JPH0452252B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0452252B2 JPH0452252B2 JP59016119A JP1611984A JPH0452252B2 JP H0452252 B2 JPH0452252 B2 JP H0452252B2 JP 59016119 A JP59016119 A JP 59016119A JP 1611984 A JP1611984 A JP 1611984A JP H0452252 B2 JPH0452252 B2 JP H0452252B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- kallidinogenase
- activity
- tablet
- tablets
- stabilizer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明はカリジノゲナーゼ製剤の製法に係り、
殊に安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法に係
る。 カリジノゲナーゼは動物の生体内酵素であつて
尿、血清、唾液、汗、涙、顎下腺、膵臓、副性
腺、腎臓等に存在しており、医薬品として脳血管
障害、冠動脈性心疾患、高血圧症、四肢末梢血行
障害、メニエル氏症候群等の治療に用いられてい
る極めて重要な物質である。 カリジノゲナーゼは極めて不安定な物質であつ
て、精製度を高めるにつれて安定度が更に低下す
る。従つて、その抽出・精製及び製剤加工に関し
て活性度の低下を極力抑えるために種々の提案が
なされてきた。即ち、抽出・精製には無機吸着体
を使用する吸着回収法や、これとゲル濾過法等と
の組合せが用いられ、又製剤加工には酵素の安定
化剤として従来から知られているアミノ酸類、グ
リオキサール、グルタールアルデヒド、エチレン
ジアミン等が配合されてきた。しかしながら、こ
れらの汎用されている安定化剤を用いても、活性
度の経時的な低下を充分に抑制することはできな
かつた。本出願人も、安定化剤としてアルブミン
を使用することを既に提案している（特開昭57−
108020公報）。アルブミンを安定化剤として用い
る当該方法はカリジノゲナーゼの経時的な活性低
下を抑制して安定性を高めるには有効であるが、
その製剤化には課題がある。何故ならば、例えば
経口投与用錠剤として製剤化する場合には打錠処
理が要求されるが、カリジノゲナーゼは加圧され
る場合にも活性低下が生じるので、製剤化された
直後に既に活性低下が生じていることになり、薬
理効果を高い水準に維持することを期待し得ない
ことが判明したからである。 しかも、安定度の極めて低い高純度カリジノゲ
ナーゼ精製品の製剤化に関する安定化法について
は、従来殆ど検討すらされていなかつたのが実状
である。 従つて、本発明の主たる目的は、安定性殊に熱
に対する安定性に優れており、経時的活性低下率
が低く、常温での長期保存が可能なカリジノゲナ
ーゼ打錠製剤の製法を提供することにある。 本発明の附随的な目的は、圧力に対する安定性
においても優れており、打錠成形しても活性低下
が僅かであり、従つて高純度カリジノゲナーゼを
原料として錠剤化可能な、カリジノゲナーゼを打
錠製剤の製法を提供することにある。 本発明によれば、これらの目的はアルブミンで
ある第１安定化剤と、Ｌ−アルギニンとＬ−リジ
ンの両アミノ酸、メチルセルロース及びカゼイン
加水分解物から選択された物質である第２安定化
剤とをカリジノゲナーゼ溶液に添加混合し、噴霧
乾燥して得たカリジノゲナーゼ組成物に賦形剤を
添加し常法により打錠することを特徴とする、安
定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法により達成
される。 即ち、本発明方法によれば、高純度カリジノゲ
ナーゼを原料とし且つ粉末状のカリジノゲナーゼ
組成物の調製に際して従来のように凍結乾燥法を
用いずに噴霧乾燥を行うので処理時間が著しく短
縮し、しかも得られる打錠製剤の安定性は凍結乾
燥品を用いた場合に匹敵し、或はこれを凌駕する
のである。 本発明方法によりカリジノゲナーゼ打錠製剤を
製造する場合に、アルブミンとしては牛血清、ヒ
ト血清又は卵白由来のアルブミンを用いることが
できる。カリジノゲナーゼ打錠製剤用のカリジノ
ゲナーゼ組成物における安定化剤の含有量は、カ
リジノゲナーゼ１単位当り、第１安定化剤である
アルブミンとして0.01−40.0mgが適当であり、又
第２安定化剤として0.005−20.0mgが適当である。 製剤化に際して使用される賦形剤としては乳糖
又は結晶セルロースを用いることができる。 尚、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フ
タレートを非毒性有機溶媒に溶解させた溶液又は
適当な他のラツカー、例えばメチルメタクリル酸
とメタクリル酸との共重合体等の水性分散液を用
い且つ自体公知の方法により打錠製剤を処理して
耐胃液性被覆を施し、これによつて腸溶性製剤に
なすこともできる。 次に、製造例及び安定性試験例により本発明を
更に詳細に且つ具体的に説明する。これら諸例に
おいて、カリジノゲナーゼの活性測定はベンゾイ
ルアルギニンエチルエステルを用いるエステラー
ゼ活性測定の方法により行われた。 比較例 １ カリジノゲナーゼ160万KU／400ml溶液（比活
