JPS5896080A - 置換フラン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は或種の置換されたフラン化合物、該化合物の抗
炎症剤としての用途、及び本発明の目的化合物の製造に
有用な新規中間体に関する。

本発明者はジ（ｔ−ブチル）フェノール基ヲ有する数種
の抗炎症性化合物をかって合成し記載した。これらの諸
化合物に関する情報は米国特許第≠／、２♂ｚ乙≠〔り
位をＮ−置換カルデキサミド基で置換した）、Ｚ−ジ（
ｔ−ブチル）フェノール〕、’Ｉ−／２≠７２５〔≠位
をベンゾイル基で任意に置換した！、乙−ジ（ｔ−ブチ
ル）フェノール〕、ＩＩ／７２／！；／〔≠位をノエニ
ル基で任意にｉｆ換した）、乙−ジ（ｔ−ブチル）フェ
ノール〕及び≠／７２０１２Ｃ≠位をチオフェール基で
任意に置換した！、Ｚ−ノ（ｔ−ブチル）フェノール〕
号各明細書に含まれている。

上記の諸化合物はロイマチス性関節炎のような症状に関
連する炎症の治療に有用な抗炎症剤である。該諸化合物
の多くのものは又酸化に対する安定化剤としての活性を
有していてこの特性は抗炎症剤としての上記開化合物の
効果と関係を有するかも知れない。とはいえとのり能性
は現在のところ確証きれていないっ上記緒化合物の夫々
に存在する３、３−ノ（ｔ−ブチル）−７ｌ−−ヒドロ
キシフェニル部分（モイエテイ）は周知の抗ｒν化！′
￥１］３．３−）Ｃｔ−ブチル）−≠−ヒドロキシトル
エｙ（一般にブチル化ヒドロキシトルエン又ハ’ＢＨＴ
”として知られている〕即ち／Ｊｒｌ工食品の貯蔵寿命
の延長のための食品添加物として繁用ぴれる物質の中に
も見出される。ＢＨＴ自体は抗炎症剤としてほとんど又
は全く楽理学的価値をもたない。同様にゾ（ｔ−ブチル
）ツー乙ノールカラ誘導される基を有する他の多くの化
合物、例えば、２．＆−ノ（ｔ−ブチル）フェノール、
≠−カルデキサミドー２．乙−り（１−ブチル）フェノ
ール、≠−（，２−クロロ−ベンゾイル）−ｙ、ｇ−シ
（ｔ−ブチル）フェノール、≠−（ｊ−カルブキシ−２
−テノイル）　−、，２，ｇ−ジ（ｔ−ブチル）フェノ
ール、ｙ、乙−ソ（ｔ−メチル）−≠−フェニルースル
ホニルフェノール、≠−アセチルーＪ、Ａ　−ソ（ｔ−
ブチル）フェノール及び≠−ｎ−オクチルー！、乙−ノ
（ｔ−ブチル）フェノールはホトンど又は全く薬胛学的
価値を示さない。

前記の諸米国特許明細書中に記載はれた化合物以外の化
合物であって３．３−ノ（ｔ−ブチル）−≠−ヒドロキ
シフェニル基を有する化合物も又抗炎症剤としての薬理
作用を示す。けれども現在のところ３．ｊ−ノ（ｔ−ブ
チル）−≠−ヒドロキンフェニル　モイエテイを有する
開化合物と該化合物における有用な抗炎症活性の存在と
の構造類似性についての相関性を可能にする規則は全く
無いようである−３．ｊ−ジ（ｔ−ブチル）−≠−ヒド
ロキシフェニル　モイエテイを有する新規の抗炎症性化
合物を試行錯誤にもとづく合成と試験とによって発見せ
ねばならない。

本発明はその一態様において次式： （但し式中りはフラン環の２位とベンゼン環とを結ぶ炭
素−炭素結合であるか又はフラン環の結合可能な位置に
結合するカル、１−’ニル基であり、Ｒは水素、クロロ
、ブロモ、ヨード又はメチルである）を有する開化合物
を提供する。これらの開化合物は有用な抗炎症活性金も
つ。本発明は又これらの化合物を含有する抗炎症性組成
物、捕乳動物の炎症反応と戦う（鎮静させる）ための方
法及び開化合物製造に有用な新規中間体を提供する。

