-derivato della carnitina si impiega preferibilmente etanolo, acetone, isopropanolo e acetonitrile.

Nello stadio (c), l'alogenazione consiste preferibilmente in una clorurazione. Preferibilmente la clorurazione viene effettuata con cloruro di tionile a 40-50°C circa per 20-40 minuti circa, oppure con ossalil cloruro a temperatura ambiente per 3-5 ore circa, o con pentacloruro di fosforo in fase organica (ad es. cloroformio) a temperatura ambiente per 22-26 ore circa.

(CH3)3-N-CH2-CH-CH2COR"

I

CI- OR'

Nello stadio (d), la condensazione ha luogo aggiunendo all'alcool prescelto gli alogenuri acidi degli acil-derivati della carnitina tal quali o disciolti in un solvente organico 55 anidro inerte (ad esempio cloroformio o cloruro di metilene). II procedimento B comprende i seguenti stadi: (a') sospendere la carnitina in un alcool di formula R'H, ove R" ha il significato precedentemente indicato;

(b') far reagire la sospensione dello stadio (a') con un 60 acido inorganico anidro fino a completa dissoluzione della carnitina sospesa, ottenendo l'estere corrispondente;

(c') far reagire l'estere dello stadio (b') con un eccesso di alogenuro di acile di formula R'X ove R' ha il significato precedentemente indicato e X è un atomo di alogeno, man-65 tenendo la miscela così ottenuta ad una temperatura di 25-40°C circa per 2-24 ore circa, ottenendo il corrispondente estere dell'acil-derivato della carnitina di formula (I); (d') trattare la miscela comprendente l'estere di formu-

condensazione e isolamento >

stadi (d), (e)

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4

la (I) con un solvente organico in cui l'eccesso di alogenuro di acile sia solubile per separare tale alogenuro di acile in eccesso dall'estere; e

(e') purificare l'estere di formula (I) mediante ripetute cristallizzazioni.

Il procedimento B è illustrato nel seguente schema di sintesi 2:

(CH3)3-N-CH2-CH-CH2COOH CI- OH

(CH3)3-N-CH2-CH-CH2COR"

I

CI- OH

esterificazione >

stadi (a'), (b'>

acilazione e isolamento stadi (c'), (d'), (e')

(CH3)3-N-CH2-CH-CH2COR"

I

CI- OH (CH3)3-N-CH2-CH-CH2COR"

I

CI- OR'

Nello stadio (b'), l'esterificazione viene preferibilmente condotta facendo gorgogliare nella sospensione di carnitina nell'alcool desiderato una corrente di HCl gassoso fino a scomparsa della fase sospesa, oppure addizionando alla sospensione di carnitina in alcool acido solforico concentrato e riscaldando la risultante miscela alla temperatura di riflusso fino a scomparsa della fase sospesa.

Nello stadio (c'), l'alogenuro di acile è normalmente il cloruro di acile (ad esempio cloruro di acetile, propionile, butirrile, ecc.). L'eccesso del cloruro di acile rispetto all'estere di carnitina ottenuto nello stadio (b') è tale che il rapporto molare dei due componenti vari fra 3:1 e 1,5:1, e sia preferibilmente di 2:1.

Fra gli esteri di acil-carnitine di formula generale (I), i seguenti sono particolarmente preferiti:

estere isopropilico della acetil-carnitina;

estere isopropilico della propionil-carnitina;

estere dell'acetil carnitina con il ß-idrossi butirrato di etile; estere della propionil carnitina con il ß-idrossi butirrato di etile;

estere tricloroetilico dell'acetil carnitina;

estere isobutilico della isobutirril-carnitina;

estere metilico della butirril-carnitina;

estere isopropilico dell'acetoacetilcarnitina.

1 seguenti esempi non limitativi servono ad illustrare la preparazione di alcuni esteri di formula (I).

Esempio 1

Preparazione dell'estere isopropilico della acetil carnitina (Procedimento A)

Preparazione dell'acetil carnitina cloruro:

2 g di carnitina cloruro vennero sciolti in 20 mi di acido acetico glaciale, cui si aggiunse acetil cloruro (10 mi). La miscela di reazione fu mantenuta a temperatura ambiente per 48 ore. L'eccesso di acetil cloruro e il solvente furono allontanati sotto vuoto, riscaldando in bagno maria a 50°C. Il residuo fu cristallizzato da isopropanolo-etere etilico fornendo un prodotto puro.

