JPS60146824A - 鎮痛用組成物 - Google Patents

鎮痛用組成物

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JPS60146824A
JPS60146824A JP59257281A JP25728184A JPS60146824A JP S60146824 A JPS60146824 A JP S60146824A JP 59257281 A JP59257281 A JP 59257281A JP 25728184 A JP25728184 A JP 25728184A JP S60146824 A JPS60146824 A JP S60146824A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は鎮痛用組成物に関する。更に詳細には本発明は
ピエグレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ　）
含有組成物に関する。
従来の技術 ビュグレノルフイン（これｔｉＮ−シクロゾロビルメチ
ル−７α−［：／−（Ｓ）−ヒドロキシ−７、，２，２
−）リメチルー！ａピル〕杭／４を一工／ドエタノーｂ
、７Ｊ、／≠　−テトラヒドロノルオリノやビンの非独
占的国際茗である）は、池の拮抗鎮痛剤に見出される精
神異状発現作用を示さない有力な拮抗鎮痛剤であること
が臨床試験において証明されている。ビュルノルフィン
はこれを腸管外に又は舌下に投４したとき０．　／〜又
はそれ以上の投与量で中等度からｆｌにわたる疼痛を有
効に和らげる。単相膜４のための最適治療量範囲は注射
の場合に０．３〜０．６１ｎ９、舌下錠の場合に０．　
／　〜０．４ｔｍｙである。
動物実験の場仔、及びヒトの場合にピュグレノルフイン
は作動性（モルフイン様）及び浩抗性の双方を有するこ
とが証明された。けれども動物及びヒトにおける直接的
薬物依存試駆の結果からピュグレノルフイ／は有意の身
体的薬物依存状態を生じないこと、及び動物の自己投怪
試験により、並びにヒトＯｉｌ！癖後遣状態における気
分爽快化効果の測定によυ、心理的薬物依存状部を生ず
る潜力の低いことが結論された。
ヒトの場合にピュデレノルノインの作動１ＦＶｆｔ’−
ｋ及び麻酔拮抗特性がアヘン剤嗜癖者において消石れた
。香港での研究において６〜／６ダの投４貴のビュグレ
ノルフィンはアヘン扉ｊ嗜癖者の急速な禁断を起して解
毒に至らせた。地方におい°Ｃメタトン（合成鎮痛剤の
一種）の毎日の比較的低投与量に慣らされた患者に対す
る試験の際に舌下投与のビュグレノルフィンは低度の不
快１盛ヲ伴なうのみでメタトンを代替し得たのである。
かような状況からしてピュグレノルフィンは低い内在的
活性を有するアヘン剤作動薬として行動するものであっ
た。
アヘン剤に代替されるためのビュグレノルフィンの上記
の限定された効能及びその低度のアヘン剤類似の気分爽
快化効果は、特に成るアヘン剤悪用者の好むアヘン剤が
人手不能となった時に、数式るアヘ７剤悪用者にビュグ
レノルフィンを需要させるに至り、このことはビュグレ
ノルフィンの或種の不正使用へみちびいたのである。正
文の説明の通勺本発明の組成物はビュｆレノルフィンの
禁断−ｍ通性を増大させ、かようにしてその鎮痛効果金
危くする（低下させる）ことなく、麻酔剤からの回ａ特
性を増大させる手段を提供する。
ナロキソンの導入によシ或種のアヘン様薬物の経口用製
品を腸管外乱用から防衛する製剤が開発された。こ２１
らｄＮ製剤は麻酔拮抗剤ｆｏキキノ（ｎａｌｏｘｏｎｅ
　＋　化学名は／−Ｎ−アリル−１ｔｔ−ヒドロキシノ
ルノヒドロモルフイノン）の経口的生物学的利用率（〜
１％）がメタトン（〜３０ｆｂ）及びペンタゾシン（〜
３０ｆｂ　）の該利用率に比して低いことにもとづくの
である。従ってこれらの中心的鎮痛剤の経口用製品の中
へ、該鎮痛剤の鎮痛効果を危くすることなく、かなりの
量の六ロキソ／を導入し得る。アヘン様薬物−ナロキソ
／剤を水にとかして注射するとすａキノンは作用を呈し
てその麻酔拮抗活性をあられす。即ちナロキノ／はアヘ
ン様薬物の気分爽快化活性を封鎖して心理的薬物依存状
