JPS6016980A - ヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な化合物、詳しくは一般式（式中、Ｒは
低級アルコキシ基でモノもしくはジ置換されたアラルキ
ル基、又は低級アルキル基を示す。）で表わされる化合
物及びその酸付加塩、及びその製造方法（二関する。

本発明の化合物はイソプロテレノール負荷（：おける心
電図を改善し、又イソプロテレノール（−よって生じる
心収縮力、心拍数の増加及び血圧降下を抑制する。すな
わち、本発明の化合物はアドレナリン性β−受容器遮断
作用を有し、医薬として有用な化合物である。

本発明化合物の製造にあたっては 式 で表わされる化合物とエビへロヒドリンを反応させて で表わされる化合物を製造し１次いで 一般式　ＲＮＨ２（ＩＶ） （式中、Ｒは前記と同一の意味を示す、）で表わされる
第１級アミンと反応させる。

前記式（Ｉｆ）で表わされる化合物とエピハロヒドリン
との反応はアルカリ水溶液中、室温で１０〜２４時間攪
拌して行う。アルカリとしては水酸化ナトリウムを用い
るのが好ましい。このようにして得られた一般式（ＴＩ
Ｔ）で表わされる化合物と一般式（ＩＶ）で表わされる
アミン類との反応は、メタノール。

エタノール、ベンゼン、トルエン等一般の不活性溶媒中
で３０分〜数時間加熱還流することにより安易に達せら
れる。

本発明化合物の酸付加塩どしては塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩などの無機酸塩およびシーウ酸塩、コハク酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、タンニン酸塩などの有機酸塩な
どが挙げられる。これらは常法Ｃ＝より、例えば化合物
（ＩＩの遊離塩基（二必要ならば適当な有機溶媒中で所
望する酸を作用させること（′″−より安易；二得られ
る。

次（＝実施例を挙げて本発明の方法について更に詳しく
説明する。

実施例１ ５− 化合物１ 苛性ソーダ０．３ＩＩ（８，０ｍｍｏｌ　）を水１０ｍ
１に溶解し、これを１．２．３＋　４４ａ、　９ｂ−ヘ
キサヒドロベンゾ（ロ）ベンゾフラン−９−オール１．
１ｐ　（６ｍ　ｍｏｌ　）　ｌ二加え３０分間攪拌した
後、０．７．Ｐ　（８，Ｏｍ　ｍｏｌ　）のエビク０　
／Ｉ／　ヒドリンを加え２４時間室温で攪拌した。

反応混合物から生成物をベンゼン５０ｔｎｌで３回抽出
し、ベンゼン層をＩＮ−苛性ソーダ次いで飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
上留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ベンゼン：酢エテ＝１０：１）で精製して
ＩＩ　２１３．４．４ａ、　９ｂ−ヘキサ　６− ヒドロ−９−（２，３−エポキシプロポキン）ベンゾ（
６）ベンゾフラｙ　１．１．９　（４，５ｍｍｏｌ　）
を得た。（収率７５％　、　ｎ’１９１．５５５８　） 上記の如くして得られた１、　２．３＋　４．４ａ、　
９ｂ−ヘキサヒドロ−９−（２，３−エポキシプロボキ
シ）ベンゾ（５）ベンゾフラン０．４５ｇ（１，８ｍｍ
ｏｌ　）を２ｔｎｌｌ（Ｄｘタノ−ルに溶解し、これに
１０倍量のイソプロピルアミンを加え３時間加熱還流し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を５０ｔｎｌ
のベンゼン（二溶解、水洗後ＩＮ−塩酸２０　ｆｎｌｌ
で４回抽出した。この水溶液をベンゼンで洗浄後、苛性
ソーダでアルカリ性にしベンゼンで抽出した。ベンゼン
層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去して、ＩＩ　２Ｔ　３１４．４ａ、　９ｂ−ヘキ
サヒト０−９−　［：　２−１ニードロキシ−３−（１
−メチルエテルアミノ）プロポキン〕ヘンソ（５）ベン
ゾフランを得た。これにエタノール−塩酸（２７，２％
）を３ｔｎｌｌ加え、エタノールを減圧留去して目的物
の塩酸塩０．４４ＩＩを得た。

収率７２％融点１１８〜１２０℃ 実施例１と同様にして製造した本発明化合物の代表例を
以下に示す。

化合物２ 融点１７９〜１８０℃ 化合物３ Ｈ 融点１２４〜１２６℃ 融点１１４〜１１５℃ 化合物５ 融点１０８〜１１０℃ 化合物６ 塩酸塩 本発明の化合物はβ受容器遮断作用を有する。

従って本発明の化合物は不整脈の治療、狭心症の予防、
更（二高血圧症の治療にも用いることが出来る。

本発明化合物は経口投与または非経口で投与することが
でき、その投与方法（′″一応じて種々の剤型に製剤す
ることができる。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、水
剤、乳化剤などになしうる。

