JPH01203360A

JPH01203360A - ジウレア化合物及びその製造法

Info

Publication number: JPH01203360A
Application number: JP2845288A
Authority: JP
Inventors: Tokuki Ito; 伊藤　徳樹; Tomoyuki Yasunaga; 安永　智之; Yuichi Iiizumi; 飯泉　裕一
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-02-09
Filing date: 1988-02-09
Publication date: 1989-08-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は医薬として有用な下記−数式（１）で示される
ジウレア化合物又はその塩及びその製造法に関する。

（式中、Ｒ１，Ｒ２，）ｊ３及びＲ４は同−又は異なっ
てハロゲン原子、低級アルキル基若しくは低級アルコキ
シ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子
、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいフェニル低級′アルキル基：フリル基；フ
リル低級アルキル基を、ｎは１乃至１０の整数を意味す
る。以下同様）（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）血管系
におけるコレステロールの沈着が冠状動脈性心臓病を含
む様々な病気の原因として挙げられる。このうち、アテ
ローム性動脈硬化症は、中間及び大動脈壁の脂質、特に
コレステロールエステルの蓄積及び肥厚に特色のある動
脈硬化症の形態である。

近年、このコレステロールエステルの生成はＡｃｙｌ　
−ＣｏＡ　：　コレステロールアシルトランスフェラー
ゼ（Ｃｈｏｌａｓｔｅｒｏｌ　ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｓ
ｒａｓｅ、　ＡＣＡＴ　）により触媒されることが知ら
れてきた。即ち。

動脈壁におけるコレステロールエステルの過剰蓄積はＡ
ＣＡＴ酵素の増加と関係している。従って、　ＡＣＡＴ
酵素の阻害は、コレステロールのエステル化速度を減じ
、動脈壁におけるコレステロールエステルの蓄積を減少
させ、コレステロールエステルの多量蓄積に基づく粥状
病変の形成及び発展を抑制することが期待される。

一方１食物中のコレステロールは遊離のコレステロール
として吸収され、　ＡＣＡＴ酵素の作用によりエステル
化されたのち、カイロミクロンの形で血液中に放出され
る。従ってＡＣＡＴ酵素の阻害は１食物中コレステロー
ルの腸内からの吸収−をも抑制し、さらに、腸内に放出
されたコレステロールの再吸収をも抑制することが期待
れる。

（解決手段）本発明者等は、このＡＣＡＴ酵素を阻害することにより
血管壁におけるコレステロールの沈着を防止し、更に腸
管からのコレステロールの吸収を抑制する化合物の創製
を目指し鋭意研究した結果２本発明を完成した。

即ち９本発明は頭記一般式（１）で示されるジウレア化
合物又はその塩及びその製造法に関する。

本明細書の定義においてゝ低級、とは特にことわらない
限り、炭素数が１乃至５個の直鎖又は分岐を有する炭素
鎖を意味する。従って、低級アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基。

イソブチル基、　　５ｅｅ−ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル（アミル）基、イソペンチル基。

ｔｅｒｔ−ヘンチル基、ネオペンチル基、　　１−メチ
ルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプ
ロピル基等が挙げられる。

また低級アルコキシ基としてはメトキシ基。

エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基。

ブトキシ基、イソブトキシ基、　　ｆｌｅｅ−ブトキシ
ａ、　　ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミ
ルオキシ）基、イソペンチルオキシ基、　ｔｅｒｔ−ペ
ンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基。

２−メチルブトキシ基、】、２−ジメチルプロポキシ基
、ｌ−エチルプロポキシ基等が挙げられる。

ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子。

臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。

フェニル低級アルキル基又はフリル低級アルキル基とし
ては、上記低級アルキル基の任意の位置がフェニル基又
はフリル基で置換されたものであり、フェニル低級アル
キル基としては。

例エバヘンシル基、フェネチル基、３−フェニルプロピ
ル基、２−フェニルプロピル基、１−フェニルプロピル
基、４−フエニルゾｆ　Ａ／　基１２−メチル−３−フ
ェニルグロビル基、５−７二二ルペンチル基、４−フェ
ニルへ／チル基、３−メチルー４−フェニルブチル基、
２−エチル−３−フェニルプロピル基等ヲ、また。フリ
ル低級アルキル基としてはフルフリル基、２−フリルエ
チル基、３−フリルプロピル基、４−７リルブチル基等
が挙げられる。