本発明の実施に際し適宜の・・ロケ９ン化フラン又はア
ルキル化フランから調製きれた有機金属試薬例えばマダ
不シウム試薬又はリチウム試薬と２１乙−ジ（１−ブチ
ル）ベンゾキノンとの反応によって化学式中のしが炭素
−炭素結合である化合物を合成する（方法Ａ）。・・ロ
ケ９ン化フランもアルキル化フランも当業公知であって
それらの調製法も既知である。該公知の・・ログン化フ
ランとアルキル化フランとしてはノーヨードフラン、ノ
ーブロモ７ラン、ノークロロフラン、ノーブロモ−ｊ−
クロロフラン、２．！；−ノブロモフラン、２−メチル
フラン及び題供物がアル。

フランのマグネクラム又はリチウム試薬とノ、乙−ジ（
ｔ−ブチル）ベンゾキノンとの反応により次式： （但しＲは式Ｉで定義された通りである）を有する任意
に置換された中間体ノ、乙−ビス（ｔ−ブチル）−≠−
ヒドロキシーｔ−フリルー！、ｊ−クロロ　ヘキサ・ゾ
エンー／−オンを与える。該化合物（式■）は新規であ
って本発明の範囲内にある。

この化合物を還元して式１の化合物を造るのであるがそ
れには水素ガス及ｊ触媒例えば炭素上・ぐラジウム又は
ラネーニッケルを用いるか又は全縮水素化物還元剤例え
ば氷原化リチウムアルミニウムを用いるか或はヨウ化水
素を用いる。

式中りがカル？ニル基である本発明の化合物はいくつか
の方法で製造されるっＬがフランの！位ＩＣ結合’する
カル月２＝ル基であってＲが５位にある化合物の合成に
は任意に置換基分有するフランと３、Ｊ’−シ（ｔ−ブ
チル）−≠−ヒＰロキシペンプイル　クロライドとのフ
リーデルークラフッ触媒存在下の反応（方法Ｂ）が有用
である。使用されるフリーデルークラフン触媒は塩化ア
ルミニウム、四塩化チタン、塩化亜鉛及び類似物を包合
する。

この反応は任意に１１／１」えばチッ素のような不活性
気体の雰囲気下に不活性溶媒例えば二硫化炭素、二塩化
エタン、二塩化メタン及び＠１以物の中に上記のペンゾ
イルクロシイド化会物を溶かし、室温下にフリーデル−
タラ７ノ触媒を加え、フラン化合物を滴下して反応が完
了するまで（塩化水素発生が終るまで）反応を進めるこ
とにより一般に行われる。反応促進のために加熱又は加
温が屡々有用である。

別法として、２諾−ノ（ｔ−ブチル）フェノールｆ　７
　リ−７’　ルークラフッ反応により適宜のフラン−カ
ルボニルクロライドと反応させ得る（方法ｃ）。

この操作す本質的に上記の操作と同様であって標準的な
フリーデル−クラフッ技法を用いる。塩化アルミニウム
ず史用下の反応速度が早過ぎるならば四塩化チタンのよ
うな弱い触媒が好適である。他の別法は≠′−フリルフ
ェノール核又ハ≠′−フロイルフェノール核へ７個又は
２個の第三級ブチル基をフリーデル−クラフッ反応によ
り直接導入することである。

式中りがカルｙＪ？ニル基である不発明の化合物のその
他の合成法は任意に置換されたシアノフラン例、ｔ　ハ
３−クロロー！−シアンフラン、ｊ−プロモーノーシア
ノフラン、３−メチル−２−シアノフラン、ｊ−メチル
−ノーシアノフラン及び類似物と新規のグリニヤール化
合物即ち、３．ｊ−ジ（ｔ−ブチル）−≠−トリメチル
ーシリルオキシ）フェニルマグネシウムブロマイドとの
反応（方法Ｄ）である。これらの中間体は既知であるか
又は対応する既知のカルボン酸から既知方法によって答
易に製造される。

