JPS60258184A - イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾチアゾ−ル誘導体又はイミダゾ〔２，１−ｂ〕ベンゾオキサゾ−ル誘導体及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はβ−アドレナリン受容体遮断作用を有し、高血
圧症及び心臓障害例えば狭心症、不整脈等の予防及び治
療用薬剤として有用な新規な化合物及びその製造方法に
関する。

（従来技術） 本発明化合物に類似のイミダゾ（２，１−ｂ　）ベンゾ
チアゾール誘導体又はイミダゾ（２，１−ｂ）ベンゾオ
キサゾール誘導体で、β−受容体遮断作用を有するもの
は知られていない。

（発明が解決しようとする問題点） 近年いくつかのβ−遮断薬が心臓疾患の治療等に用いら
れているが、鳥−受容体選択性が十分でなかったり安定
性、副作用等の問題からよりすぐれた薬剤の開発が期待
されている。本発明者らは、２−ヒドロキシ−３−アミ
ノプロポキシ基を有する化合物に着目し、より効果の確
実な副作用の少ないβ−受容体遮断作用を有する化合物
を見い出すことを目的に本発明を行−だ・　Ｉ。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは 一般式 （式中、Ｒ，は低級アルキル基、低級アルコキシ基で置
換されたアラルキル基、又は式 （式中、鴇は水素原子又は低級アルキル基を、八はハロ
ゲン原子低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、ｎは
０．１又は２を示す。）で表されるフェニルウレイドエ
チル基を、鳥は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキ
ル基を、鳥は水素原子、低級アルキル基、低級ハロアル
キル基又はフェニル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を
、Ｙは水素原子又はハロゲン原子を示す。〕で表される
化合物及びその薬学的に許容される塩が優れたβ−受容
体遮断作用を有することを見い出した。

前記一般式（１）で表される本発明化合物は一般式 （式中、Ｘ、　Ｙ、鳥、鳥は前記と同じ意味を示す。）
で表される化合物と一般式 ％式％（１） （式中、瓜は前記と同じ意味を示す。）で表される化合
物とを反応させるととＫより製造することができる。反
応はメタノール、エタノール、プロパツール、ベンゼン
、トルエン、Ｎ−メチル−２−ピｇ　ＩＪトン、ＤＭＰ
等一般の不活性溶媒中、３０分〜数時間加熱ＩＩＬｆｌ
ｔすることにより行う。

前記一般式（１）で表される化合物は例えば下記反応式
に示す方法に従つ℃製造された化合物（ｍＶ）を常法に
よりエピハ四ヒドリンと反応させることにより製造する
ことができる。

一般式（ＩＩ）及び（ｆｆ）で表される化合物は文献末
記載の新規化合物である。

Ｈａｌ−ＣＨＣＥＣＨ 鳥 （ｍＶ） （式中、ｘ、ｙ、Ｒ１及び八は前記と同じ意味を示し、
Ｈ，ｔ／はハロゲン原子を示す６）本発明化合物の参葎
恭塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸塩
及びシニウ酸塩、コ法により、例えば本発明化合物の遊
離塩基に必要ならば適当な有機溶媒中で、所望する酸を
作用させることにより容易に製造することかで館る。又
本発明化合物は、プロパツール部分に不斉炭素を有して
おり、常法により２セミ体から光学分割を行って光学活
性体を得ることができるが、本発明はラセミ体のみなら
ず光学活性体も含むことは言５までもない。

（実施例） 製造例１゜ ２−７＜／−４−メトキシベンゾチア／−／Ｉ／２５１
、オ。２．ヤイヤッ。＝イＹ　１７５１１、。−ｙｐ、
ｔ　’−ルア５．−を２５時間還流し、減圧下で溶媒を
除去後、エタノールから再結晶して、２−イミノ−４−
メトキシ−３−（２−プロピニル）　−２，３−ジヒド
ロベンゾチアゾール・ＨＢｒ（融点１９８−１９９℃）
を３２．６　Ｎ得た。

