JPH0452252B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0452252B2 JPH0452252B2 JP59016119A JP1611984A JPH0452252B2 JP H0452252 B2 JPH0452252 B2 JP H0452252B2 JP 59016119 A JP59016119 A JP 59016119A JP 1611984 A JP1611984 A JP 1611984A JP H0452252 B2 JPH0452252 B2 JP H0452252B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- kallidinogenase
- activity
- tablet
- tablets
- stabilizer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
本発明はカリジノゲナーゼ製剤の製法に係り、
殊に安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法に係
る。 カリジノゲナーゼは動物の生体内酵素であつて
尿、血清、唾液、汗、涙、顎下腺、膵臓、副性
腺、腎臓等に存在しており、医薬品として脳血管
障害、冠動脈性心疾患、高血圧症、四肢末梢血行
障害、メニエル氏症候群等の治療に用いられてい
る極めて重要な物質である。 カリジノゲナーゼは極めて不安定な物質であつ
て、精製度を高めるにつれて安定度が更に低下す
る。従つて、その抽出・精製及び製剤加工に関し
て活性度の低下を極力抑えるために種々の提案が
なされてきた。即ち、抽出・精製には無機吸着体
を使用する吸着回収法や、これとゲル濾過法等と
の組合せが用いられ、又製剤加工には酵素の安定
化剤として従来から知られているアミノ酸類、グ
リオキサール、グルタールアルデヒド、エチレン
ジアミン等が配合されてきた。しかしながら、こ
れらの汎用されている安定化剤を用いても、活性
度の経時的な低下を充分に抑制することはできな
かつた。本出願人も、安定化剤としてアルブミン
を使用することを既に提案している（特開昭57−
108020公報）。アルブミンを安定化剤として用い
る当該方法はカリジノゲナーゼの経時的な活性低
下を抑制して安定性を高めるには有効であるが、
その製剤化には課題がある。何故ならば、例えば
経口投与用錠剤として製剤化する場合には打錠処
理が要求されるが、カリジノゲナーゼは加圧され
る場合にも活性低下が生じるので、製剤化された
直後に既に活性低下が生じていることになり、薬
理効果を高い水準に維持することを期待し得ない
ことが判明したからである。 しかも、安定度の極めて低い高純度カリジノゲ
ナーゼ精製品の製剤化に関する安定化法について
は、従来殆ど検討すらされていなかつたのが実状
である。 従つて、本発明の主たる目的は、安定性殊に熱
に対する安定性に優れており、経時的活性低下率
が低く、常温での長期保存が可能なカリジノゲナ
ーゼ打錠製剤の製法を提供することにある。 本発明の附随的な目的は、圧力に対する安定性
においても優れており、打錠成形しても活性低下
が僅かであり、従つて高純度カリジノゲナーゼを
原料として錠剤化可能な、カリジノゲナーゼを打
錠製剤の製法を提供することにある。 本発明によれば、これらの目的はアルブミンで
ある第１安定化剤と、Ｌ−アルギニンとＬ−リジ
ンの両アミノ酸、メチルセルロース及びカゼイン
加水分解物から選択された物質である第２安定化
剤とをカリジノゲナーゼ溶液に添加混合し、噴霧
乾燥して得たカリジノゲナーゼ組成物に賦形剤を
添加し常法により打錠することを特徴とする、安
定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法により達成
される。 即ち、本発明方法によれば、高純度カリジノゲ
ナーゼを原料とし且つ粉末状のカリジノゲナーゼ
組成物の調製に際して従来のように凍結乾燥法を
用いずに噴霧乾燥を行うので処理時間が著しく短
縮し、しかも得られる打錠製剤の安定性は凍結乾
燥品を用いた場合に匹敵し、或はこれを凌駕する
のである。 本発明方法によりカリジノゲナーゼ打錠製剤を
製造する場合に、アルブミンとしては牛血清、ヒ
ト血清又は卵白由来のアルブミンを用いることが
できる。カリジノゲナーゼ打錠製剤用のカリジノ
ゲナーゼ組成物における安定化剤の含有量は、カ
リジノゲナーゼ１単位当り、第１安定化剤である
アルブミンとして0.01−40.0mgが適当であり、又
第２安定化剤として0.005−20.0mgが適当である。 製剤化に際して使用される賦形剤としては乳糖
又は結晶セルロースを用いることができる。 尚、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フ
タレートを非毒性有機溶媒に溶解させた溶液又は
適当な他のラツカー、例えばメチルメタクリル酸
とメタクリル酸との共重合体等の水性分散液を用
い且つ自体公知の方法により打錠製剤を処理して
耐胃液性被覆を施し、これによつて腸溶性製剤に
なすこともできる。 次に、製造例及び安定性試験例により本発明を
更に詳細に且つ具体的に説明する。これら諸例に
おいて、カリジノゲナーゼの活性測定はベンゾイ
ルアルギニンエチルエステルを用いるエステラー
ゼ活性測定の方法により行われた。 比較例 １ カリジノゲナーゼ160万KU／400ml溶液（比活