一般式（Ｉ）で示される化合物は塩を形成することもで
き１本発明には化合物（Ｉ）の塩も含まれる。そのよう
な塩としては塩酸、臭化水素酸。

ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸やギ酸、酢
酸、シュウ酸、クエン酸、コハク酸。

フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、　酒石酸。

メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の各種の有機酸
との酸付加塩等が挙げられる。

（製造法）本発明により提供される化合物（１）は種々の方法によ
り製造することができる。以下にその代表的な方法を例
示する。

第１製法Ｒ’ＮＨ（ＣＨＪｎＮＨＲ”　＋　Ｘ　　Ｃ（コー：）
−Ｒ５十Ｈ２ＮＲ３（Ｒ４）（ｎ）　　　　　　（Ｖ）　　　　（Ｖｌ）Ｃ式中　Ｒ
’Ｊは低級アルキル基又はフェニル基を、Ｘはハロゲン
原子を意味する。以下同様）第１製法本発明の目的化合物は、一般式（ｎ）で示されるアミン
化合物と、一般式（ＴＩＴ）で示されるイソシアナート
化合物を反応させることにより得ることができる。一般
式（’［１）で示されるイソシアナート化合物は一般式
（ＩＴ）で示される化合物に対し通常２倍モル乃至過剰
モルが用いられる。

反応はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベン
ゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
ーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、ｎ−へキサン等の反応に不活性な溶媒中、室温下乃
至加熱下に行われる。

第２製法また２本発明化合物は一般式（■）で示される了ミノ化
合物と一般式（ＴＶ）で示されるノ・ロゲン化合化とを
反応させることによっても得ることができる。

反応は、一般式（ＴＩ）で示されるアミン化合物と２倍
乃至過剰モルのハロゲン化合物偕）とをＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エーテル、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、ｎ−ヘキサン等の不活性溶媒
中で反応させることにより行われる。反応温度は原料化
合物や溶媒の種類により適宜調節されるが。

通常、室温下乃至加温下に設定される。

第３製法本発明化合物（Ｉ）は一般式（ＩＩ）で示されるアミン
化合物に、一般式（Ｖ）で示される炭酸ハロゲン化合物
を反応させ混合酸無水物としたのち。

更に一般式（Ｖｌ）で示される化合物を反応させること
によっても得ることができる。

一般式■）で示される炭酸ハロゲン化物としては１例え
ばインブチル炭酸クロライド、メチル炭酸クロライド、
エチル炭酸ブロマイド、フェニル炭酸クロライド等であ
る。また２反応を促進させるために炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン
、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアリニンの如き塩基の存在下に行
なうのが有利な場合がある。

反応溶媒としては、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキ
サン、エーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
ジクロロメタン、ジクｏｏエタン等の不活性溶媒であれ
ばいずれでもよい。反応温度は、−数式（ＩＴ）で示さ
れるアミン化合物と炭酸ハロゲン化物の反応においては
冷却下乃至室温下に、また、ここで得られた混合酸無水
物と化合物（Ｖｌ）の反応においては室温下乃至加温下
に設定される。

このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は遊離の
ままあるいはその塩として常法により造塩あるいは脱塩
し単離精製される。単離、精製は、抽出、結晶化、再結
晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用
して行なわれる。

（発明の効果）本発明化合物（Ｔ）又はその塩は、　ＡＣＡＴ酵素を阻
害することにより血管内においては、動脈壁平滑筋細胞
内へのコレステロールエステルの蓄積を抑制する。また
、既存の脂質低下剤と比較して、コレステロールの腸管
からの吸収を抑制し、肝臓内におけるコレステロールの
異化排泄を促進することにより血中コレステロールの低
下のみならず、動脈壁におけるコレステロールエステル
の蓄積及び貯蔵を減少させ、アテローム性動脈硬化病変
の形成又は発展を抑制する。

また２本発明化合物（Ｄ又はその塩は、動物実験によれ
ば、優れた血液中総コレステロール並びに低比重リポ蛋
白（ＬＤＬ　）の低下作用を有しており、脂質低下作用
と同時に動脈化症の関連する諸疾患２例えば、脳梗塞、
一過性虚血発作、狭心症、末梢性血栓および閉塞等の予
防。