性1500KU／mg）に牛血清アルブミン10.0gを添加
混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、
50KU／錠となるように回転プレス機を用いて打
錠成形した。得たる錠剤は42.5KU／錠の活性を
示した。 製造例 １ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液（比活
性1500KU／mg）にＬ−アルギニン0.5g及びＬ−
リジン0.5gを、更に牛血清アルブミン1.0gを添加
混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、回転
プレス機を用いて50KU／錠となるように打錠成
形した。得たる錠剤は成形前の活性に対して96％
の活性を示した。 製造例 ２ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液に卵白
アルブミン3.0g及びメチルセルロース1.0gを添加
混合し、次いで噴霧乾燥して得た組成物は20万
KU／ｇの活性を示した。この組成物に乳糖を添
加し、50KU／錠となるように回転プレス機を用
いて打錠成形した。得たる錠剤はその成形前の活
性に対して98％の活性を示した。 製造例 ３ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液に牛血
清アルビミン2.0g及びカゼイン加水分解物4.0gを
添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、
回転プレス機を用いて50KU／錠となるように打
錠成形した。得たる錠剤はその成形前の活性に対
して98％の活性を示した。 比較例 ２ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にアル
ブミン4.0gを添加して溶解させ、次いで凍結乾燥
して得られた粉末に結晶セルロースを添加し、回
転プレス機を用いて50KU／錠となるように打錠
成形した。得たる錠剤はその成形前の活性に対し
て100％の活性を示した。 参考例 製造例１〜３及び比較例１〜２に記載の各錠剤
（素錠）につき、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートを用い慣用の手法により腸溶性
コーテイングを施し、次いでゼラチン、アラビア
ゴム末、グラニユ糖及び沈降炭酸カルシウムを用
いてサブコーテイングを施し、更にグラニユ糖に
よる糖層を形成して糖衣錠となした。 この場合の仕込みから糖衣錠完成迄の活性度低
下は比較例１を除いて６％以内であつた。比較例
１については18％の低下を示した。 比較例 ３ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にマン
ニツト4.0gを添加して溶解させ、次いで噴霧乾燥
して得た粉末の活性は理論値通り21万KU／ｇで
あつた。この粉末を回転プレス機にて50KU／錠
となるように打錠成形した。打錠終了時点におけ
るこの錠剤の活性はその成形前の活性の83％であ
つた。 安定性試験 製造例１〜３並びに比較例１及び３に記載の方
法により得たる各錠剤（素錠）の経時安定性を調
べるために、これら錠剤を40℃及び50℃の恒温器
内に保存して活性を測定した処、その活性度変化
は下表に示される通りであつた。比較例３と比較
して、製造例１〜３まで非常に高い安定化効果が
認められた。
殊に安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法に係
る。 カリジノゲナーゼは動物の生体内酵素であつて
尿、血清、唾液、汗、涙、顎下腺、膵臓、副性
腺、腎臓等に存在しており、医薬品として脳血管
障害、冠動脈性心疾患、高血圧症、四肢末梢血行
障害、メニエル氏症候群等の治療に用いられてい
る極めて重要な物質である。 カリジノゲナーゼは極めて不安定な物質であつ
て、精製度を高めるにつれて安定度が更に低下す
る。従つて、その抽出・精製及び製剤加工に関し
て活性度の低下を極力抑えるために種々の提案が
なされてきた。即ち、抽出・精製には無機吸着体
を使用する吸着回収法や、これとゲル濾過法等と
の組合せが用いられ、又製剤加工には酵素の安定
化剤として従来から知られているアミノ酸類、グ
リオキサール、グルタールアルデヒド、エチレン
ジアミン等が配合されてきた。しかしながら、こ
れらの汎用されている安定化剤を用いても、活性
度の経時的な低下を充分に抑制することはできな
かつた。本出願人も、安定化剤としてアルブミン
を使用することを既に提案している（特開昭57−
108020公報）。アルブミンを安定化剤として用い
る当該方法はカリジノゲナーゼの経時的な活性低
下を抑制して安定性を高めるには有効であるが、
その製剤化には課題がある。何故ならば、例えば
経口投与用錠剤として製剤化する場合には打錠処
理が要求されるが、カリジノゲナーゼは加圧され
る場合にも活性低下が生じるので、製剤化された
直後に既に活性低下が生じていることになり、薬
理効果を高い水準に維持することを期待し得ない
ことが判明したからである。 しかも、安定度の極めて低い高純度カリジノゲ
ナーゼ精製品の製剤化に関する安定化法について
は、従来殆ど検討すらされていなかつたのが実状
である。 従つて、本発明の主たる目的は、安定性殊に熱