性1500KU／mg）に牛血清アルブミン10.0gを添加
混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、
50KU／錠となるように回転プレス機を用いて打
錠成形した。得たる錠剤は42.5KU／錠の活性を
示した。 製造例 １ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液（比活
性1500KU／mg）にＬ−アルギニン0.5g及びＬ−
リジン0.5gを、更に牛血清アルブミン1.0gを添加
混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、回転
プレス機を用いて50KU／錠となるように打錠成
形した。得たる錠剤は成形前の活性に対して96％
の活性を示した。 製造例 ２ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液に卵白
アルブミン3.0g及びメチルセルロース1.0gを添加
混合し、次いで噴霧乾燥して得た組成物は20万
KU／ｇの活性を示した。この組成物に乳糖を添
加し、50KU／錠となるように回転プレス機を用
いて打錠成形した。得たる錠剤はその成形前の活
性に対して98％の活性を示した。 製造例 ３ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液に牛血
清アルビミン2.0g及びカゼイン加水分解物4.0gを
添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、
回転プレス機を用いて50KU／錠となるように打
錠成形した。得たる錠剤はその成形前の活性に対
して98％の活性を示した。 比較例 ２ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にアル
ブミン4.0gを添加して溶解させ、次いで凍結乾燥
して得られた粉末に結晶セルロースを添加し、回
転プレス機を用いて50KU／錠となるように打錠
成形した。得たる錠剤はその成形前の活性に対し
て100％の活性を示した。 参考例 製造例１〜３及び比較例１〜２に記載の各錠剤
（素錠）につき、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートを用い慣用の手法により腸溶性
コーテイングを施し、次いでゼラチン、アラビア
ゴム末、グラニユ糖及び沈降炭酸カルシウムを用
いてサブコーテイングを施し、更にグラニユ糖に
よる糖層を形成して糖衣錠となした。 この場合の仕込みから糖衣錠完成迄の活性度低
下は比較例１を除いて６％以内であつた。比較例
１については18％の低下を示した。 比較例 ３ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にマン
ニツト4.0gを添加して溶解させ、次いで噴霧乾燥
して得た粉末の活性は理論値通り21万KU／ｇで
あつた。この粉末を回転プレス機にて50KU／錠
となるように打錠成形した。打錠終了時点におけ
るこの錠剤の活性はその成形前の活性の83％であ
つた。 安定性試験 製造例１〜３並びに比較例１及び３に記載の方
法により得たる各錠剤（素錠）の経時安定性を調
べるために、これら錠剤を40℃及び50℃の恒温器
内に保存して活性を測定した処、その活性度変化
は下表に示される通りであつた。比較例３と比較
して、製造例１〜３まで非常に高い安定化効果が
認められた。
殊に安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法に係
る。 カリジノゲナーゼは動物の生体内酵素であつて
尿、血清、唾液、汗、涙、顎下腺、膵臓、副性
腺、腎臓等に存在しており、医薬品として脳血管
障害、冠動脈性心疾患、高血圧症、四肢末梢血行
障害、メニエル氏症候群等の治療に用いられてい
る極めて重要な物質である。 カリジノゲナーゼは極めて不安定な物質であつ
て、精製度を高めるにつれて安定度が更に低下す
る。従つて、その抽出・精製及び製剤加工に関し
て活性度の低下を極力抑えるために種々の提案が
なされてきた。即ち、抽出・精製には無機吸着体
を使用する吸着回収法や、これとゲル濾過法等と
の組合せが用いられ、又製剤加工には酵素の安定
化剤として従来から知られているアミノ酸類、グ
リオキサール、グルタールアルデヒド、エチレン
ジアミン等が配合されてきた。しかしながら、こ
れらの汎用されている安定化剤を用いても、活性
度の経時的な低下を充分に抑制することはできな
かつた。本出願人も、安定化剤としてアルブミン
を使用することを既に提案している（特開昭57−
108020公報）。アルブミンを安定化剤として用い
る当該方法はカリジノゲナーゼの経時的な活性低
下を抑制して安定性を高めるには有効であるが、
その製剤化には課題がある。何故ならば、例えば
経口投与用錠剤として製剤化する場合には打錠処
理が要求されるが、カリジノゲナーゼは加圧され
る場合にも活性低下が生じるので、製剤化された
直後に既に活性低下が生じていることになり、薬
理効果を高い水準に維持することを期待し得ない
ことが判明したからである。 しかも、安定度の極めて低い高純度カリジノゲ
ナーゼ精製品の製剤化に関する安定化法について
は、従来殆ど検討すらされていなかつたのが実状
である。 従つて、本発明の主たる目的は、安定性殊に熱