治療に有用である。

本発明化合物の薬理効果は１次の様にして確認されたも
のである。

脂質低下作用：生後５週令のスプラグ　トウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ｅｗｌｅｙ　）の雄性ラットにコレステロール１．５％
と胆汁酸０．５％含有食餌を７日間与え、最後の５日間
、メチルセルロース０．５％水溶液に懸濁させた本発明
化合物（Ｔ）を１日１回経ロゾンデによって投与し、最
終投与２時間後にエーテル麻酔下採血し、血清の総コレ
ステロール及びＨＤＬ−コレステロールの量を測定した
。コレステロールの測定は、シーデル、Ｊ等；ジャーナ
ルオプ　クリニカルケミストリーアンドクリニカルバイ
オケミストリー第１９巻８３８頁１９８１年（５ｉｅｄ
ｅｌ、　Ｊ、、　ｅｔ　ａｔ　；Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｃ
ｈｅｍ、Ｃｌ１ｎ、Ｂｔｏｃｈｅｍ、１９８３８　（１
９８１）　）に記載されている方法で、またＨＤＬ−コ
レステロールの測定はリピノド第１１巻６２８頁１９７
６年（Ｉｓｈｉｋａｗａ。

Ｔ、　Ｔ、、　ｅｔ　ａｔ、、　Ｌｉｐｉｄｓ　１１６
２８　（１９７６）　）に記載されている方法で行なっ
た。

この方法によれば本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、３
〜３ｏＵｒｇ／ｋｇにおいて有効に血清コレステロール
を低下させた。

本発明化合物（Ｉ）やその塩を主成分として含有する薬
剤は、当技術分野において通常用いられている製剤用担
体、賦形剤等を用いて９通常使用されている方法によっ
て調製することができる。

投与は錠剤、火剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等
による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、串刺
等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状、投与対象の年令、性別等を考慮して個々の
場合に応じて適宜決定されるが１通常経口投与の場合成
人１日当り５０〜５００　ｆｆ！ｇ程度であり、これを
１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。

（実施例）以下に実施例を掲記し１本発明を更に詳細に説明する。

実施例中、ＩＩ（−ＮＭＲは水素核磁気共鳴スペクトル
を、　ｍｐは融点を、’　Ｍａｓｓは質量分析値を、Ｉ
Ｒは赤外線吸収スペクトルを意味する。

参考例　１１．７−ジアミツヘブタン２．２ｇ、トリエチルアミン
６．０ｇ、メチレンクロライド６０　ＬＩｌｌを混和し
、水冷攪拌下フロイルクロライド５．Ｏｇを含むメチレ
ンクロライド４０　ｍｌを滴下後水浴を取りはずし室温
下３０分攪拌した。反応液を希塩酸、水、飽和食塩水の
順で洗い、乾燥後溶媒を減圧留去して淡褐色結晶状のＮ
、Ｎ’−シフロイル−１，７−ジアミノへブタン５．２
ｇを得た。

（ｉ）　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、δｐｐｍ　）３．
４５　（４Ｈ，ｄｔ　）、　６．５０　（２Ｈ，ｂｒ　
ｓ　）、　６．５０−７．４５（６Ｈ，ｍ）（！ｔ）’　　Ｍａｓｓ（ＥＩ）　　ｍ／ｚ　３１８（
Ｍ”）参考例　２　（実施例１の原料化合物）アルゴン
気流中、氷冷したポラン−テトラヒドロ７ラン錯体（１
モル濃度テトラヒドロフラン溶液）１００ｍｌにＮ、Ｎ
’−シフｏイ＃−１．７−ジアミノへブタン４．８ｇを
加えた後、徐々に加温し５時間加熱還流した。これに水
冷下メタノール２．１ｍｌ。

続いて濃塩酸４．５ｍｌを加え３０分加熱還流した。反
応液を濃縮後水を加え、希求酸す１１ウム水溶液でアル
カリ性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を
乾燥後減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製することにより、油状のＮ、Ｎ’−ジフルフリル
ー１．７−ジアミノへブタン２．８ｇを得た。

（ｉ　）　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　、δｐｐｍ）２
．６０　Ｃ４Ｈ，ｔ　）、　３．７５　（４Ｈ，ｓ　）
、　６．１−７．４　（６Ｈ，ｍ）（ｔｔ）　　Ｍａｓ
ｓ　（ＥＩ）　　ｍ／ｚ　２９０　（Ｍ”）参考例　３
（実施例６．７．８．９の原料化合物）Ｎ、Ｎ’−シ（
２，４−ジフルオロフェニルカルボニル）　−１，７−
ジアミツヘブタン３．３ｇを乾燥テトラヒドロフラン４
０　ｍｌに溶解し、アルゴン気流中。