好ましくはＬはカルブニル基である。本発明において特
に好ましい化合物はノ、乙−ジ（ｔ−ブブル）−弘−（
２′−７０イル）７１ノール、２．乙−ノ（ｔ−ブチル
）−≠−（３′−フロイル）フェノール、！、乙−ジ（
ｔ−ブチル）−≠−（ｔ’−メチルーツ′−７０イル）
フェノール及び認、ｂ−ノ（ｔ−ブチル）−≠−（３′
−メチル−！′−フロイル）フェノールであってこれら
の時化合物の製法は後記する例／、２゜ｊ及びＡＫ夫々
記載されている。

有効な抗炎症剤としての用途に加えて不発明の時化合物
は酸化防止用の安定剤として比較的活性である。或もの
は又鎮痛剤であり、或ものは解熱剤であり、或ものは穏
和な免疫抑制活性を有する。

薬理学的活性の測定と評価とのための動物試験は画業技
術者に周知されている各棟の実験法を用いて行われる。

即ち不発明の化合物の抗炎症活性は該化合物の酵素２ｆ
ロスタグランノン　７ンセターゼ（ｐｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎ　５ｙｎｔｈｅｔａｓｅ　）　（即ちシクロオ
キシダナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ　）　］
の作用に対する阻止能の測定方法例えばホワイト及びグ
ロスマン記載の方法ＣＷｈｉｔｅ　ａｎｄ　Ｇｌｏｓｓ
ｍａｎ　。

Ｐｒｏｓｔａ　Ｉａｎｄｉｎｓ　、　７　、　／２３　
（／９７１／Ｌ）　〕を用いて行われることが便利であ
る。不発明の時化合物の抗炎症活性は又該化合物の局所
的浮腫に対する拮抗能の試験法（これは炎症反応につい
て特性的である）〔即ちラットの足部浮腫試験（ｒａｔ
　ｆｏｏｔｅｄｅｍａ　ｔｅｓｔ　））を用いて示され
る。本発明の化合物はこれを皮膚に適用しても又活性で
ある。かような局所的活性の測定はモルモットの紅斑試
験により及び接触感作試験により行われる。抗炎症活性
は又画業公知の他の方法例えば綿球肉芽腫試験（ｃｏｔ
ｔｏｎ　ｐｅｌｌｅｔ　ｑｒａｎｕｌｏｍａ　ｔｅｓｔ
）及び補助剤関節炎試験（ａｄｊｕｖａｎｔ　ａｒｔｈ
ｒｉｔｉｓ　ｔｅｓｔ　）により検出される。鎮痛活性
は標準試験法例えばマウスのフェニルキノン苦痛試薬（
ｐｈｅｎｙｌｑｕｌｎｏｎｅｗｒｉｔｈｉｎｇ　ｔｅｓ
ｔ　）及びラットのランダルーセリト試験（Ｒａｎｄａ
ｌｌ−３ｅｌ＋ｔｔｏ　ｔｅｓｔ　）で観察される。

ラットの足部浮腫試験に関する優れた文献は次の通りで
ある： （１）　　Ａｄａｍｋｉｅｗｉｃｚ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃ
ａｎａｄ、Ｊ、　Ｂｌｏｃｈｅｍ。

−。、３３”、３３２ＣＩ５７．ｆｊ）”。

（２）　　　５ｅｌｙｅ、旦月１゜Ｍｅｄ、　　Ｊ、、
　２　：　／　／２り（／９４ｔり）；ｎｄ （３）　　Ｗ　ｉ　ｎ　ｔ　ｅ　ｒ　、　Ｐ　兜旦」μ
ＹＬ徂違壮、Ｍｅｄ、　、／　／　／　：　Ｊ　’ｌ’
１（／９Ａ２）。