P.F.: 188°C dee.

resa: 90%

A.E. C7H16C1N03

calcolato: C 42,53 H 8,16 N 7,09 CI 17,94

trovato: C 42,39 H 8,18 N 7,20 CI 17,63

NMR: 6 5,50 (M,1H,-CH-); 3,82 (d,2H,^N+-CH2-); 3,20

I

oco

20 (s, 9H, (CH3)3-N-); 2,68 (d,2H,-CH2-CO); 2,02 (s,

3H,COCH3); D20

Preparazione del cloruro acido dell'acetil carnitina cloruro:

25 dell'acetil carnitina cloruro (2 g; 0,01 moli), preparato come precedentemente indicato venne sospeso in ossalil cloruro (5 cc). La miscela di reazione venne tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 ore. L'ossalil cloruro in eccesso venne quindi evaporato sotto vuoto II residuo 30 venne lavato (3 volte) con piccoli volumi (10 cc) di etere etilico anidro e tenuto sotto vuoto fino a scomparsa del solvente. Il residuo venne utilizzato tal quale per la reazione successiva.

Preparazione dell'estere isopropilico della acetil carni-35 tina:

il cloruro acido precedentemente ottenuto (2 g) venne messo a reagire con un eccesso di alcool isopropilico (8 cc) a temperatura ambiente, sotto agitazione magnetica, per 3 ore. Alla miscela di reazione venne quindi aggiunto etere 40 etilico (400 cc). Si depositò un olio denso. Si decantarono le acque madri e si riprese il precipitato con CH3CN anidro. A freddo si separò dalla soluzione limpida l'acetil carnitina che non aveva reagito. Si filtrò e si evaporò il CH3CN. Il residuo, essiccato in ambiente di P2Os, risultò essere il 45 prodotto voluto.

Resa: 75%

A.E. C12H24C1N04

calcolato: trovato:

C 51,15 C 51,00

H 8,58 H 8,55

N 4,97 N 4,81

50 CH3

NMR: S 5,6 (m,lH-CH-); 5,2 (m,lH, -CHd ); 3,7 (d,

i ch3

OCO

2H, ^N-CH2-); 3,2 [s,9H,N <CH3)3]; 2,7 (d,2H, 55 CH3

-CH2-CO); 2,1 (s,3H,-COCH3); 1,3 (d,6H,CHCl );

CD,CN

CH3

60

Esempio 2

Preparazione dell'estere della acetil carnitina cloruro con il ß-idrossi butirrato di etile (Procedimento A)

Preparazione dell'estere etilico dell'acido ß-idrossi butirri-65 co:

una soluzione di acido ß-idrossibutirrico (2 g; 0,02 moli) in etanolo assoluto (50 cc) e acido solforico concentrato (2 cc) fu tenuta a ricadere per 15 ore. Quindi si evaporò

5

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l'etanolo ed il residuo fu ripreso con acqua ed etere etilico. La fase organica venne lavata con una soluzione diluita di NaHCOj ed ancora con una soluzione acquosa satura di NaCl fino a neutralità. Essa fu quindi essiccata (su Na^C^ anidro) filtrata ed evaporata fino ad ottenere un residuo che risultò essere l'estere etilico dell'acido 3-idrossi butirrico. Questo venne usato tal quale per la reazione successiva.

Preparazione dell'estere dell'acetil carnitina con il ß-idrossi butirrato di etile:

ad una soluzione del cloruro acido della acetil carnitina preparato come descritto nell'esempio 1 (0,01 moli in 30 cc di CH2C12 anidro) venne aggiunto l'estere etilico dell'acido ß-idrossi butirrico, precedentemente preparato (sciolto in 20 cc di CH2C12 anidro). La miscela di reazione venne tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 5 ore. Quindi si aggiunse etere etilico (100 cc). Si depositò un olio denso. La soluzione venne decantata e il residuo dapprima lavato con etere etilico (50 cc) e quindi ripreso con CH3CN anidro. A freddo si separarono dalla soluzione dei cristalli (acetil carnitina) che vennero filtrati. Il filtrato venne precipitato nuovamente con etere etilico. La sostanza depositatasi venne ripresa con CH3CN anidro, filtrata ed' evaporata. Si ottenne un olio denso che venne essiccato in ambiente di P205.

