JPS60161925A - 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法 - Google Patents
安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法Info
- Publication number
- JPS60161925A JPS60161925A JP59016119A JP1611984A JPS60161925A JP S60161925 A JPS60161925 A JP S60161925A JP 59016119 A JP59016119 A JP 59016119A JP 1611984 A JP1611984 A JP 1611984A JP S60161925 A JPS60161925 A JP S60161925A
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- Japan
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- kallidinogenase
- pharmaceutical preparation
- activity
- albumin
- preparation
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はカリジノゲナーゼ製剤に係り、殊に安定なカリ
ジノゲナーゼ製剤に係る。
ジノゲナーゼ製剤に係る。
カリジノゲナーゼは動物の生体内酵素であって、尿、自
消、唾液、汗、涙、顎下腺、膵臓、副性腺、腎臓等に存
在しており、医薬品として脳血管障害、冠動脈性心疾患
、高自圧症、四肢末梢自行障害、メニエル氏症候群等の
治療に用いられている極めて重要な物質である。
消、唾液、汗、涙、顎下腺、膵臓、副性腺、腎臓等に存
在しており、医薬品として脳血管障害、冠動脈性心疾患
、高自圧症、四肢末梢自行障害、メニエル氏症候群等の
治療に用いられている極めて重要な物質である。
カリジノゲナーゼは極めて不安定な物質であり、精製度
を高めるにつれて安定度が更に低下する物質である。従
ってその抽出ｍ製及び製剤加工には活性度の低下を極力
抑えるための種々の提案がなされて来た。即ち、抽出精
製には無機吸着体を使用する吸着回収法や、これとゲル
濾過法等の組合せが用いられ、又製剤加工には酵素の安
定化剤として従来から知られているアミノ酸類、グリオ
キサール、ゲルタールアルデヒド、エチレンジアミン等
が用いられて来た。しかしながら製剤加工にこれらの汎
用の安定化剤を用いても活性度の経時的低下を充分に抑
止することはできなかった。このために、本出願人は先
に安定化剤としてアルブミンを用いることを特願昭５５
−１８３８１６号（特開昭５７−１０８０２０号）にお
いて提案した。アルブミンを安定化剤として用いるこの
公知方法はカリジノゲナーゼの経時的安定性を＾める上
には有利であるが、その製剤化には問題がある。
を高めるにつれて安定度が更に低下する物質である。従
ってその抽出ｍ製及び製剤加工には活性度の低下を極力
抑えるための種々の提案がなされて来た。即ち、抽出精
製には無機吸着体を使用する吸着回収法や、これとゲル
濾過法等の組合せが用いられ、又製剤加工には酵素の安
定化剤として従来から知られているアミノ酸類、グリオ
キサール、ゲルタールアルデヒド、エチレンジアミン等
が用いられて来た。しかしながら製剤加工にこれらの汎
用の安定化剤を用いても活性度の経時的低下を充分に抑
止することはできなかった。このために、本出願人は先
に安定化剤としてアルブミンを用いることを特願昭５５
−１８３８１６号（特開昭５７−１０８０２０号）にお
いて提案した。アルブミンを安定化剤として用いるこの
公知方法はカリジノゲナーゼの経時的安定性を＾める上
には有利であるが、その製剤化には問題がある。
例えば経口投与用錠剤とする場合には打錠処理が要求さ
れるがカリジノゲナーゼは加圧する場合にも活性低下が
生じるので薬理効果を高い水準に維持することを充分に
期待し得なかったからである。
れるがカリジノゲナーゼは加圧する場合にも活性低下が
生じるので薬理効果を高い水準に維持することを充分に
期待し得なかったからである。
しかも安定度の極めて低いカリジノゲナーゼ＾純度精製
品の製剤化に対する安定化法については従来殆んど検討
すらされていなかったのが実情である。
品の製剤化に対する安定化法については従来殆んど検討
すらされていなかったのが実情である。
従って、本発明の主たる目的は、安定性殊に熱に対する
安定性に優れており経時的活性低下率が低く、常温での
長期保存が可能なカリジノゲナーゼ製剤を提供声ること
にある。
安定性に優れており経時的活性低下率が低く、常温での
長期保存が可能なカリジノゲナーゼ製剤を提供声ること
にある。
本発明の付随的目的は、圧りに対する安定性にも優れて
おり、例えば打錠成形しても活性低下が僅かであるため
に高＠度カリジノゲナーゼを原料として錠剤化可能なカ
リジノゲナーゼ製剤を提供することにある。
おり、例えば打錠成形しても活性低下が僅かであるため
に高＠度カリジノゲナーゼを原料として錠剤化可能なカ
リジノゲナーゼ製剤を提供することにある。
本発明によれば、これら目的は、カリジノゲナーゼに安
定化剤としてアルブミン類と：塩基性アミノ酸類、セル
ロース類、カゼイン、カゼイン加水分解物、ゼラチン及
びゼラチン加水分解物から選ばれた少なくとも１種とを