無水エタノール２００−に金属ナトリウム４Ｊ３Ｊｌを
溶解し、２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾールを
２８Ｄｊ’加えて１時間半還流した。減圧下で溶媒を除
去し、酢酸エチルで抽出、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲ
ルカラム（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３）で分離
して、５−メトキシ−２−メチルイミダゾ（２，１−ｂ
）ベンゾチアゾール（融点１３０−１３１°Ｃ）を１８
．７　Ｆ得た。

製造例２゜ ５−メトキシ−２−メチルイミダゾ（２，ｘ−ｂ）ベン
ゾチアゾール１８．７１と４７％臭化水素酸１２０１７
を一夜還流し、減圧下に水を除去後、ＩＮ水酸化ナトリ
ウムに溶解した。溶液を活性炭処理後、ＩＮ塩酸でｐＨ
７にし、冷却した。析出した結晶をｒ取して５−ヒト四
キシー２−メチルインダシ〔２゜１−ｂ〕ベンゾチアゾ
ール（融点２９０　”Ｃ以上）を１７ＡＩｉ得た。

実施例１゜ メタノール９５−に２８％ナトリウムメチラートを７．
７ｇ加え、５−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ（２，
１−ｂ）ベンゾチアゾールを７．７７１溶解し、減圧下
に溶媒を除去した。残流にＮ−メチルピロリドンを７６
２ｇとエピクロルヒドリンを１４．２　Ｆ加うに え、８０℃で４０分攪拌後、氷水に投入し、酢酸エチル
で抽出した。ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で未反応の原
料を除去後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸
エチル：クロロホルム＝に３）で分離し、５−（２，３
−エポキシプロポキシ）−２−メチルイミダゾ（２，１
−ｂ）ベンゾチアゾール（融点１１７−１１８．５℃）
を５．８８　Ｆ得た。

５−（２，３−エポキシプロポキシ）−２−メチルイミ
ダゾ（２，１−ｂ　）ベンゾチアゾール５．８８１１゜
フェニルウレイドエチルアミン５．０６　Ｆ　、エタノ
ール７０−を５時間還流し、−夜放置した。析出した結
晶を沢取し、エタノールから再結晶して５−（２−ヒド
ロキシ−３−フェニルウレイドエチルアミノプロポキシ
）−２−メチルイミダゾ〔２，１−ｂ）ベンゾチアゾー
ル（融点１２８−１３１℃）を３Ｂ　ｊ１得た。

メタノール６１Ｌ／にナトリウムメチラートを０．６７
１加え、５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルイミ
ダゾ（２，１−ｂ）ベンゾチアゾールを０．８０　１：
・Ｉ溶解し、減圧下に溶媒を除去した。残渣ＫＮ−メチ
ルビ四リドン５Ｉとエピクロルヒドリン０．９６Ｉを加
え、８０℃で鉛分攪拌した。溶液を氷水に投入後、酢酸
エチルで抽出、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下に溶媒を除去し、残漬をシリカゲルカラム（酢
酸エチル：ヘキサン−２：１）で分離して、５−（２，
３−エポキシプロポキシ）−２−トリフルオロメチルイ
ミダゾ（２，１−ｂ）ベンゾチアゾール（融点１５０−
１５２５℃）を０．７５　ＩＩ得た。

５−（２，３−エポキシプロポキシ）−２−トリフルオ
ロメチルイミダゾ（２，１−ｂ）ベンゾチアゾール０．
７５　ＩＩ、フェニルウレイドエチルアミン０．５１１
！、エタノール３５−５時間還流後、−夜放置した。析
出した結晶をｆ取し、エタノールから再結晶して、５−
（２−ヒドロキシ−３−′フェニルウレイドエチルアミ
ツブ冒ボキシ）−２−トリフル、オ四メチルイミダゾ（
２，１−ｂ）ベンゾチアゾール（融点１４８−１５１℃
）を０２８９得た。