該浮腫試験は成熟雌鼠について行われる。一般に一群７
０頭のラットを無投与対照とし他群１０頭のラットに対
し浮腫銹発前に通常はｌｊ分間目、／時間目及び（又は
）／ど時間目と投与時期を変えながら供試化合物を投与
する。供試化合物を≠チアラビアコゝム水溶液中懸濁物
として経口投与する。浮腫誘発は右足製へ０５％カラゲ
ニン（０，／−７足）を注射することで行われる。左足
裏には０．７％食塩溶液の同量を注射する。３時間後に
各足裏の容積を検積器使用下（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒ
ａｐｈｌ−ｃａｌｌｙ）に測定する。該浮腫を、食塩水
注射足の容積より少いエデモｒン（ｅｄｅｍｏｇｅｎ　
）注射足の容積の増加として示す。阻止率（チ）は試験
群の浮腫の平均増加容積を対照群の浮腫の平均増加容積
で割り、この値（商）を／から差引き、得られた数値に
７００を掛けて計算される。活性な投与量は誘発浮腫の
統計学的に有意な阻止を達成する投与量であり、通常は
少くとも約２ｊ〜３５％の範囲内の阻止率である。本発
明で好適な化合Ｉｈは正文中の例／、、２．！；及び２
の化合物であってそれらの阻止率は１０ｏｍｇ／Ｋｙの
投与量での上記試験において夫々よ≠１．４’ｆ％、≠
にチ及び３タチを示した。

本発明の化合物は好ましくは経口的に投与されるけれど
も他の公知の投与法例えば皮膚粘膜に対して（例えば経
皮的、経直腸的及び類似方法により）、非経口的に（例
えば皮下注射、筋肉内注射、関節内注射、静脈内注射及
び類似方法）、及び眼内投与法も又使用きれ得る。有効
投与量は有毒量以下であるべきである。該投与量は被処
理哺乳動物の体重／砂当り本発明化合物の約／〜ｊ００
■の範囲内にあることが一般である。経口投与量は通常
１００−以下／Ｋｙである。本発明の化合物は製薬学的
に許容され得る担体と共に該化合物を含有する組成物の
形で投与されるのが一般的である。

経口投与用に適当な組成物は液剤（例えば≠チアラビア
ゴム溶液及びポリエチレングリコール溶液）、錠剤（無
水乳糖、微結晶性セルロース、変性デングン、ステアリ
ン酸カルシウム及びタルク並ヒにその他の常用配合剤並
びに不発明り抗炎症剤を含有し得る）、固体懸濁物及び
カプセル剤の形状を有する。局所使用のための製薬学的
に許容される担体はクリーム、ケ゛ル、テープ（ｔａｐ
ｅｓ　）　及（ｊ類似物を包含する。液状配合物例えば
不活性担体中の活性成分の溶液又は懸濁物は注射による
投与のために使用され得る。

既述の諸方法を用いる本発明の開化合物の製法を下記の
語例中に例示する。該諸例の目的は本発明を画業技術者
に★流し得るようにするためであって不発明の範囲を制
限するためでない。

例　　／ 式中りがカル？ニルである化合物の方法Ｂの使用による
製造 ジクロロエタン（≠００ｆｎｔ）中の’ｌ−０，３９（
０，／　、！！−モル）の３Ｊ−ノ（ｔ−ブチル）−≠
−ヒドロキシベンゾイルクロライドの攪拌溶液に対し、
２と乙ｇの四塩化チタンを徐々に加えた。１０分間後に
１０．３ｇ（０，１３モル）のフランヲ滴下して加えた
。この混合物をチッ素雰囲気下に約／乙時間攪拌してか
ら７０％塩酸中へ注意しながら注入した。この溶液をジ
クロロメタンで抽出して抽出物を１０％塩酸で洗い硫酸
マグネシウム上で乾燥した。蒸発してから残留物をベン
ゼン−ヘキサン混液に溶かし脱色炭で処理してから再結
した。

得られた固体を７３０〜７３７℃で０．０１７　ｍｍＨ
ｇにおいて昇華させると白色同体の２．乙−ジ（１−ブ
チル）−≠−（２’−７０イル）フェノール、融点／≠
ｇ〜／≠７℃、を与えた。