Resa: 60%

A.E. C15H28C1N06

calcolato: C 50,77 H 7,95 N 10,02 trovato: C 50,31 H 7,63 N 10,17

NMR: 5 5,6 (m,IH, ^N-CH2-CH); 5,2 (m,lH, -CH-O-

I I

O

CO-); 4,1 (q,2H, 0-CH2-CH3); 3,8 (d,2H,^N-CH2-);

3,2 [s,9H, N {CH3),]; 2,7 (m,4H, -CH2COO-

I

-CH ); 2,1 (s,3H,CH3CO); 1,3 (m,6H, CHS,

I I

CIACCO CH

GH3-CH2); DMSO

Esempio 3

Preparazione dell'estere isopropilico della propionil carnitina (Procedimento B)

Preparazione dell'isopropil estere della carnitina: 1 carnitina (1,98 g; 0,01 moli) venne sospesa in isopro-panolo (10 cc). Dell'acido cloridrico gassoso anidro venne fatto gorgogliare nella sospensione a temperatura di 5°C fino a saturazione. Successivamente la soluzione venne tenuta a temperatura di 60°C per 3 ore. La soluzione venne poi concentrata sotto vuoto e il residuo cristallizzato con isopropanolo-etere etilico:

P.F.: 145°C-150°C resa: 65%

A.E. C10H22ClNO3

calcolato: C 50,15 H 9,25 Cl 5,84 14,79 trovato: C 49,65 H 9,21 Cl 5,46 14,49 CH3

NMR: 5 5,1 (m,IH, O-CHd ); 4,5 (covered, CH); 3,5

CH3 I

OH

(d,2H, ^N+-CH2-); 3,2 [s,9H, N (CH^]; 2,7 (d,

CH3

2HCH2CO); 1,3 (d,6H,CHC; ); D20

CH3

Preparazione propionil carnitina isopropil estere:

all'estere isopropilico della carnitina (1 g; 0,005 moli) precedentemente ottenuto venne aggiunto del propionil cloruro (1 cc; 0,01 moli). La miscela risultante venne tenuta 5 sotto agitazione a temperatura ambiente fino a completa dissoluzione dell'isopropil estere della carnitina in 24 ore.

Alla soluzione così ottenuta venne successivamente aggiunto etere etilico, con precipitazione di un olio denso che ripetutamente ripreso con isopropanolo-etere etilico ha dato 10 luogo ad un prodotto avente le seguenti caratteristiche (resa: 75%):

A.E. Ci3H26C1N04

calcolato: C 52,78 H 8,86 N 4,74 CI 11,98 trovato: C 52,65 H 8,78 N 4,65 CI 12,02 15 CH3

NMR: 5 5,7 (m, IH,CH); 4,9 (m, IH,CH^: ); 3,8 (d, I ch3

o

2H, ^N+-CH2); 3,2 [s,9H, N (CH3)3]; 2,7 (d,2H, 20 CH-CH,CO); 2,5 Ca.2H.CHXH,): 1,2 (m,9H,

CH3

ch2-ch3, chc ); d2o ch3

25 Esempio 4

Preparazione dell'estere isobutilico della isobutirril carnitina (Procedimento A)

(a) Preparazione isobutirril carnitina 30 Ad una soluzione di carnitina (3 g; 0,015 moli) in acido trifluoro acetico <5 cc) si aggiunse goccia a goccia isobutirril cloruro (10 cc; 0,096 moli).

La miscela risultante fu mantenuta a 45°C per 4 ore, si aggiunse acetone e si filtrò la carnitina residua. Alla solu-35 zione si aggiunse etere etilico anidro e si ottenne il prodotto voluto (2 g, resa 66%) per precipitazione.

