JPS6017769B2 - メタ−（スルホンアミド）ベンズアミド系向精神薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Ｒは水素またはアルキル基、ＲＩはアルキル基
、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基、Ｒ２は
水素、ハロゲンまたはアルキル基をそれぞれ表わし、Ｅ
ｔは前記と同意義を有する。

）で示される化合物またはその製剤上許容される塩を含
有してなる向精神薬に関する。上記目的物質（１）の定
義において使用される用語について具体例を示すと、ア
ルキル基としてはメチル、エチル、プロピ０ル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ベンチルなど、ジアルキ
ルアミノとしてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ「メ
チルエチルアミノ、エチルプロピルアミノ、メチルブチ
ルアミノなど、ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など夕がそれぞれ挙げられる。

目的物質（１）は、下記の図式で示されるように、原料
アニリン類（ロ）をスルホン化（ルートＡ）するか、ま
たは安臭香酸類もしくはその反応性誘導体（Ｎ）にアミ
ン類（Ｖ）を反応させる０（ルートＤ）、必要により、
さらに水解（ルートＢ）もしくはアルキル化（ルートＣ
）の化学修飾を施して得られる。

〔式中、Ａは反応性基（例えば、ハロゲン、ヱステル残
基、一０Ｓ０２ＲＩなる基）、Ａ′はヒドロキシ基また
は反応性基（例えば、ハロゲン、ェステル残基）を表わ
し、Ｅｔ、Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は前記と同意菱を有す
る。

〕ルートＡ 本反応は原料アニリン類（Ｄ）にスルホン化剤（ｍ）を
反応させてスルホンアミド（１）を形成する反応である
。

スルホン化剤（ｍ）は所定のスルホン酸のハロゲニド（
例えば、クロリド、ブロミド）、活性ェステル（例えば
、ｐ−ニトロフェニルエステル、ベンジルエステル、ト
リチルエステル）および無水物（例えば、無水メタンス
ルホン酸、無水ェタンスルホン酸）を含有する。本反応
はスルホン化の常法によって実施すればよく、一般には
適当な不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、ベンゼン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン）の存在下または不存
在下に、必要なら、適当な脱酸剤（例えば、トリェチル
アミン、ピリジンなどの有機アミン、炭酸カリウム、重
炭酸ナトリウムなどの無機塩基）を加えて実施するか、
あるいは溶媒と脱酸剤を兼ねて有機アミン（例えば、ピ
リジン、トリェチルアミン）を使用して実施すればよい
。反応温度は通常室温下または冷却もしくは加熱下であ
る。一般に本反応は好収率下に進行するが、使用する溶
媒と脱酸剤の種類によってはモノスルホン化生成物、ジ
スルホン化生成物または両者の混合物が生成することが
あるが、これらはいずれも目的化合物（１）に包含され
る。ルートＢ上記ルートＡでの生成物（１）のうちジス
ルホン化生成物は、必要なら、水解してモノスルホン化
生成物（ｌａ）に変換できる。

本反応は常法により無機または有機塩基（例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシ
ド）にて適当な溶媒（例えば、水、メタノール、エタノ
ール、アセトン、ジオキサン）中室温下または加熱下に
処理すればよい。ルートＣ 上記ルートＡでの生成物（１）のうち活性水素（Ｒ＝水
素）を有する化合物は、必要なら、アルキル化してＮー
アルキルスルホンアミド（ｌｂ：Ｒ：アルキル基）に変
換できる。

本反応はアミノ基のアルキル化のための常法によって実
施すればよく、通常ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル
硫酸、ジェチル硫酸）またはハロゲン化アルキル（例え
ば、ョウ化メチル、臭化エチル、塩化プロピル）などの
アルキル化剤／アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム）と
適当な溶媒（例えば、水、アセトン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド）中室温下また
は加熱ｏ下に実施される。上記ルートＡで原料物質とし
て使用されるアニリン類（ロ）は特公昭４４−２３４９
６号公報に記載の方法に準じて合成される。

〔式中、丹およびＲ２は前記と同意義を有する。

〕ル−トＤ本反応は安息香酸類もしくはその反応性誘導
体（Ｎ）とアミン類（Ｖ）の縮合反応であって、この種
の反応の常法に従って実施される。

一般には安息香酸類のアルキルェステルもしくは酸ハロ
ゲニドとアミン類（Ｖ）とを、必要なら、適当な脱酸剤
（例えば、トリェチルアミン、ピリジン、ピコリン、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下に不活性溶媒
（例えば、・エタノール、プロパノール、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ベンゼン、塩化メチレン）中加
熱して反応を行えばよい。ルート○で原料物質として使
用する安息香酸類もしくはその反応性議導体（Ｗ）は、
例えば、対応するアミ／安息香酸類（側）をスルホン化
することによって得られる。

〔式中、Ａ、Ｅｔ、Ｒ、ＲＩおよびＲ２は前記と同意義
を有する。

〕本発明の目的物質（１）は、製剤化、結晶化、熔解性
または安定性の向上などの必要性のために無機酸（例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、チオシアン酸）
や有機酸（例えば、酢酸、コハク酸、シュウ酸、マレィ
ン酸、リンゴ酸、フタル酸、メタンスルホン酸、クエン
酸、トルェンスルホン酸、酒石酸）などの酸付加塩の如
き製剤上許容できる酸付加塩に導くことができる。