に対する安定性に優れており、経時的活性低下率
が低く、常温での長期保存が可能なカリジノゲナ
ーゼ打錠製剤の製法を提供することにある。 本発明の附随的な目的は、圧力に対する安定性
においても優れており、打錠成形しても活性低下
が僅かであり、従つて高純度カリジノゲナーゼを
原料として錠剤化可能な、カリジノゲナーゼを打
錠製剤の製法を提供することにある。 本発明によれば、これらの目的はアルブミンで
ある第１安定化剤と、Ｌ−アルギニンとＬ−リジ
ンの両アミノ酸、メチルセルロース及びカゼイン
加水分解物から選択された物質である第２安定化
剤とをカリジノゲナーゼ溶液に添加混合し、噴霧
乾燥して得たカリジノゲナーゼ組成物に賦形剤を
添加し常法により打錠することを特徴とする、安
定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法により達成
される。 即ち、本発明方法によれば、高純度カリジノゲ
ナーゼを原料とし且つ粉末状のカリジノゲナーゼ
組成物の調製に際して従来のように凍結乾燥法を
用いずに噴霧乾燥を行うので処理時間が著しく短
縮し、しかも得られる打錠製剤の安定性は凍結乾
燥品を用いた場合に匹敵し、或はこれを凌駕する
のである。 本発明方法によりカリジノゲナーゼ打錠製剤を
製造する場合に、アルブミンとしては牛血清、ヒ
ト血清又は卵白由来のアルブミンを用いることが
できる。カリジノゲナーゼ打錠製剤用のカリジノ
ゲナーゼ組成物における安定化剤の含有量は、カ
リジノゲナーゼ１単位当り、第１安定化剤である
アルブミンとして0.01−40.0mgが適当であり、又
第２安定化剤として0.005−20.0mgが適当である。 製剤化に際して使用される賦形剤としては乳糖
又は結晶セルロースを用いることができる。 尚、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フ
タレートを非毒性有機溶媒に溶解させた溶液又は
適当な他のラツカー、例えばメチルメタクリル酸
とメタクリル酸との共重合体等の水性分散液を用
い且つ自体公知の方法により打錠製剤を処理して
耐胃液性被覆を施し、これによつて腸溶性製剤に
なすこともできる。 次に、製造例及び安定性試験例により本発明を
更に詳細に且つ具体的に説明する。これら諸例に
おいて、カリジノゲナーゼの活性測定はベンゾイ
ルアルギニンエチルエステルを用いるエステラー
ゼ活性測定の方法により行われた。 比較例 １ カリジノゲナーゼ160万KU／400ml溶液（比活
性1500KU／mg）に牛血清アルブミン10.0gを添加
混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、
50KU／錠となるように回転プレス機を用いて打
錠成形した。得たる錠剤は42.5KU／錠の活性を
示した。 製造例 １ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液（比活
性1500KU／mg）にＬ−アルギニン0.5g及びＬ−
リジン0.5gを、更に牛血清アルブミン1.0gを添加
混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、回転
プレス機を用いて50KU／錠となるように打錠成
形した。得たる錠剤は成形前の活性に対して96％
の活性を示した。 製造例 ２ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液に卵白
アルブミン3.0g及びメチルセルロース1.0gを添加
混合し、次いで噴霧乾燥して得た組成物は20万
KU／ｇの活性を示した。この組成物に乳糖を添
加し、50KU／錠となるように回転プレス機を用
いて打錠成形した。得たる錠剤はその成形前の活
性に対して98％の活性を示した。 製造例 ３ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液に牛血
清アルビミン2.0g及びカゼイン加水分解物4.0gを
添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、
回転プレス機を用いて50KU／錠となるように打
錠成形した。得たる錠剤はその成形前の活性に対
して98％の活性を示した。 比較例 ２ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にアル
ブミン4.0gを添加して溶解させ、次いで凍結乾燥
して得られた粉末に結晶セルロースを添加し、回
転プレス機を用いて50KU／錠となるように打錠
成形した。得たる錠剤はその成形前の活性に対し
て100％の活性を示した。 参考例 製造例１〜３及び比較例１〜２に記載の各錠剤
（素錠）につき、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートを用い慣用の手法により腸溶性
コーテイングを施し、次いでゼラチン、アラビア
ゴム末、グラニユ糖及び沈降炭酸カルシウムを用
いてサブコーテイングを施し、更にグラニユ糖に
よる糖層を形成して糖衣錠となした。 この場合の仕込みから糖衣錠完成迄の活性度低
下は比較例１を除いて６％以内であつた。比較例
１については18％の低下を示した。 比較例 ３ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にマン
ニツト4.0gを添加して溶解させ、次いで噴霧乾燥