分−一哲：　　　　　　　　　Ｃチ　　Ｈ％Ｃ工９Ｈ２
４０３として計算値：　７６．０；　　反θ例　　ノ 式中りがカル、ｆ＝’＝ルである化合物の方法Ｃの工程
／ ゾｌ　口ａ　ｊ　タフ　（７５ｔｎｌ　）中の、２ｏｇ
（ｏ、ｉｇモル）ノフランー３−カルデン酸と、１００
−のｔｉ　化ｆ　オニルと、数滴のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドとを還流・１度で約／乙時間加熱した。更に
２０艷の塩化チオニルを加えてから更にｇ時間還流加熱
を続けた。この混合物を蒸発して得られた残留物を３ど
〜≠！℃で０．≠ｍｍＨｇ　において蒸留した。得られ
た生成物のフラン−３−カルボン酸クロライド構造を赤
外線スペクトル分析により確認した。

工程！ ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の１５／ｇ（０，／　
／　ｇモル）のフラン−３−／フルメン酸クロライドの
溶液に対しチン素雰囲気下に７り乙ｇ（０、／　２　Ｉ
ｒモル）の塩化アルミニウムを徐々に加えた。７０分間
の損ｉ宇の後に２３．１９　（０，／／乙そル）の２．
乙−ジ（ｔ−ブチル）フェノールのジクロロエタン中溶
液を徐々に加えた。この混合物を７０℃に３０分間加熱
１７てから７０％塩酸中に注意して注加した。この混合
物をジクロロメタンで抽出して抽出物を７０チ塩酸で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発して得られた
残留物を石油エーテル中で冷却して結晶化させ、次に−
キサンに溶かし脱色炭で処理してから再結した。生成物
は灰色がかった白色の薄片状の２．乙−ノ（ｔ−ブチル
）−≠−（３’−フロイル）フェノール、融点／≠／、
１〜／≠≠℃であった。

ＣＨＯとして計算喧＝　　　７乙、０：　　　ｇ、。

１９　２４　３ 例　　３ 式中しが炭素−炭素結合である化合物の方法への使用に
よる製造 ■程／ ジエチルエーテル（２θ０−）中の２７０ｇ（０，／　
ｆ≠モル）の２−ブロモフラン攪拌溶液をチン素雰囲気
下に約−７０℃にまで冷却し、次にヘキサン中の０．／
す≠モルのｎ−ブチルリチウムを濱拌溶液に対して加え
た。この溶液に対し温度を一７０℃に保ちながらｌ／１
０．オ９（０，／♂≠モル）の２，６−ジ（ｔ−ブチル
）ベンゾキノンを加えた。

この溶液を約２３℃にまで徐々に加温してがら１００−
の５％塩酸を攪拌下に加えた。エーテル溶液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ｆ過し、蒸発して得られた残留物
をへキサンで充分に洗うと白色固体の！、乙−ジ（ｔ−
ブチル）−≠−ヒドロキシー≠−（２′−フリル）　−
２，３−シクロへキサジエン−／−オンを与えた。該構
造を赤外線スペクトル分析及び核磁気共鳴スペクトル分
析により確認した。

、二ｍ ジエチルエーテル（，１ＩＯｉ）中の／！；９（０、Ｏ
ｊ　、２モル）の２．乙−ノ（ｔ−ブチル）−≠−ヒド
ロキシー≠（２′−フリル）　−，２，Ｊ−−シクロへ
キサジエン−／−オ／の攪拌溶液に対し過剰量の水素化
リチウム　アルミニウムを加えた。発熱完了後に３０分
間攪拌を続けた。得られた混合物をエタノール、水及び
１０チ塩酸の混合物で注意して処理しながら加水分解し
た。エーテル層を分けて乾燥した。蒸発により得られた
残留物を少量の石油エーテル中に懸濁させて一２０℃に
約／乙時間冷却した。ｆ過して固体生成物を分別し９０
〜１０３℃で約０．４’　ｍｍＨＨにおいて昇華により
純化させた。昇華固体をヘキサンから再結すると極めて
淡黄色の結晶状の、２１乙−ジ（ｔ−ブチル）−り−（
，２’−フリル）フェノール、融点／　０３．３〜７０
よ５℃、を与えた。