態の発現を除くのである。ナロキソンによるアヘン剤効
果の阻止は又心理的薬物依存状態の発現をも阻止する。
・ぐツチア及びボルドｙ　（Ｐａｃｈｔｅｒ　ａｎｄ　
Ｇｏｒｄｏｎ　）の米国特許第３７７３２ｊｊ　骨間細
書は各種のアヘン剤特にメタトンとナロキソンとの組合
せの経口用製剤について記載している。
本来の経口剤全乱用することの阻止のために経ロ用アヘ
ン様薬物の中へすａキノンを導入するいくつかの例もあ
る。チリジン（ｔｉｌｉｄｌｎｅ　）　とナロキソンと
の組合せはその一例である。代謝物質を経由して作用す
るチリジンは腸管外よりも経口による投与時に効力を強
める。従って注射によるチリジンの自己投与は嗜癖者に
とって利益とならないから、観察されたチリジンの加用
は経口服用の場合であった。かような乱用に対するチリ
ジンの防御のためにナロキソン含有製品が導入された。
発明が解決しようとする問題点 発明者が知る限シでは腸管外又は舌下投与のためのアヘ
ン様薬物処方中へ（乱用防止の目的で）のナロキソンの
導入については科学文献又は特許文献に何の引用もない
っ 上述の論議から腸管外投与のためにアヘン様薬物とナロ
キソンとを組合せた場合に該アヘン様薬物の鎮痛効果を
包含する効果（複数）は減少することが予期されると認
められるであろう。ビュグレノルフィンの薬理学上の文
献はビュグレノルフインについて上記のことが真実であ
ろうとの結論にみちびくであろう。ビュグレノルフィン
ト成る特定の対アヘン剤拮抗剤との相互作用に関する報
文（Ｃｏｗａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｓｒ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、　６０　ｅ３３７　（／り７７）〕は
ファクター３００だけビュグレノルフィンの鎮痛力価が
減すると結論した。
従って腸１７ｔｆ外投与のためのピュグレノルフィンと
ナロキソンとのいかなる組合せも、即ち悪用の制限のた
めに充分な有効ｉｔ−含み、しかもビュグレノルフィン
の鎮痛効果をそのままで残す該いかなる組合せもその発
見が従来予測されたことはなかった〇 驚くべきことに注射の際の鎮痛効力がビュグレノルフイ
ン単用のときの該効力と均等であってしかもアヘン剤依
存患者における禁断促進効果がナロキソン単用のときの
該効果と均等であるためのビュグレノルフィンとナロキ
ソンとの共用ニＩ戊ル局限範囲が存在することが本発明
において動物実峡によって発見された。アヘン剤例えば
モにフィン、メタトン及びオー？７コドン茫ナクキノン
ト混合すると作＃Ｊ薬−拮抗薬間相反作用により作動薬
の鎮痛効力が減じ、補足的な現象においてナロキソ／の
拮抗効力を減するのである。
舌下投与のために企図されたアヘン様製剤へナロキソン
を導入することによるアヘン様剤からの防御に関しては
従前技埼の教示は無い。舌Ｆ投与によるナロキソ／の生
物学的利用率は経０投学による場合の該利用率（／％）
よシも優れている＜、２ｏ’ｓ＞ことが本発明において
見出されてお）、従って腸管外による悪用に対するアヘ
ン様薬物の防衛のための他社による開発の技術思想は舌
下用製剤及び口腔用製剤への適用までを予測することは
無い。
ビュｆレノルフィンの舌下投与の場合の生物学的利用＄
Ｃ３０チ）はナロキソンの該利用率よりも優れており、
腸管外投与による投怪比の局限範囲においてナロキソン
（完全な生物学的利用率をもつもの）はビュグレノルフ
ィンの鎮痛効力に影響することなくビュグレノルフィン
と組合せ可能であることか本発明において証明されてい
るので、同様の成績を達成してしかも非経口による悪用
の阻止を達成する舌下投与及び口腔内投与のための投与
量比の均等な局限範囲の発見に本発明を発展させ得たの
である。
１１顆点を解決するための手段 本発明に従い腸管外投与によシ麻酔剤嗜癖者の麻酔剤回
避性を保証するに充分な量であるが但しピュグレノルフ
ィンの鎮痛作用を危くするには不充分な量のナロキソン
と活性発現量のビュゾレノルフィンとを含有する腸管外
又は舌下投与形の鎮痛用組成物が提供される。
ビュグレノルフィン及びナロキソンという用語はその塩