添加混合し、噴霧又は凍結乾燥して得たカリジノゲナー
ゼ組成物に、所望により賦形剤を添加し常法により経口
用製剤化した、安定なカリジノゲナーゼ製剤により達成
される。
定化剤としてアルブミン類と：塩基性アミノ酸類、セル
ロース類、カゼイン、カゼイン加水分解物、ゼラチン及
びゼラチン加水分解物から選ばれた少なくとも１種とを
添加混合し、噴霧又は凍結乾燥して得たカリジノゲナー
ゼ組成物に、所望により賦形剤を添加し常法により経口
用製剤化した、安定なカリジノゲナーゼ製剤により達成
される。
本発明による製剤を製造する場合に、アルブミン類とし
ては牛血清アルブミン、ヒト自消アルブミン、卵白アル
ブミン等やグロブリン類を使用することができ、塩基性
アミノ酸類としてはＬ−アルギニン、Ｌ−リジン等を使
用することができる。
ては牛血清アルブミン、ヒト自消アルブミン、卵白アル
ブミン等やグロブリン類を使用することができ、塩基性
アミノ酸類としてはＬ−アルギニン、Ｌ−リジン等を使
用することができる。
カリジノゲナーゼ組成物におけるアルブミン又は、グロ
ブリン類の含有量はカリジノゲナーゼ１単位当り０．０
１〜４０ｖａａが適当であり、塩基性アミノ酸類等の安
定化剤の含有量は０．００５〜２０．０＋ａが適当であ
り、その塩例えば塩酸塩を使用することもできる。セル
ロース類としては、カルボキシメチルセルロースやメチ
ルセルロースなどの塩例えばナトリウム塩を使用するこ
とができる。
ブリン類の含有量はカリジノゲナーゼ１単位当り０．０
１〜４０ｖａａが適当であり、塩基性アミノ酸類等の安
定化剤の含有量は０．００５〜２０．０＋ａが適当であ
り、その塩例えば塩酸塩を使用することもできる。セル
ロース類としては、カルボキシメチルセルロースやメチ
ルセルロースなどの塩例えばナトリウム塩を使用するこ
とができる。
製剤化に際して使用される賦形剤としては例えばマンニ
ット、乳糖、白糖等の帖類を用いることができ、殊に錠
剤化に際しては公知の賦形剤例えば乳糖、澱粉、結晶セ
ルロース、ポリビニルビＯリドン、ヒドロキシプロピル
セルロース等を使用することができる。
ット、乳糖、白糖等の帖類を用いることができ、殊に錠
剤化に際しては公知の賦形剤例えば乳糖、澱粉、結晶セ
ルロース、ポリビニルビＯリドン、ヒドロキシプロピル
セルロース等を使用することができる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを非毒
性有ａ溶媒に溶解させた溶液又は適当な他のラッカー例
えばメチルメタクリル酸とメタクリル酸との共重合物等
の水性分散液を用い自体慣用の方法により本発明による
製剤を処理してこれに耐胃液性被覆を施し、これによっ
て腸溶性製剤となすことができる。
性有ａ溶媒に溶解させた溶液又は適当な他のラッカー例
えばメチルメタクリル酸とメタクリル酸との共重合物等
の水性分散液を用い自体慣用の方法により本発明による
製剤を処理してこれに耐胃液性被覆を施し、これによっ
て腸溶性製剤となすことができる。
次に、報造例及び安定性試験例により本発明を更に詳細
に説明する。これら瞳側はすべて錠剤に関連するもので
あるが、これは本発明による製剤が打錠処理される場合
にもカリジノゲナーゼ活性の低下率の低いことを示すた
めに選択例示されたのであり、本発明による製剤は錠剤
以外に、慣用の手法により顆粒、清粉、カプセル等の各
種の経口投与剤型となし得るものであることに留意され
度い。尚、カリジノゲナーゼの活性はベンゾイルアルギ
ニンエチルエステルを用いたエステラーゼ活性測定の方
法により行われた。
に説明する。これら瞳側はすべて錠剤に関連するもので
あるが、これは本発明による製剤が打錠処理される場合
にもカリジノゲナーゼ活性の低下率の低いことを示すた
めに選択例示されたのであり、本発明による製剤は錠剤
以外に、慣用の手法により顆粒、清粉、カプセル等の各
種の経口投与剤型となし得るものであることに留意され
度い。尚、カリジノゲナーゼの活性はベンゾイルアルギ
ニンエチルエステルを用いたエステラーゼ活性測定の方
法により行われた。
止ｔｔｒ
カリジノゲナーゼ１６０万ＫＵ／４００＋ｅ Ｑ、ＷＩ
液（比活性１５００ＫＵ／ａ＋ｏ）に牛向清アルブミン
１０．００を添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添
加し、５０ＫＵ／錠となるように回転プレス機を用いて
打錠成形した。得たる錠剤は４２゜５ＫＵ／錠の活性を
示した。
液（比活性１５００ＫＵ／ａ＋ｏ）に牛向清アルブミン
１０．００を添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添
加し、５０ＫＵ／錠となるように回転プレス機を用いて
打錠成形した。得たる錠剤は４２゜５ＫＵ／錠の活性を
示した。
ｍ
カリジノゲナーゼ１２０万Ｉｌｌ／４００＋ａ （Ｌ溶
液（比活性１５００ＫＵ／１０）にＬ−アルギニン０．
５ａ及びし−リジン０．５０を、更に牛血清アルブミン
１．０ｇを添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加
し、回転プレス機を用いて５０ＫＬＪ／ｌとなるように
打錠成形した。得たる錠剤は成形前の活性に対して９６
％の活性を示した。
液（比活性１５００ＫＵ／１０）にＬ−アルギニン０．
５ａ及びし−リジン０．５０を、更に牛血清アルブミン
１．０ｇを添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加