45 (s,9H, (CH3)3-N); 2,8 (d,2H, -CH2COO-); 2,6 (m,lH,

CH3 CHa

-CH^ ); 1,1 (d,6H,CHc; ); D20

CH3 CH3

50 (b) Preparazione del cloruro acido della isobutirril carnitina

Isobutirril carnitina (2,7 g; 0,01 moli) venne sospesa in ossalil cloruro (4,5 cc; 0,05 moli) e la sospensione mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 ore.

55 Successivamente la soluzione venne diluita con etere etilico anidro e concentrata sotto vuoto. Il residuo venne trattato ancora per 2 volte con etere etilico anidro e il grezzo così ottenuto (2,5 g; 0,009 moli) venne utilizzato per la successiva reazione.

60

(c) Preparazione isobutirril carnitina isobutil estere

Al cloruro acido della isobutirril carnitina (2,5 g; 0,009 moli) precedentemente preparato si aggiunsero a 0°C sotto agitazione 15 cc di alcool isobutilico.

65 La miscela di reazione fu mantenuta sotto agitazione per 1 ora tenendo la temperatura intorno a 0°C. La miscela venne concentrata, il residuo disciolto in acetone anidro e si neutralizzò la risultante soluzione con Na-jCOj anidro.

P.F.: 114-116°C TLC eluente CHC13, CH3OH, NH3 50:30:8

40 +

NMR: 5 5,7 (m,IH, -CH-); 3,8 (d,2H, ^N-CR,-); 3,23

I

OCO

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6

La miscela venne filtrata e portata a secco. II residuo (2,3 g; 0,007 moli) risultò essere isobutirril carnitina isobu-til estere (resa 70%).

NMR: S 5,7 (m,lH,-CH-); 3,9 (m,4H, ^=N -CH2-, -CH20-);

I

oco

2,9 (d,2H, -CH2COO); 2,6 (m,lH,COCH); 1,9 (m,

CHS CHs

1H,CHC ); 1,1 (d,6H,COCHc: ); 0,9 (d, CH3 CH3

CHj

6h,ch2-chc: >; d2o ch3

Attività farmacologiche

Le attività farmacologiche dei composti oggetto dell'invenzione sono state studiate con le seguenti tecniche:

a) Tossicità acuta (DL50)

È stato impiegato il metodo descritto da Weil C.S. in «Tables for convenient calculation of median-effective dose (LD50 or ED50) and instructions in their use», Biométries, 249-263, 1952.

La tollerabilità delle sostanze oggetto di studio è stata studiata dopo somministrazione per via e.p. e per os nel topo. I risultati ottenuti indicano che gli esteri di formula (I) sono ottimamente tollerati (si veda la tabella).

b) Effetto inotropo

Cuori di coniglio isolati secondo Langendorff sono stati perfusi con una soluzione di Ringer ossigenata a 38,2°C. Le contrazioni isometriche, l'elettrocardiogramma ed il flusso coronarico erano registrati adoperando un poligrafo «Battaglia-Rangoni».

Togliendo l'ossigeno dal liquido di perfusione veniva indotto un danno metabolico nel muscolo cardiaco, fino alla riduzione dell'80% della forza delle contrazioni.

Attività farmacologica di alcuni esteri della Carnitina

DL50 per via endoperitoneale e orale nel topo, attività inotropa nel cuore isolato di coniglio. Concentrazioni cerebrali di 5-HT e 5-HIAA nel ratto

(CH3)3 N+-CH2-CH-CH2COR"

1

OR

DL50 mg Kg-1 e.p. os

Effetto inotropo (dose IO-5 gJ) % del controllo

Contenuto cerebrale di 5-HT (a) 5-HIAA (a) % del controllo % del controllo

R' = acetile R" = tricloroetilossi = isopropilossi = 3-carbetossi-2-propilossi

1500 700 600

4000 2500 2400

+70 +80 +90

+ 15 + 18 +25

-25 -29 -30

R' = propionile R" = isopropilossi

= 3-carbetossi-2-propilossi

800 170

2700 1200

+75 +59

+31 + 16

-29 -27

R' = isobutirrile R" = isobutilossi

270

1300

+69

+ 18

-29

R' = butirrile R" = metossi

80

1000

+69

+25

-28

R' = acetoacetile R" = isopropilossi

295

1800

+67

+20

-25

(a) = valori negli animali di controllo: 5-HT (xg. g-1 = 732 ± 18, 5-HIAA p.g . g"1 = 430 ± 7.5. N = 10.