基のみならずそれらの製薬掌上許容可能な塩を包含する
ことが理解されるべきである。特に好適な塩社塩酸塩で
ある。
ナロキソン対ビュグレノルフィンの所要比率は所望の投
与経路に依存することが認められよう。
腸管外投与形はナロキソ／対ピュグレノルフィンの重量
比／：３〜ｌ：／の範囲内、舌下投与形はｌ：２〜２二
ｌの範囲内でナロキソンとビュグレノルフィンとを含む
ことが好ましい。
上記の比率は下記の方法に従い発明者の研究所において
決定された。
鼠尾加圧試験ＣＧｒｅｅｎ、Ｙｏｕｎｇ、　ｓｒ、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃ。
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　６．　３７２　（／　？　ｊ
　７　）　）においてビュグレノルフィンの皮下投与（
Ｓ、　Ｃ，）による使用下の最大抗侵害受容効果（ｍａ
ｘｉｍｕｍａｎｔｌｎｏｃｌｃｅｐｔｌｖｅ　ｅｆｆｅ
ｃｔ　）　（Ｅ　Ｄ、。）が０．０３Ｌｎ９　／　ｋｇ
の投与量において達成された。これに均等なモルフイ／
の抗侵害受容投与量は３．０Ｉｎ９／に９であった。こ
れらの投与量はビニブレノルフィンとモルフインとの双
方の抗侵害受容効果に対するナロキソンの共用投与の影
響の評価のために選択された。ビニブレノルフィンとの
共用におけるナロキソン投与量０．０２ｍり／ゆの１史
用は有意の拮抗現象金生じなかった（第１図）。ナロキ
ソン含有量を０．０≠及び０．０１１ｎ９７に９に増加
させると７５分間後にビニブレノルフィンの抗侵害受容
効果に対する有意の拮抗現象〔ダネット試験（Ｄｕｎｎ
ｅｔｔ’５ｔｅｓｔ））ｋ生じ、この比率においてこの
傾向は６０分間にわたって保持された。
投す触の３種のすべてについてナロキソンはモルフイン
の抗侵害受容効果の有意の低下１起した（ｇλ図）。こ
れらの結果はナロキソンの拮抗効果に対しモルフインよ
シもビニブレノルフィンの方が感受性の点で有意に低い
ことを示してい゛る。
ＩＩ　Ｋ　Ｏ，０２＋＃　／　ｋＪＦのナロキソ／投与
量ハビュデレノルフインのεＤ９ｏ投与量に何の影響も
与えないが但し該ナセキノン０．０２ダ／ｋｆＩ投与は
均等量のモルフインの抗侵害受容作用に３０％以上減す
るのである。
モルフイン−依存性ラットにおける禁断促進能はタイＩ
ｆｋ法［：　Ｔｅｌｇｅｒ、Ｄ、　Ｇ、ｌ　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃ。
ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、／り０．≠Ｏｆ（／９７４ｔ））
を用いて評１曲された。
第１表は／　００　＝＝ＩＱ７に９７．２≠ｈのモルフ
インを≠に時間注入した後の被検薬剤の静脈内投与にょ
シ促進された行動指数の平均値を示す。
、／′ ビニブレノルフィン（０，０３〜／　ｋｇ　又ハ０．３
ｍ９７に９　）は、社友の平均行動指数によって示され
る通シ、甚だマイルドな禁断徴候金呈するのみである。
ナロキンン（０，０２ｍｅ−’Ｉｑ及び０．２”９７に
９）は急速で強い禁断効果を示し、これはビニブレノル
フィンと２：３の比率で組合せたときに維持され九〇 ナロキン／対ピュグレノルフィンの上記の比率は患者に
対する鎮痛試験において評価された。ナロキソン（０，
２”Ｑ）とビニブレノルフィン（患者−人当ｂＯ，３１
９）との組合せにおける効果と安全性とを、手術後の中
等匿乃至嵐度の疼痛をもつ１６２名の患者に対する筋肉
内又は静脈内投与−によす、ビニブレノルフィン（０，
３１ｎ９）車用の場合と比較した。投与後の規則的な６
時間間隔において患者の痛みの強さ、痛みの軽減及び生
体徴候（脈拍の速さ及び収縮期と拡張期との血１−Ｅｌ
ｒ検査した。鎮痛剤投与時刻ｆ　記Ｈすることによシ鎮
痛持続時間を測ると共に試験期間中に起るすべての望ま
しからぬ影Ｗ倉も記録した。双方の処置は共に良好な鎮
痛を証したがそれはおよそｌθ〜１２時間時続した。効
果のデータに対する統計学的分析ｖ３米から痛みの強さ
、痛みの軽減又は鎮痛持続時間に関し双方の処置の間に