製造例３゜ ２−メチル−５−メトキシイミダゾ（２，１−ｂ）ベン
ゾオキサゾール２．１５　Ｆのジクロルメタン５Ｑｉｌ
溶液に攪拌下−５０℃で三臭化ホウ素５．３９のジクロ
ルメタン１〇−溶液を滴下した。ドライアイス−アセト
ン浴を取り除き加分後に室温となりた後、さらに３時間
攪拌した。水冷下メタノール５ｄ次いで水５ｏ−を添加
した後２Ｎ−苛性ソーダで強アルカリ性として水層な分
液した。水層をジクロルメタンで洗浄後、濃塩酸を加え
弱酸性とした後、飽和重曹ゆ水溶液で中和し、析出した
結晶をｒ取した。

少量の水で洗浄した後乾燥し、目的物の５−ヒト四キシ
ー２−メチルインダシ（２，１−ｂ）ベンゾオキサゾー
ル１．７６１１を得た。融点２００℃以上製造例４゜ ５−ヒドロキシ−２−メチル４きダシ［２，１−ｂ］ベ
ンゾオキサゾ−＃　０．７３１１にメタノール５０　ｍ
Ａ！　。

２５％ナトリウムメチラート０．８７　、＋９を加え減
圧下溶媒留去した後、Ｎ−メチル−２−ピロリドン５０
ｍＡ’、エピクロルヒドリン１４４　、Ｓ＋を添加攪拌
下７７℃４０分間反応した。反応終了後氷水中にあけ酢
酸エチル１００ｄで抽出、０．Ｉ　Ｎ−苛性ソーダで洗
浄後水洗無水硫酸マグネシウムで乾燥、沢過、減圧濃縮
後酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、５−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−２−メチルイミダゾ〔２゜１−ｂ
〕ベンゾオキサゾ−ｋ　０．４２１１　（ｍ、　１）　
１２７−９°）を得た。

実施例３゜ （化合物１４） 製造例１により得られた５−（２，３−エポキシプロポ
キシ）−２−メチルイミダゾ（２，１−ｂ）ベンゾオキ
サゾール０．４Ｊ’、フェニルウレイドエチルアミン０
．３５　＆　、エタノール２０ＩＩＩ／を実施例１と同
様に反応した後、反応液を減圧濃縮した。残渣を薄層り
四マドにより（展開溶媒　り四ロホルム：水：メタノー
ル＝６５：４：２５）精製して目的物　１１１０．３１
を得た。融点６５−６８℃ 同様にして製造された本発明化合物の代表例の構造と物
理定数を第１表に示した。

（発明の効果） 前記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物及びその繋普
食塩は後記試験例に示すよ５にイソプロテレノールによ
って生じる心拍数の増加及びヒスタミン惹起収縮気管平
滑筋の弛緩を抑制し、β−受容体遮断作用を有する。

又、本発明化合物のいくつかは、優れたβ、受容症等の
循環器系疾患者の治療及び予防にも十分使用出来る。

試験例 実験方法： 体重２５０〜５００１１のハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ
　）系雄モルモットの頭部を強打し、頚動脈を切断して
放血致死せしめた後、ただちに心房及び気管を摘出し余
分な組織をきれいに取り除く。

試験１）摘出心房に於るβ１受容体遮断作用摘出心房を
３０±１℃のクレブス−ヘンスライド（Ｋｒｅｂｓ　−
Ｈｅｎ５ｅｌｅｉｔ）栄養液５ｏ−の入った槽内に０．
２〜０．７　＃の静止張力を負荷して懸垂する。

同種には、９５％の酸素と５％の二酸化炭素からなる混
合ガスを絶えず通気する。

心房の拍動は張力トランスデ具−サー（日本光電、ＴＢ
　−６１２Ｔ　）及び歪圧力用プリアンプ（日本シ四グ
ラフ（日本光電、Ｗｒ　−６８５Ｇ　）上に記録した。

心房懸垂彼３０〜６０分間放置し、拍動数が安定してか
ら以下の操作を行なった。

すなわちβ作動薬であるインプロテレノールを用量比が
約１５になるように累積的に投与し拍動数の増加を観察
した。次いで心房を数回洗浄し、３０〜６０分間放置し
た後、被験化合物を段階的に用量を増加させて前処理し
てその３０分後に、各用量に応じ℃イソプロテレノール
を累積的に投与し拍動数を観察した。このよ５な操作に
よってイソプロテレノールの用量反応曲線を得、標準薬
プロプラノロールのβ、受容体遮断作用に対する比をめ
た。