し、回転プレス機を用いて５０ＫＬＪ／ｌとなるように
打錠成形した。得たる錠剤は成形前の活性に対して９６
％の活性を示した。
凱１」しし
カリジノゲナーゼ１２０万ＫＵ／４００＋＋ Ｑ溶液に
卵白アルブミン３．０ｇ及びメチルセルロース１．Ｏｇ
を添加混合し、次いで噴霧乾燥して得た組成物は２０万
ＫＵ１０の活性を示した。この組成物に乳糖を添加し、
５０ＫＬＪ／錠となるように回転プレス機を用いて打錠
成形した。得たる錠剤はその成形前の活性に対して９８
％の活性を示した。
卵白アルブミン３．０ｇ及びメチルセルロース１．Ｏｇ
を添加混合し、次いで噴霧乾燥して得た組成物は２０万
ＫＵ１０の活性を示した。この組成物に乳糖を添加し、
５０ＫＬＪ／錠となるように回転プレス機を用いて打錠
成形した。得たる錠剤はその成形前の活性に対して９８
％の活性を示した。
鼠ｍ
カリジノゲナーゼ１２０万ＫＵ／４００膳悲溶液に牛血
清アルブミン２．０ｇ及びカゼイン加水分解物４．Ｏａ
を添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、回転
プレス機を用いて５０ＫＵ／錠となるように打錠成形し
た。得たる錠剤はその成形前の活性に対して９８％の活
性を示した。
清アルブミン２．０ｇ及びカゼイン加水分解物４．Ｏａ
を添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、回転
プレス機を用いて５０ＫＵ／錠となるように打錠成形し
た。得たる錠剤はその成形前の活性に対して９８％の活
性を示した。
１１Ｌ
カリジノゲナーゼ１２０万ＫＵ／４００ｍ Ｑ溶液にア
ルブミン４．Ｏｇを添加して溶解させ、次いで凍結乾燥
して得られた粉末に結晶セルロースを添加し、回転プレ
ス機を用いて５０ＫＵ／錠となるように打錠成形した。
ルブミン４．Ｏｇを添加して溶解させ、次いで凍結乾燥
して得られた粉末に結晶セルロースを添加し、回転プレ
ス機を用いて５０ＫＵ／錠となるように打錠成形した。
得たる錠剤はその成形前の活性に対して１００％の活性
を示した。
を示した。
１１
製造例１〜３及び比較例１〜２に記載の各錠剤（素錠）
につき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トを用い慣用の手法により腸溶性コーティングを施し、
次いでゼラチン、アラビアゴム末、グラニュ糖及び沈降
炭酸カルシウムを用いてサブコーティングを施し、更に
グラニュ糖による糖層を形成して糖衣錠となした。
につき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トを用い慣用の手法により腸溶性コーティングを施し、
次いでゼラチン、アラビアゴム末、グラニュ糖及び沈降
炭酸カルシウムを用いてサブコーティングを施し、更に
グラニュ糖による糖層を形成して糖衣錠となした。
この場合の仕込みから糖衣錠完成迄の活性度低下は比較
例１を除いて６％以内であった。比較例１については１
８％の低下を示した。
例１を除いて６％以内であった。比較例１については１
８％の低下を示した。
側１１支
カリジノゲナーゼ１２０万ＫＵ／４０Ｃ）＋ ｆｌ、溶
液にマンニット４．０ｇを添加して溶解させ、次いで噴
霧乾燥して得た粉末の活性は理論値通り２１万ＫＵ１０
であった。この粉末を回転プレス機にて５０ＫＵ／錠と
なるように打錠成形した。打錠終了時点におけるこの錠
剤の活性はその成形前の活性の８３％であった。
液にマンニット４．０ｇを添加して溶解させ、次いで噴
霧乾燥して得た粉末の活性は理論値通り２１万ＫＵ１０
であった。この粉末を回転プレス機にて５０ＫＵ／錠と
なるように打錠成形した。打錠終了時点におけるこの錠
剤の活性はその成形前の活性の８３％であった。
えＬ九１１
製造例１〜３並びに比較例１及び３に記載の方法により
得たる各錠剤（素錠）の経時安定性を調べるために、こ
れら錠剤を４０℃及び５０℃の恒温器内に保存して活性
を測定した処、その活性度弯化は下表に示される通りで
あった。比較例３と比較して、１造例１〜３まで非常に
＾い安定化効果が認められた。
得たる各錠剤（素錠）の経時安定性を調べるために、こ
れら錠剤を４０℃及び５０℃の恒温器内に保存して活性
を測定した処、その活性度弯化は下表に示される通りで
あった。比較例３と比較して、１造例１〜３まで非常に
＾い安定化効果が認められた。
表１（４０℃保存）
表２（５０℃保存）
Claims (1)
- （１） カリジノゲナーゼに安定化剤としてアルブミン
類と：塩基性アミノａ類、セルロース類、カゼイン、カ
ゼイン加、水分解物、ゼラチン及びゼラチン加水分解物
から選ばれた少なくとも１種とを添加混合し、噴ｎ又は
凍結乾燥して得たカリジノゲナーゼ組成物に、所望によ
り賦形剤を添加し常法により経口用製剤化した、安定な
カリジノゲナーゼ製剤。 ■ カリジノゲナーゼ組成物におけるカリジノゲナーゼ
１単位当り安定化剤量が０．００５〜４０．０ｗｏであ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のカリ
ジノゲナーゼ製剤。 ■ 賦形剤が乳糖及び結晶セルロースの少なくとも１種
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
カリジノゲナーゼ製剤。 （４打錠成型された錠剤であることを特徴とする特許請
求の範囲第１項に記載のカリジノゲナーゼ製剤。 ■ 打錠成形されｍ溶性コーティングが施された錠剤で