In queste condizioni di anossia prolungata la glicolisi aerobica del miocardio viene rallentata, con accumulo di cataboliti acidi, dovuti sia al ristagno di acido piruvico sia alla sua trasformazione in acido lattico che non può essere 5 utilizzato a causa della depressione degli enzimi piridinici, come la latticoidrogenasi. Ciò ha riperussioni sulla glicolisi anaerobica interessando un numero sempre crescente di enzimi, con un progressivo e sempre più critico esaurimento del miocardio.

10 Si passa così attraverso tutta una serie di livelli di affa-ticamente del muscolo cardiaco che vengono visualizzati dal comportamento dei parametri presi in esame e cioè la forza delle contrazioni, la portata coronarica, la frequenza cardiaca, il ritmo cardiaco. Non appena la forza delle con-15 trazioni si era ridotta dell'80%, il liquido di perfusione veniva nuovamente ossigenato senza aggiunta di altre sostanze (controlli) o con l'aggiunta delle sostanze oggetto di studio a varie concentrazioni.

È stata presa in esame la forza delle contrazioni del 20 cuore, esprimente un effetto inotropo positivo, dopo 10 minuti dall'interruzione del periodo di anossia (ristoro del miocardio).

I risultati valutati con'il test del «t» di Student hanno mostrato che gli esteri di formula ®, inducono un effetto

25 inotropo positivo statisticamente significativo rispetto ai controlli. Nella tabella sono riportati i valori percentuali di aumento rispetto ai controlli.

c) Effetto sul SNC (sistema nervoso centrale): 30 È stato impiegato il metodo descritto da Irwin S., Nodin J.H. Siegler P.E., in «Animal and Clinical Pharmacologie Techniques in Drag Evaluation», Year Book Medicai Pubi., Chicago, 1964, 36.

II dosaggio della serotonina (5-HT) e dell'acido 5-idros-35 siindolacetico (5-HIAA) cerebrale è stato effettuato secondo la tecnica di Ansell e Beeson Anal. Biochem. 23, 196-206 (1968) Maickel e Cox Int. J. Neuropharmacol. 7 - 275 -281/1968 utilizzando cervello prelevato a ratti a 1 ora dal trattamento ep. di 50-100 mg delle sostanze oggetto di stu-

40 dio (si veda la tabella).

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I composti della presente invenzione vengono somministrati oralmente o parenteralmente, in qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche che vengono preparate mediante procedure convenzionali, ben note agli esperti di queste tecniche. Queste forme comprendono forme di dosaggio unitario orale, sia solide che liquide, come ad esempio pastiglie, capsule, soluzioni, sciroppi e simili, e forme iniettabili quali ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale.

Per tali forme farmaceutiche vengono impiegati gli usuali solventi diluenti ed eccipienti. Facoltativamente possono venir aggiunte sostanze conservanti, edulcoranti ed aromatizzanti. Esempi non limitativi di tali sostanze sono sodio carbossimetilcellulosa, polisorbato, mannitolo, sorbitolo, amido, talco ed altre che risulteranno evidenti agli esperti di tecnica farmaceutica.

La dose che viene somministrata verrà determinata dal medico curante tenendo conto dell'età, peso e condizioni generali del paziente, sulla base di una appropriata valutazione professionale. Sebbene dei risultati efficaci possano venir notati perfino a delle dosi da 5 a 8 mg/kg di peso

5 corporeo al giorno, una dose fra circa 10 e circa 50 mg/kg di peso corporeo risulta preferita. Qualora dovesse venire ritenuto necessario, si potranno somministrare delle dosi maggiori, a causa della scarsa tossicità dei composti dell'invenzione.

io Non limitativamente, a seconda della forma farmaceutica di somministrazione, i dosaggi previsti sono i seguenti:

per le fiale da

5

a

500

mg per le capsule da

15

a

50

mg i5 per le compresse da

15

a

500

mg per le soluzioni orali da

15

a

50

mg v

Claims

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1. Esteri di acil carnitine rappresentati dalla formula generale (I):

(CH3>3-N—CH2-CH-CH2-COR"