水冷下、ボラン−メチルスルフィド錯体４．９ｍｌを滴
下後４時間加熱還流した。次いで水冷下メタノール０．
６５　ｍｌを加え室温で３０分攪拌後、再び水冷下濃塩
酸４．１５ｍ１を加え３０分加熱還流した。反応液を氷
冷し析出する固体をＰ取しエーテルで洗った後、得た固
体をクロロホルムに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性とし、クロロホルム層を乾燥後溶媒を減圧留
去し、油状のＮ、Ｎ’−ジ（２，４−ジフルオロフェニ
ルメチル）−１，７−ジアミノへブタン２．５ｇを得た
。

（ｉ）　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δｐｐｍ）２．６
０　（４Ｈ，ｔ　）、　３．８０　（４Ｈ，ｓ　）（ｉ
ｔ）　　Ｍａｓｓ（ＥＩ）　　ｍ／ｚ　３８２（Ｍ”）
実施例　ｌＮ、Ｎ’−ジフルフリルー１，７−ジアミノへブタン０
．８６ｇをメチレンクロライド２０ＩＩＩｔに溶解し水
冷下、２．４−ジフルオロフェニルインシアネート１．
０ｇを含むメチレンクロライド１０　ｍｌをゆっくり滴
下した。水溶を取りはずし、室温で３０分攪拌したのち
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて分離後イソプロパツールから再結晶するこ
とにより、１．７−ビス［３−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１−フルフリルウレイトコへブタン１．１ｇ
を得た。

（ｉ）　　ｍｐ　　７４．５〜７５．５℃（Ｉｆ）　　
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ６０１（Ｍ”＋１）（ｍ
）元素分析値（Ｃｓ＋　Ｈ３２Ｎ４０４　Ｆ４として）
Ｃ（％）　　　Ｈ（＠　　　Ｎ（＠計算値　６１．９９　　５，３７　　９．３３実測値　
６１．９９　　５．５６　　９．２７実施例１ど同様に
して次の化合物を得た。