ある、特許請求の範囲第１項に記載のカリジノゲナーゼ
製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59016119A JPS60161925A (ja) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59016119A JPS60161925A (ja) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60161925A true JPS60161925A (ja) | 1985-08-23 |
| JPH0452252B2 JPH0452252B2 (ja) | 1992-08-21 |
Family
ID=11907626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59016119A Granted JPS60161925A (ja) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60161925A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100408582B1 (ko) * | 1994-12-10 | 2004-03-04 | 론-폴렝 로레르 게엠베하 | 경구투여용약제학적조성물 |
| WO2004037293A1 (ja) * | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 安定化組成物 |
| US6896434B2 (en) | 2003-01-28 | 2005-05-24 | Suzuno Kasei Kabushiki Kaisha | Stick type cosmetic material feeding container |
| JP2014070061A (ja) * | 2012-10-01 | 2014-04-21 | Ambit Biosciences Corp | シクロデキストリンとの混合体を含有する錠剤 |
| CN108853045A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-11-23 | 成都通德药业有限公司 | 一种胰激肽原酶肠溶片的包衣工艺 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5668607A (en) * | 1979-11-07 | 1981-06-09 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Medical preparation with storage stability |
| JPS56115723A (en) * | 1980-02-15 | 1981-09-11 | Green Cross Corp:The | Medical kallikrein preparation |
| JPS57108020A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | Stable kallidinogenase composition and its preparation |
| JPS57120527A (en) * | 1980-12-03 | 1982-07-27 | Bayer Ag | Manufacture of tablets containing stabilized kallikrein |
-
1984
- 1984-02-02 JP JP59016119A patent/JPS60161925A/ja active Granted
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5668607A (en) * | 1979-11-07 | 1981-06-09 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Medical preparation with storage stability |
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR100408582B1 (ko) * | 1994-12-10 | 2004-03-04 | 론-폴렝 로레르 게엠베하 | 경구투여용약제학적조성물 |
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| US9675549B2 (en) | 2012-10-01 | 2017-06-13 | Ambit Biosciences Corporation | Tablet containing composite with cyclodextrin |
| CN108853045A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-11-23 | 成都通德药业有限公司 | 一种胰激肽原酶肠溶片的包衣工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0452252B2 (ja) | 1992-08-21 |
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