に対する安定性に優れており、経時的活性低下率
が低く、常温での長期保存が可能なカリジノゲナ
ーゼ打錠製剤の製法を提供することにある。 本発明の附随的な目的は、圧力に対する安定性
においても優れており、打錠成形しても活性低下
が僅かであり、従つて高純度カリジノゲナーゼを
原料として錠剤化可能な、カリジノゲナーゼを打
錠製剤の製法を提供することにある。 本発明によれば、これらの目的はアルブミンで
ある第１安定化剤と、Ｌ−アルギニンとＬ−リジ
ンの両アミノ酸、メチルセルロース及びカゼイン
加水分解物から選択された物質である第２安定化
剤とをカリジノゲナーゼ溶液に添加混合し、噴霧
乾燥して得たカリジノゲナーゼ組成物に賦形剤を
添加し常法により打錠することを特徴とする、安
定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法により達成
される。 即ち、本発明方法によれば、高純度カリジノゲ
ナーゼを原料とし且つ粉末状のカリジノゲナーゼ
組成物の調製に際して従来のように凍結乾燥法を
用いずに噴霧乾燥を行うので処理時間が著しく短
縮し、しかも得られる打錠製剤の安定性は凍結乾
燥品を用いた場合に匹敵し、或はこれを凌駕する
のである。 本発明方法によりカリジノゲナーゼ打錠製剤を
製造する場合に、アルブミンとしては牛血清、ヒ
ト血清又は卵白由来のアルブミンを用いることが
できる。カリジノゲナーゼ打錠製剤用のカリジノ
ゲナーゼ組成物における安定化剤の含有量は、カ
リジノゲナーゼ１単位当り、第１安定化剤である
アルブミンとして0.01−40.0mgが適当であり、又
第２安定化剤として0.005−20.0mgが適当である。 製剤化に際して使用される賦形剤としては乳糖
又は結晶セルロースを用いることができる。 尚、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フ
タレートを非毒性有機溶媒に溶解させた溶液又は
適当な他のラツカー、例えばメチルメタクリル酸
とメタクリル酸との共重合体等の水性分散液を用
い且つ自体公知の方法により打錠製剤を処理して
耐胃液性被覆を施し、これによつて腸溶性製剤に
なすこともできる。 次に、製造例及び安定性試験例により本発明を
更に詳細に且つ具体的に説明する。これら諸例に
おいて、カリジノゲナーゼの活性測定はベンゾイ
ルアルギニンエチルエステルを用いるエステラー
ゼ活性測定の方法により行われた。 比較例 １ カリジノゲナーゼ160万KU／400ml溶液（比活
性1500KU／mg）に牛血清アルブミン10.0gを添加
混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、
50KU／錠となるように回転プレス機を用いて打
錠成形した。得たる錠剤は42.5KU／錠の活性を
示した。 製造例 １ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液（比活
性1500KU／mg）にＬ−アルギニン0.5g及びＬ−
リジン0.5gを、更に牛血清アルブミン1.0gを添加
混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、回転
プレス機を用いて50KU／錠となるように打錠成
形した。得たる錠剤は成形前の活性に対して96％
の活性を示した。 製造例 ２ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液に卵白
アルブミン3.0g及びメチルセルロース1.0gを添加
混合し、次いで噴霧乾燥して得た組成物は20万
KU／ｇの活性を示した。この組成物に乳糖を添
加し、50KU／錠となるように回転プレス機を用
いて打錠成形した。得たる錠剤はその成形前の活
性に対して98％の活性を示した。 製造例 ３ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液に牛血
清アルビミン2.0g及びカゼイン加水分解物4.0gを
添加混合して噴霧乾燥し、次いで乳糖を添加し、
回転プレス機を用いて50KU／錠となるように打
錠成形した。得たる錠剤はその成形前の活性に対
して98％の活性を示した。 比較例 ２ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にアル
ブミン4.0gを添加して溶解させ、次いで凍結乾燥
して得られた粉末に結晶セルロースを添加し、回
転プレス機を用いて50KU／錠となるように打錠
成形した。得たる錠剤はその成形前の活性に対し
て100％の活性を示した。 参考例 製造例１〜３及び比較例１〜２に記載の各錠剤
（素錠）につき、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートを用い慣用の手法により腸溶性
コーテイングを施し、次いでゼラチン、アラビア
ゴム末、グラニユ糖及び沈降炭酸カルシウムを用
いてサブコーテイングを施し、更にグラニユ糖に
よる糖層を形成して糖衣錠となした。 この場合の仕込みから糖衣錠完成迄の活性度低
下は比較例１を除いて６％以内であつた。比較例
１については18％の低下を示した。 比較例 ３ カリジノゲナーゼ120万KU／400ml溶液にマン
ニツト4.0gを添加して溶解させ、次いで噴霧乾燥
して得た粉末の活性は理論値通り21万KU／ｇで
あつた。この粉末を回転プレス機にて50KU／錠
となるように打錠成形した。打錠終了時点におけ