ＣＨＯとして計算値＝　　　７り弘；ｇ、９１８　２４
　２ 実験値：　　　　　　７９ｂ”、　　９．０゜例　　≠ 式中りがカル２ニルである化合物の方法りの使用による
製造 ｊ−クロロフラン−２−カルデキサミド（ｊＩＩ−００
乙９：０．３７１モル）とピリジン（６乙９）との混合
物に対し乙！！９（０，３７１モル）のＲンセンスルホ
ニルクロライドを攪拌下に徐々に加えた。得られた混合
物を次に７３℃に加熱して温度を７５〜ｇ０℃に７３分
間保持した。周囲温度に冷却した後に反応混合物を等容
積の水に注ぐことにより反応を中断した。中断反応混合
物に希塩酸を加えてｐｌ＋を７〜Ｋに調整した。食塩水
と酢酸エチルとを加えて且機相を分射し硫酸マグネシウ
ム上に乾燥した。乾燥後の有機相を蒸発して・得られた
油状物を乙ｊ℃で約ｇ　ｍｍＨｇ　　において蒸留する
と５−クロロ−！−シアンフランが得うれた。

３、ターノ（ｔ−ブチル）−≠−トリメチル７リルオキ
シブロモベンゼン（０，７モル）トマグ不シウム旋削と
を乾燥テトラヒドロフラン中で反応させてグリニヤール
試薬を調製した。この混合物を還流下に加熱し、これに
対し／２．７ｇ（０，１モル）の５−クロロ−ノー／ア
ノフランを徐々に加えた。

生成混合物を約／乙時間還流σせてから冷却した。

この冷却混合物へ／ｊθ−の１０俤堪敵を加え、反応混
合物を乙時間還流加熱した。冷却後にテトラヒドロフラ
ン層を分別した。水層をジクロロメタンで抽出し有機抽
出物をテトラヒドロフラント合併し無水硝酸マグネシウ
ム上で乾燥した。この溶液を１して蒸発すると油状物が
得られたつこの油状物を高圧液体クロマトグラフィによ
りノリカケ０ルコラム上で分：ｌ１ｔｉ　Ｌでからヘキ
サン：ジクロロメタン（、！：／）で溶出させた。固体
として得られた生成物をへいサンから再結すると淡褐色
板状の、７′、乙−ゾ（ｔ−ブチル）−≠−（ｔ’−ク
ロロ−）′−フロイル）フェノール、融点／／乙、ｊ〜
／／ｇ、！；℃、を与えたつ Ｃヨ、Ｈ２３ｃ７！ｏ３トシテ計算値：　　　　ｔｇ、
ｉ　　　　ｔ、’ｙ例　　ｊ 式中りがカル？ニルである化合物の方法りの使用による
製造 テトラヒドロフラン（２００ｔｄ）中の≠４Ｌｇ（０，
／　２３モル）の３．ターノ（ｔ−ブチル）−≠−トリ
メチルシリルオキシブロモベンゼンの混合物に対し少量
のテトラヒドロフラン中の０．７５モルのマグネシウム
旋削を加えた。この混合物に数滴のジブロモエタンを加
えた。得られた混合物を還流に至るまで加熱してから３
時間還流させた。

この溶液を１００−のテトラヒドロフラン中の／３．　
／　ｇ（０，／　２３モル）のノーシアノ−ｊ−メチル
フランの攪拌され還流はれている溶成に対しス加えた。

３時間還流させてから冷却させて過剰量の１０チ塩酸を
加えた。っこの混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出
物を水洗し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。

該有機層を蒸発して固体を生成はせ、これを熱ヘキサン
で攪拌し、脱色炭で処理し、Ｐ遇して冷却式せた。得ら
れた固体をヘキサンから３回再結すると黄褐色板状晶の
２、乙−ジ（ｔ−ブチル）−≠−（ｊ′−メチル−２′
−フロイル）フェノ−・し、融点／１５ｊ〜／／７℃、
を与えた。