試験１１）摘出気管に於るβ、受容体遮断作用摘出気管
を長さ３〜４ス、幅２〜３ｍのらせん標本にし、３７±
１℃のクレプス−へンスライト（Ｋｒｅｂｓ　−Ｈｅｎ
５ｅｌｅｉｔ　）栄養液１０−の入った槽内に０．５〜
Ｉｇの張力を負荷して懸垂する。同種には：）と同様９
５％の酸素と５％の二酸化炭素からなる混合ガスを絶え
ず通気する。

摘出気管標本の張力変化は張カドランデューサー（日本
光電、ＴＢ　−６１２Ｔ　）及び全圧力用プリアンプ（
日本光電、ＡＰ　−６２０Ｇ　）を介して熱書きオシ四
グラフ（日本光電、Ｗｒ　−６８５Ｇ　）上に記録した
。

標本の状態の安定を待ち、ヒスタミン１０−６モルの適
用による標本の収縮が最大となった後、イソプロテレノ
ールを用量比が約ν４名−になるように累積的に投与し
、標本の弛緩反応を観察した。

次いで標本を数回洗浄し３０〜６０分放置した後被験化
合物を段階的に用量を増加させて前処理し、加分後に各
用量に応じてヒスタミンによる収縮、インプロテレノー
ルによる弛緩反応を観察して用量反応曲線を得、標準薬
グロブ２ノロールのβ！受容体遮断作用に対する比をめ
た。

これらの結果並びにβ１受容体選択性を９２表に示す。

なお、対照薬としてアテノロール、アセブトロールを用
いた。

本発明化合物は経口投与または非経口で投与することが
でき、その投与方法に応じ【種々の剤型に製剤すること
ができる。例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、水剤、乳
化剤などＫなしうる。

製剤化の際には、通常用いられる担体または賦形剤、例
えば乳糖、蔗糖、澱粉、セルロース、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム
、アラビア、ゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム
、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸などが使用される
。注射薬は蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などを用い
て調製する。

本発明化合物は経口投与では１日約３〜３００　＃、１
靜脈注射による場合では約０１〜５０■が投与される。

第　２　表 手続補正曹 昭和５９年？月２日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１１４６６７号 ２、発明の名称 イミダゾ［２，１−ｂ”ｌベンゾチアゾール誘導体又は
イミダゾ（２，１−ｂ）ベンゾオキサゾール誘導体及び
それらの製造方法 ３、補正する者 事件との関係　特許出願人 〒１００　東京都千代田区大手町２丁目２番１号（４８
０３日不曹達株式会社 代表者　三宮武夫 ４、代理人 〒１００　東京都千代田区大手町２丁目ｚ番１号日本曹
達株式会社内 ５、補正の対象 明ｍ畳の発明の詳細な説明の欄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中、曳は水素原子又は低級アルキル基を、鳥はハロ
   ゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、ｎ
   は０，１又は２を示す。）で表されるフェニルウレイド
   エチル基を、八は水素原子、ハロゲン原子又は低級アル
   キル基を、鳥は水素原子、低級アルキル基、低級ハロア
   ルキル基又はフェニル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子
   を、Ｙは水素原子又はハロゲン原子を示す。〕で表され
   る化合物及びその薬学的に許容される塩。 ２、一般式 （式中、鳥は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア　□ル
   キル基を、−は水素原子、低級アルキル基、低級ハロア
   ルキル基又はフェニル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子
   を、Ｙは水素原子又はハロゲン原子を示す。）で表され
   る化合物と一般式〔式中、へは低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基で置換されたアラルキル基、又は式 ＆ （式中、曳は水素原子又は低級アルキル基を、鳥はハロ
   ゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、ｎ
   はＯいｌ又は２を示す。）で表されるフェニルウレイド
   エチル基を示す。〕で表されるアミン類とを反応させる
   ことを特徴とする一般式 （式中、鴇、鳥、−１Ｘ及びＹは前記と同じ意味を示す
   。）で表される化合物の製造方法。