製剤化の際には、通常用いられる担体または賦形剤、例
えば乳糖、蔗糖、澱粉、セルロース、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム
、アラビアゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、
安息香酸ナトリウム。

ステアリン酸などが使用される。注射薬は蒸留水。

＝　９− 生理食塩水、リンゲル液などを用いて調製する。

本発明化合物は経口投与では１日約３〜３０（Ｘ’、静
脈注射（＝よる場合では約０．１〜５０１１９が投眸さ
れる。

次（二本発明化合物のβ受容器遮断作用を示す試験例を
示す。

試験方法： 体重２５０〜５００ｇの八−トレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）
系雄モルモットの頭部を強打し、頚動脈を切断して放血
致死せしめた後、ただち（−心房及び気管を摘出し余分
な組織をきれいに取り除く。

ｉ）摘出心房（＝於るβ、受容器遮断作用；摘出心房を
３０±１℃のクレブス−へンスライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈ
ｅｎｓｅｌｅｌｔ　）栄養液５０ｍ１の入った槽内（二
〇、２〜０．７．９の静止張力を負荷して懸垂する。

同種には９５％の酸素と５％の二酸化炭素からなる混合
ガスを絶えず通気する。

心房の拍動は張力トランスデー−サー（日本光電、ＴＢ
−６１２Ｔ）及び午圧力用プリアンプ（日本光電、ＡＰ
−６２０Ｇ）を介して心拍タコメーター（日本光電１．
Ａ、Ｔ−６００Ｇ　）−二人力し拍動数を熱書　１０− きオシログラフ（日本光電、ＷＩ’　−６８５Ｇ　）上
（二記録した。

心房懸垂後３０〜６０分間放置し、拍動数が安定してか
ら以下の操作を行なった。

即ち、β作働薬であるイソプロテレノールを用羽比が約
（（二なるよう（：累積的に投与し拍動数の増加を抑、
察した。次いで心房を数回洗浄し、３０〜６０分間放置
し７た後、被験化合物を段階的に用量を増加させて前処
理してその３０分後（＝、各用貸Ｃ：応じてイソプロテ
レノールを累積的（二投与し拍動数を観察した。このよ
うな操作（−よって得られたイソプロテレノールの用量
反応曲線から対照薬プロフラノロール、アテノロール及
び被験化合物のＰＡ１！値あるいは対照薬プロプラノロ
ールに対する効力比をめた。

１１）摘出気管（−於るβ２受容器遮断作用：摘出気管
を長さ３〜４α、幅２〜３關のらせん標本にし、３０±
１℃のクレブヌーへンスライｌ−（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ　）栄養液１０ｆｒｌｌの入った槽内に０
．５〜Ｉ１１の張力を負荷して懸垂する。同種にはｆ）
と同様９５％の酸素と５％の二酸化炭素からなる混合ガ
スを絶えず通気する。

摘出気管標本の張力変化は張カドランデューサー（日本
光電、Ｔ：Ｂ　、−６ｘ２Ｔ　）及び歪圧力用プリアン
プ（日本光電、ＡＰ−６２００）を介して熱書きオンロ
グラフ（日本光電、ＷＩ’　−６８５Ｇ　）上（−記録
した。

標本の状態の安定を待ち、ヒスタミン１ｏ−５モルの適
用（二よる標本の収縮が最大となった後、イソプロテレ
ノールを用置比が約４０−なるように累積的に投与し標
本の収縮反応を観察した。

次いで標本を数回洗浄し３０〜６０分放置した後被験化
合物を段階的に用はを増加させて前処理し３０分後（−
１各用暇に応じてヒスタミン（二よる収縮、イソプロテ
レノールによる弛緩反応を観察して用量反応曲線を得、
対照薬プロプラノロール、アテノロール及び被験化合物
のＰｈ３値あるいは対照薬プロプラノロールに対する効
力比をめた。

これらの結果を第１表（：示す。

第　１　表 出　願　人　：　日本曹達株式会社 代　理　人　：　伊　藤　晴　２ 同　：　横　山　吉　美 　１３− 一５８：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒは低級アルコキン基でモノもしくはジ置換さ
   れたアラルキル基又は低級アルキル基を示す。）で表わ
   される化合物及びその酸付加塩。 で表わされる化合物と 一般式　Ｒ，Ｎ１−Ｔ。 （式中、Ｒは低級アルコキシ基でモノもしくはジ置換さ
   れたアラルキル基又は低級アルキル基を示す。）で表わ
   される化合物とを反応させることを特徴とする　一般式 （式中、Ｒは前記と同一の意味を示す。）で表わされる
   化合物の製造方法。 で表わされる化合物とエビハロヒドリンとを反応させて
   得られる式 で表わされる化合物と 一般式　’Ｒ，ＮＨ２ （式中、Ｒは低級アルコキシ基でモノもしくはジ置換さ
   れたアラルキル基、又は低級アルキル基を示す。）で表
   わされる化合物とを反応させることを特徴とする一般式 （式中、Ｒは前記と同一の意味を示す。）で表わされる
   化合物の製造方法。