して得た粉末の活性は理論値通り21万KU／ｇで
あつた。この粉末を回転プレス機にて50KU／錠
となるように打錠成形した。打錠終了時点におけ
るこの錠剤の活性はその成形前の活性の83％であ
つた。 安定性試験 製造例１〜３並びに比較例１及び３に記載の方
法により得たる各錠剤（素錠）の経時安定性を調
べるために、これら錠剤を40℃及び50℃の恒温器
内に保存して活性を測定した処、その活性度変化
は下表に示される通りであつた。比較例３と比較
して、製造例１〜３まで非常に高い安定化効果が
認められた。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ アルブミンである第１安定化剤と、Ｌ−アル
ギニンとＬ−リジンの両アミノ酸、メチルセルロ
ース及びカゼイン加水分解物から選択された物質
である第２安定化剤とをカリジノゲナーゼ溶液に
添加混合し、噴霧乾燥して得たカリジノゲナーゼ
組成物に賦形剤を添加し常法により打錠すること
を特徴とする、安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤
の製法。 ２ 賦形剤として乳糖又は結晶セルロースを用い
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59016119A JPS60161925A (ja) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59016119A JPS60161925A (ja) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60161925A JPS60161925A (ja) | 1985-08-23 |
| JPH0452252B2 true JPH0452252B2 (ja) | 1992-08-21 |
Family
ID=11907626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59016119A Granted JPS60161925A (ja) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60161925A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4444051A1 (de) * | 1994-12-10 | 1996-06-13 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Pharmazeutische, oral anwendbare Zubereitung |
| US20050267222A1 (en) * | 2002-10-22 | 2005-12-01 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Stabilized composition |
| JP4337971B2 (ja) | 2003-01-28 | 2009-09-30 | 鈴野化成株式会社 | 棒状化粧材繰出容器 |
| JP6116847B2 (ja) | 2012-10-01 | 2017-04-19 | アムビト バイオサイエンシス コーポレーションＡｍｂｉｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | シクロデキストリンとの混合体を含有する錠剤 |
| CN108853045A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-11-23 | 成都通德药业有限公司 | 一种胰激肽原酶肠溶片的包衣工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5668607A (en) * | 1979-11-07 | 1981-06-09 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Medical preparation with storage stability |
| JPS6029688B2 (ja) * | 1980-02-15 | 1985-07-12 | 株式会社 ミドリ十字 | 医療用カリクレイン製剤 |
| DE3045488A1 (de) * | 1980-12-03 | 1982-07-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von stabilisierten kallikreinhaltigen tabletten |
| JPS57108020A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | Stable kallidinogenase composition and its preparation |
-
1984
- 1984-02-02 JP JP59016119A patent/JPS60161925A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60161925A (ja) | 1985-08-23 |
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