るこの錠剤の活性はその成形前の活性の83％であ
つた。 安定性試験 製造例１〜３並びに比較例１及び３に記載の方
法により得たる各錠剤（素錠）の経時安定性を調
べるために、これら錠剤を40℃及び50℃の恒温器
内に保存して活性を測定した処、その活性度変化
は下表に示される通りであつた。比較例３と比較
して、製造例１〜３まで非常に高い安定化効果が
認められた。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ アルブミンである第１安定化剤と、Ｌ−アル
ギニンとＬ−リジンの両アミノ酸、メチルセルロ
ース及びカゼイン加水分解物から選択された物質
である第２安定化剤とをカリジノゲナーゼ溶液に
添加混合し、噴霧乾燥して得たカリジノゲナーゼ
組成物に賦形剤を添加し常法により打錠すること
を特徴とする、安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤
の製法。 ２ 賦形剤として乳糖又は結晶セルロースを用い
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59016119A JPS60161925A (ja) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59016119A JPS60161925A (ja) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60161925A JPS60161925A (ja) | 1985-08-23 |
| JPH0452252B2 true JPH0452252B2 (ja) | 1992-08-21 |
Family
ID=11907626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59016119A Granted JPS60161925A (ja) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | 安定なカリジノゲナーゼ打錠製剤の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60161925A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4444051A1 (de) * | 1994-12-10 | 1996-06-13 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Pharmazeutische, oral anwendbare Zubereitung |
| AU2003301654A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Stabilized composition |
| JP4337971B2 (ja) | 2003-01-28 | 2009-09-30 | 鈴野化成株式会社 | 棒状化粧材繰出容器 |
| JP6116847B2 (ja) * | 2012-10-01 | 2017-04-19 | アムビト バイオサイエンシス コーポレーションＡｍｂｉｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | シクロデキストリンとの混合体を含有する錠剤 |
| CN108853045A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-11-23 | 成都通德药业有限公司 | 一种胰激肽原酶肠溶片的包衣工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5668607A (en) * | 1979-11-07 | 1981-06-09 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Medical preparation with storage stability |
| JPS6029688B2 (ja) * | 1980-02-15 | 1985-07-12 | 株式会社 ミドリ十字 | 医療用カリクレイン製剤 |
| DE3045488A1 (de) * | 1980-12-03 | 1982-07-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von stabilisierten kallikreinhaltigen tabletten |
| JPS57108020A (en) * | 1980-12-26 | 1982-07-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | Stable kallidinogenase composition and its preparation |
-
1984
- 1984-02-02 JP JP59016119A patent/JPS60161925A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60161925A (ja) | 1985-08-23 |
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