有意差のないことが証明された。望ましからぬ影響及び
生体徴候データの分析も又双方の処置の間に有意差のな
いことを証した。これらの諸成績はビュグレノルフイン
／ナロキソンの組合せが安全で有効な鎮痛剤を提供する
こと及び該組合せとビニブレノルフィン単用との間に効
力に関する有意差が無いことを証明するものである。
本発明の組成物を／ｆｉｌｌｉの投学形即ち適量のビュ
デレノルフィンとナロキソンとｔＪｌｌ！薬学上許容可
能希釈剤及び（又は）担体と共に含有する物理的に不連
続な単位に処方することが好ましい。腸管外股すのため
のかような単−投与形はアングルの形であゆ、及び舌下
投与用にはタブレットの形であることが１向当である。
腸管外股む、のために企図された組成物はビュグレノル
フィン及びナロキソ／の滅菌水中の１張溶液である。デ
キス）１−−ス使用によりこの溶液を等張としオートク
レーブ使用下に滅菌するか又は膜ｐ過器を通して濾過し
滅菌することが便利である。
舌下錠の形の組成物はｉＪ耐性付形剤例えばラクトース
、マニトール、テキストロース、シュクロース又はそれ
らの混合物を包含する。該組成物は又造粒剤及び崩壊助
剤例えばデングン、結合剤例えばポビドン（ｐｏｖｌｄ
ｏｎｅ　）　ｍちヒドロギンメチルセルロース及び粘滑
剤例えばステアリン酸マグネシウムをも含有するであろ
う。
腸管外投与のための１ｍの投与形における本発明の組成
物はすａキノン対ビュグレノルフインの重量比がｌ：３
〜ｌ：ｌの範囲内の訛のナロキソント共Ｋ　約０．３〜
約０．６＃のビュグレノルフイン並びに製薬掌上許容可
能担体を含む。
舌下錠の形の本発明の組成物はすａキソｙ対ビュグレノ
ルフィンの重量比が／：、２〜．２：／の範囲内の量の
ナロキソ／と共に約０．／〜約０．弘〃ｌのビュゾレノ
ルフィン並びに少くとも／偵の製薬掌上許容可能の担体
又は希釈剤を含む。
本発明を下記の賭例によって例示する：例　／ 下記組成即ち Ｉｎ９／　ｔｎｌ ピュグレノルフイ７ＨＣＬ　０．３２≠すＵギソンＨＣ
ｔ　Ｏ，３ 無水デキストロース　ｊｏ、０ 塩　酸　ＰＩ（ｌＡＯとする量 注射用の水を加えて　／、０−とする を有する軸管外投与処方物を上記の量において攪拌下に
溶解させて約りｓｒｓの注射用水量（回分量）？有する
ように製造した。この溶液の酸度を０．７Ｍ塩酸の添加
によｐＰＨ弘Ｏに調整し、注射用水を加えて所定容積と
なるようＫした。溶液を０．２．２１ｇｍの膜−過’ｄ
？ｒ　ｋ通してＰし、夫々０．３又は０．６　Ｉｎ９の
ビュグレノルフイン塩基を含む／−又は２−の溶液全行
する／−又は２−容の滅菌済みがラスアングルの中へ上
記のＰＭ’ｆ：移し入れた。該夫々のアングルを密封し
この製品をオートクレーブ使用下に滅ｌした。
例２ 本例においてはナロキソン塩ｖ＋Ｑｒ　０．３ｍｑ　／
　ｍｔ　（Ｄ代シに０．ｉｓｍ）／−金剛いて例１の処
方物を変更した。
例３ 本例においてはチロ１ノン塩酸堰０．３〜／−ノ代シに
θ、ノ０〃１９／ｄ’ｆｃ用いて例／の処方物を社史し
た。
例　≠ 下記組成即ち 叩／掟 ビュグレノルノインＨＣ１Ｏ，２／６ ナロキソンＨＣ１Ｏ，ノ ラクトース　３０．７３≠ マニトール　７ｇ、０ トウモロコシデンゾン　ＺＯ Ｉピドン　／、！ ステアリン酸マグネシウム　θ、４／−５６０．０ を有する舌下錠処方物を、ステアリン酸マグネシウム以
外の全原料ｆ７３；Ｏｐｍの篩にかけてから全原料をｒ
Ｔｌ、和することによシ、製造した。次にこの混合粉を
水性造粒処理に付して５０℃で乾燥した。得られた粒状
物’ｊｘ７！ｉ−０μｍの篩にかけてからステアリン酸
マグネシウム（予めｊθＯｐｒｎの篩で処理されたもの
）と混和した。この粒形錠を圧搾してｉｉｃ径Ｊ：３６
ｍｍ　ｓ重殴６０■の錠剤を製造した。
例　よ 本例においてはナロキソン塩酸塩の０．弘ｍ９／＠及び
ラクトースの３０．７３≠ｍ９７錠の使用によって例≠
の処方全変更した。
例　６ 本例にＪ３いてはナロキソ／塩酸塩０．／η／錠及びラ
クトース３　／、　０３≠〜／錠の使用によって例≠の
処方を変更した。
ｆう゛す７ 本例ニおいてはビュデレノルフイ／塩、俊塩０、　／　
ｏ　ｇ　ｍ９．ｉｗ、ナＣｍ−？ソン塩酸４０．　／　