実施例２１．６−ビス［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１−フルフリルウレイド］ヘキサン（ｔ）　　ｍｐ　　　７７〜７８°Ｃ（ｉｔ）　　Ｍａｓｓ　（ＦＡＢ）　　　ｍ／ｚ　５８
７　（Ｍ”＋１　）（ｉｉｉ）　　元素分析値（Ｃ３０
Ｈ３ＯＮ４Ｆ４として）Ｃ（＠　　　　Ｈ（＠　　　Ｎ
（チ）計算値　６１．４３　　５．１５　　９．５５実測値　
６１．４４　　５，２０　　９．５５実施例３１．４−ビス［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１−フルフリルウレイドコブタン（ｉ）　　１３２．５〜１３３．７℃ （ｉｉ）　　Ｍａｓｓ（ＥＩ）　　ｍ／ｚ５５８（Ｍ”
）（ｉｉｉ）　　元素分析値（Ｃ２，Ｈ２６Ｎ、０４Ｆ
、として）Ｃ（＠Ｈ（＠　　　Ｎ（＠計算値　　６０．２１　　４．６９　　１０．０３実測
値　６０．２６　　４．８２　　９．９４実施例４１．２−ビス［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１−フルフリルウレイド］工、タン（ｔ）　　ｍｐ　　　１３８．５〜１３９．５°Ｃ（Ｉ
ｆ）　　Ｍａｓｓ　（ＦＡＢ　）　　　ｍ／ｚ　５３１
　（Ｍ”＋１　）（ｉｉｉ）　　元素分析値（Ｃ２６Ｈ
２□Ｎ４０４Ｆ、として）Ｃ（９０Ｈ（＠Ｎ（＠計算値　　５８，８７　　４．１８　　１０．５６実測
値　　５８．９１　　４．３２　　１０．４１実施例５１．７−ビス［１−ベンジル−３−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）ウレイドコへブタン（ｉ）　　ｍｐ　　　１２０〜１２１°Ｃ（ｊｊ）　　
Ｍａｓｓ　（ＦＡＢ）　　　　ｍ／ｚ　６２１　（Ｍ”
＋１　）（ｉｉｉ）　　元素分析値（Ｃ３ｓＨｓｓＮ＜
ＣｈＦ４として）Ｃ（＠　　　Ｈ（＠Ｎ（＠計算値　６７．７３　　５．８５　　９．０３実測値　
６７．７９　　５．９１　　８．９２１．７−ビス［１
−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−フェニルウレ
イド］へブタン（ｊ　）　　ｍ　ｐ　　　　１２５〜１２７℃（ｉｔ）
　　Ｍａｓｓ　（ＦＡＢ）　　　ｍ／ｚ　６２１　（Ｍ
＋＋１　）（山）元素分析値（Ｃｓ５ＨｓａＮ＋ＯｚＦ
＋として）Ｃ（＠Ｈ（＠Ｎ（伺計算値　６７．７３　　５，８５　　９．０３実測値　
６７．７５　　５．８１　　８．９５実施例７１．７−ビス［３−ベンジル−１−（２，４−ジフルオ
ロベンジル）ウレイド］へブタン（ｉ）　　ｍｐ　　　８５〜８６°Ｃ（ｉｊ）　　Ｍａｓｓ　（ＦＡＢ）　　ｍ／ｚ　６４９
　（Ｍ＋＋１　）（ｉｉｉ　）　　元素分析値（Ｃ３？
Ｈ４０Ｎ４０２Ｆ４として）Ｃ（＠Ｈ（チ）Ｎ（＠計算値　　６８．５０　　６．２１　　８．６４実測値
　６８．４４　　６．２０　　８．５８実施例８１．７−ビス［１−（２，４−ジフルオロベンジル）−
３−＜ｐ−メトキシフェニル）ウレイド］へブタン（ｉ）ｍｐ９４〜９５℃ （ｉり　　Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）　　　ｍ／ｚ６８１（Ｍ
”＋１）（１１１）元素分析値（Ｃ５，山。Ｎ４０４Ｆ
４として）Ｃ（％）　　　　　Ｈ（チ）　　　　Ｎ（釣
針算値　　６５．２８　　５，９２　　８．２３実測値
　６５，５７　　６，０２　　８．１４１．７−ビス［
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（ｐ−フル
オロフェニル）ウレイド］へブタン（ｊ　）　　ｍ　ｐ　　　　１２０〜１２１°Ｃ（Ｉｉ
）　　Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）　　　ｍ／ｚ６５７（Ｍ”＋
１）（ｉｉｉ）　　元素分析値（Ｃ５，Ｈ３４Ｎ、０２
Ｆ、として）Ｃ（＠　　　　Ｈ（＠Ｎ（＠計算値　６４．０２　　５．２２　　８．５３実測値　
６４．２３　　５．３３　　８．５５Ｎ、Ｎ’−ジノル
フリル−１，３−ジアミノプロパン３００　＋ｎｇを溶
解したメチレンクロライド２０１１１ｔ中に水冷攪拌下
、　２．４−ジフルオロフェニルイソシアネート４４０
１１１ｇを含むメチレンクロライド５　ｍｌを滴下した
。水浴を取りはずし室温で２時間攪拌後溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製することにより、無晶質状の１，３−ビス［３−（２
，４−ジフルオロフェニル）−１−フルフリルウレイド
］プロパンｓ９ｏｒｒｒｇヲ’４た。

（＋）ｌｕ−ＮｒｖｒＲ（ＣＤＣＩ、、δｐｐｍ　）１
．９２（２Ｈ，ｑｕｊｎｔｅｔ）、　３．４８（４Ｈ，
ｔ）、　４．５０（４Ｈ。

（ＩＩ）　　Ｍａｓｓ　（Ｅｌ）　　　ｍ／ｚ　５４４
　（Ｍ＋）（１１１）■Ｒ（液膜法、ｃｍ−”）１６４
６．１５２６特許出願人　山之内製薬株式会社代理人　弁理士　藤　野　清　也

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は
異なってハロゲン原子、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル低級アルキル基；フリル基；フリル低級アルキル基を、ｎは１乃至１０の整数を意味する。）で示されるジウレア化合物又はその塩。
（２）一般式Ｒ＾１ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨＲ＾２（II）（式中、
Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は異なってハロゲン原子、低級
アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル低級アルキル基；フリル基；フリル低級アルキル基を、ｎは１乃至１０の整数を意味する。以下同様）で示されるジアミン誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一又は異なってハロゲン原
子、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル低級アルキル基；フリル基；フリル低級
アルキル基を、ｎは１乃至１０の整数を意味する。以下同様）で示されるイソシアナート化合物とを反応させることを
特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載のジウレア化
合物又はその塩の製造法。