Ｃ２゜Ｈ２６０３として計算値二　　　７乙、９１　　
　　　乙３式中りが７ノルビニルである化合物の方法り
の使用による製産−一一一一一一一一一一一一一過剰量
の濃水酸化アンモニウムを有する唄拌中のフラスコに対
しｓｏｇの３−メチル−ノーフロイルクロライドを徐々
に加えた。生成混合物をジクロロメタンで抽出した。抽
出物を乾燥してから蒸発して固体の３−メチルフラン−
２−カルデキサミドを得た。

ピリジン（１１，、！ｇ）中のツタ９（０，２３７モル
）の３−メチルフランーーーカルボキサミドの溶液に対
し攪拌しながら’Ｉ−／９Ｃ０，２３モル）のベンゼン
スルホニルクロライドを滴下した。との混合物を外部か
ら冷却して６０℃以下に保持した。固体形成後に、この
混合物に水を加えた。水性混合物を３００４のジエチル
エーテルで抽出し、エーテル相を硫酸マグネシウム上で
乾燥してから蒸発させた。生成物を７θ〜り５℃でｊ〜
／　ＯｍｍＨｇの圧下に蒸留するとノーシアノ−３−メ
チルフランが無色液体として得られた。

例ｊの方法を用いて１０．７ｆｉ（０，１０モル）の２
−シアノ−３−メチルフランと３．Ｓ−ジ（１−ブチル
）−≠−トリメチルシリルオキシブロモベンゼンのグリ
ニヤール試薬とを反応させｌ、６−ノ（ｔ−ブチル）−
≠−（３′−メチルーツ′−７０イル）フェノールの白
色結晶、融点／／３〜／／乙℃、をへキサンからの再結
の後に得た。

Ｃ２ｏＨ２６０３として計算値：　　　　　７ｇ、ｇ　
　　　　ｌｆ、３例　　７ 式中りがカル＆ニルである化合物の方法Ｂの使用による
製造 例／の方法を用い！−ヨードフランを反応させること罠
より２１乙−ジ（ｔ−ブチル）−≠−（ｊ′−ヨード−
！′−フロイル）フェノールを製造した。

例　　♂ 式中りがカルビニルである化合物の方法日の使用による
製造 例／の方法を用い！−ブロモフランを反応させることに
より！、乙−ジ（ｔ−ブチル）−≠−（タ′−ブロモー
ノ′−７０イル）フェノールを製造シた。

例　　７ 式中しが炭素−炭素結合である化合物の方法Ａの使用に
よる製造 例３の方法を用い３，２−ブロモ−３−クロミツランを
反応させることにより中間体化合物！、乙−ノ（ｔ−ブ
チル）−グーヒドロキシ−グー（３′−クロロ−）′−
フリル）　−２Ｊ　−ｖクロヘキサジエアー／−オンを
製造した。次忙この中間体を例３におけるようにし、て
反応させるととにより！、乙−・ゾ（ｔ−ブチル）−≠
−（３′−りロロー２′−フリル）フェノールを製造す
ることができた。

本発明の範囲及び要旨から逸脱することなく本発明の様
々な変形と変改とを行い得ることは画業技術者例とって
明かであろう。不発明の要旨は不発明の例示の範囲に制
限されてはならない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次式： （但し式中りはフラン環の２位とベンゼン環とを結ぶ炭
   素−炭素結合であるか又はフラン環の結合可能な位置に
   結合するカルｙｊｒニル基であり、Ｒは氷菓、クロロ、
   ブロモ、ヨード又はメチルである）を有する化合物１ （２、特許請求の範囲第７項に記載の化合物の少くとも
   ひとつと製薬学的に許容され得る担体とから成る抗炎症
   性組成物。 （３）特許請求の範囲第２項に記載の７種又は複数種の
   組成物の有害量以下の効果的投与量を哺乳動物に投与す
   ることを特徴とする哺乳動物の炎症反応を鎮静させる方
   法。