X- OR'

ove

X~ è un anione alogeno;

R' è: acetile; acetìle alogeno-sostituito; propionile; pro-pionile alogeno sostituito; butirrile; butirrile alogeno sostituito; isobutirrile: ß-idrossi butirrile; aceto-acetile; pantote-nile e linoleile, e

R" è: radicale metossi, etossi, propilossi, butilossi (purché R' non sia acetile), isopropilossi, isobutilossi, tricloroeti-lossi, trifluoroetilossi, 3-carbetossi-2-propilossi, 3-piridil--metossi, 2-dietilammino-etossi, 2-acetammido-3-metil-butil-ossi, 2-acetamido-4-metil-pentilossi, 2-acetamido-3-metil-3--metil-pentilossi e 4-idrossimetil-5-idrossi-6-metil pirid-3-il--metossi.

2. Esteri secondo la rivendicazione 1 caratterizzati dal fatto che X- è CI-.

2

RIVENDICAZIONI

3. Esteri secondo la rivendicazione 1 caratterizzati dal fatto che detto acetile alogeno-sostituito è scelto fra cloro--acetile, dicloro-acetile e bromo-acetile; detto propionile alogeno-sostituito è bromopropionile e detto butirrile alogeno-sostituito è clorobutirrile.

4. Procedimento per la preparazione degli esteri di formula (I), caratterizzato dal comprendere gli stadi di:

(a) aggiungere ad una soluzione di carnitina in un solvente scelto nel gruppo consistente di acidi organici e corrispondenti anidridi un alogenuro di acile di formula R'X ove R' ha il significato precedentemente indicato e X è un atomo di alogeno, e mantenere la temperatura della miscela così ottenuta a 15-60°C circa per 4-48 ore circa, ottenendo il corrispondente acil-derivato della carnitina;

(c) far reagire l'acil-derivato della carnitina dello stadio (b) con un eccesso di un agente alogenante a 25-60°C circa per 0,3-24 ore circa ed eliminare l'eccesso di agente alogenante, ottenendo il corrispondente alogenuro acido dell'acil--derivato della carnitina;

(d) condensare l'alogenuro acido dell'acil-derivato della carnitina dello stadio (c) con un alcool di formula R"H ove R" ha il significato precedentemente indicato, mantenendo la miscela così ottenuta sotto agitazione a tempera-ratura ambiente per 2-24 ore circa, con ottenimento dell'estere (I); e

5. Procedimento per la preparazione degli esteri di formula (I), caratterizzato dal comprendere gli stadi di:

(a') sospendere la carnitina in un alcool di formula R"H, ove R" ha il significato precedentemente indicato;

(b') far reagire la sospensione dello stadio (a') con un acido inorganico anidro fino a completa dissoluzione della carnitina sospesa, ottenendo l'estere corrispondente;

(c') far reagire l'estere dello stadio (b') con un eccesso di alogenuro di acile di formula R'X ove R' ha il significato precedentemente indicato e X è un atomo di alogeno, mantenendo la miscela così ottenuta ad una temperatura di 25-40°C circa per 2-24 ore circa, ottenendo il corrispondente estere dell'acil-derivato della carnitina di formula (I);

(d'> trattare la miscela comprendente l'estere di formula (I) con un solvente organico in cui l'eccesso di alogenuro di acile sia solubile per separare tale alogenuro di acile in eccesso dall'estere; e

(e') purificare l'estere di formula (I) mediante ripetute cristallizzazioni.

s

6. Composizione farmaceutica oralmente o parenteral-mente somministrabile per il trattamento della ipocontrattilità miocardica, caratterizzata dal fatto di comprendere una quantità terapeuticamente efficace di un estere di formula (I) e un eccipiente farmacologicamente accettabile, io

7. Composizione farmaceutica oralmente o parenteral-mente somministrabile per il trattamento degli stati depressivi e dei disturbi del sonno, caratterizzata dal fatto di comprendere una quantità terapeuticamente efficace di un estere di formula (I) e un eccipiente farmacologicamente accet-i5 tabile.

8. Composizione secondo le rivendicazioni 6 o 7 sotto forma di dosaggio unitario, caratterizzata dal comprendere da 5 a 500 mg di un estere di formula (I).