ａｇ／錠及びラクト−ｘ３　／、　ｉ　ｌＩＬ２ｍｑ／
Ｒのｆ吏用によって１ｆｌｌ≠の処方を変更した。
【図面の簡単な説明】
添付図面の第１図は０．０３　＋ｎ９　／　ｋｌ？のビ
ュグレノルフィンのラット皮下投与の際の最大抗侵害受
容効果に対する共用ナロキソンの影響ヲ示し、ナロキソ
１０．０２ｍ９／Ｌ：ｇでは拮抗現象ｆ、怪えないがす
けキノンθ、０≠及びＯｏＯどダ／ｋｇでは拮抗現象を
与えることを示す。第２図は３．０・η９／１史の対照
モルフインの最大抗侵害受容効果に対する共用ナロキソ
ンの影ａｔ示し、ナロキソンは投与債（３種）のすべて
についてモルフインの抗侵゛ｇ受容効果を有意に低下さ
せることを示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （リ　＃１管外又は舌下投与形の鎮痛用組成物において
    、腸管外投与によ東麻酔剤嗜癖者の麻酔剤回避性を保証
    するに充分な量であるが但しピュグレノルフィンの鎮痛
    作用を危くするには不充分１ｉｆｔ、のすａキノンと活
    性発現量のビュグレノルフィ／とを含有することを特徴
    とする上記の組成物。 （２）　ナロキソン対ビュグレノルフィンのｔｔ比が／
    ：３〜ｌ：／の範囲内にある腸管外投与形の特許請求の
    範囲第１項記載の鎮痛用組成物。 （３）　ピュデレノルフィン重量が約０．３〜約ｏ、　
    ６ｖである腸管外投与のため単一投与形の特許請求の範
    囲第２項記載の鎮痛用組成物。 （４）　ｆロキノン対ビュグレノルフィンのｉ　ｔ　比
    カｌ二λ〜２：ｌの範囲内にある舌下没年形の特許請求
    の範囲第１項記載の鎮痛用組成物。 ＩＣ−１１／ｘ　デ　１／　７　ｊｌ＋　７　Ｊ　ｙ　
    ｔ　伽シａｔ　ｉｈ　／）　／　−、、友＋　４　１　
    １ｌｋ）である舌下投与のため争−投与形の０許請求の
    範囲第１項記載の鎮痛用組成物。 （６）腸管外又は舌下投与形の製薬学的組成物において
    、疼痛治療に用いられるために腸・ホ外投手により麻酔
    剤嗜癖者の麻酔剤回避性を保証するに充分な量であるが
    但しビニＬｆレノルフィンの鎮痛作用を危くするには不
    充分な量のナロキソンと活性発現量のピュグレノル！イ
    ンとを含有することを特徴とする上記の組成物。
JP59257281A 1983-12-06 1984-12-05 鎮痛用組成物 Granted JPS60146824A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838332556A GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1983-12-06 Analgesic compositions
GB8332556 1983-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60146824A true JPS60146824A (ja) 1985-08-02
JPH0469605B2 JPH0469605B2 (ja) 1992-11-06

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ID=10552913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59257281A Granted JPS60146824A (ja) 1983-12-06 1984-12-05 鎮痛用組成物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4582835A (ja)
EP (1) EP0144243B1 (ja)
JP (1) JPS60146824A (ja)
AU (1) AU569930B2 (ja)
CA (1) CA1234353A (ja)
DE (1) DE3477734D1 (ja)
DK (1) DK163711C (ja)
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