本発明の目的物質（１）は右旋性および左旋性の光学異
性体を含むものであって、これらはラセミ化合物から常
法によって容易に分割することができる。

目的物質（１）およびそれらの製剤上許容できる酸付加
塩は抗胃濃蕩剤または向精神薬、とくに抗精神病剤（メ
ージャートランキラィザ−）として有用である。

例えば、Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）
−２ーメトキシ−４ークロロー５−メタンスルホンアミ
ドベンズアミドは、成犬におけるアポモルヒン措抗の制
吐試験において０．０１の９／ｋ９（経口投与）で有効
であった。その他の目的物質（１）も同様の薬理作用を
示した。スルホンアミド系ペンズアミド類（１）および
それらの製剤上許容できる酸付加塩は単独でまたは小麦
でんぷん、トウモロコシでんぷん、じやがし、もでんぷ
ん、ゼラチン、水などの製剤上適当な担体を添加して、
経口また非経口的に使用される。担体の選択は好ましい
投与方法、使用する物質の溶解性および標準的な製剤慣
行によって行えばよい。製剤する剤型としては、錠剤、
カプセル、ピル、懸濁液、シロップ、粉末、溶液などが
例示される。これらの組成物は常法により製剤化され得
る。例えば、抗精神病剤として使用するとき、スルホン
ァミド系ペンズアミド類（１）およびそれらの製剤上許
容できる酸付加塩の成人に対する適当な投与量は、経口
投与で約１〜約３５０の９／日である。以下に本発明の
実施例を示す。

実施例 １ 【１｝ ２−メトキシー４ークロロ−５−ニトロ安息香
酸（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、４０「 ３６９
（１９５９））９００雌および塩化チオニル５の【から
なる混合物を３０分間還流し、塩化チオニルを留去する
。

残笹にベンゼンを加え、ベンゼンを留去する。残簿にト
リェチルアミン７９０雌および乾燥塩化メチレン９雌を
加え、氷冷縄枠下にこれに１−エチル−２ーアミノメチ
ルピロリジン７５０の９および塩化メチレン４の【から
なる溶液を滴下し、１５分間室温に櫨拝する。反応液に
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンにて抽
出する。有機層を水洗し、茎硝にて乾燥し、溶媒を蟹去
する。残澄にエーテルを加え、希塩酸にて抽出する。水
層を重炭酸ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、塩化
メチレンにて抽出する。有機層を水洗し、乾燥し、溶媒
を留去する。残澄を酢酸エチル／ィソプロピルェーテル
にて再結晶し、融点１０７〜１０８ｑｏの結晶としてＮ
−（１ーエチルー２−ピロリジニル）一２−メトキシー
４ークロロー５−ニトロベンズアミド６７９の９を得る
。‘２１ 上記生成物７．３３夕を濃塩酸３６．７叫お
よび水７３．３の【からなる溶液に加え、５０００に加
溢し、スズ片７．７夕を加え、５０００で４時間蝿拝す
る。

冷後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性
とし、塩化メチレンにて抽出する。有機層を水洗し、若
硝にて乾燥し、溶媒を留去す・る。残造をアルミナカラ
ムにてクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンにて溶
出し、溶媒を留去する。残澄をィソプロピルェーテル／
石油エーテルにて洗浄すると、Ｎ−（１ーェチルー２ー
ピロリジニルメチル）一２−メトキシー４ークロロ−５
−アミノベンズアミド５．３８夕を得る。本品をイソプ
ロピルェーテル／石油ェーブルにて再結晶すると、融点
８５〜８６．５ｑ０の結晶となる。｛３｝ 上記生成物
４．１夕、トリヱチルアミン２．９３夕および乾燥塩化
メチレン４１泌からなる溶液に、氷袷下メタンスルホニ
ルクロリド３．１８夕および乾燥塩化メチレン７．２の
‘からなる溶液を滴下する。

氷浴を外し、室温にて４５分間燈枠する。反応液に重炭
酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化メチ
レンにて抽出する。有機層を水洗し、葦硝にて乾燥し、
溶媒を蟹去する。残湾を酢酸エチル−イソプロピルェー
テルにて洗浄し、融点１５３〜１５５ｏ０の結晶として
Ｎ一（１−エチル一２−ピロリジニル）−２ーメトキシ
−４−クロロ−５一Ｎ・Ｎービス（メタンスルホニル）
アミノベンズアミド５．８３夕を得る。‘４｝ 上記生
成物５．７５夕および１０％水酸化ナトリウム５７．５
の‘からなる懸濁液を５０ｑ０に加熱下に３０分間損拝
する。冷後、反応液を濃塩酸にて酸性とし、次いで炭酸
水素ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、食塩を飽和
させ、塩化メチレンにて抽出する。有機層を飽和食塩水
にて洗浄し、苧硝で乾燥し、塩化メチレンを留去する。
残澄をアルミナカラムにてクロマトグラフィーに付し、
塩化メチレン単独および２％メタノール／塩化メチレン
にて溶出し、溶出液から溶媒を蟹去する。残澄を酢酸エ
チル／イソプロピルェーテルにて洗浄し、Ｎ−（１−エ
チル−２ーピロリジニルメチル）一２−メトキシー４ー
クロロー５ーメタンスルホンアミドベンズアミド４．３
夕を得る。本品を酢酸エチル／ィソプロピルェーテルか
ら再結晶し、融点１２６〜１２７．５００の無色プリズ
ム晶となる。実施例 ２ ｍ Ｎ一（１−エチル−２ーピベリジニルメチル）一２
−メトキシ−５−アミノベンズアミド７００の９、トリ
ェチルアミン１．０２夕及び塩化メチレン１４の‘から
なる混液に室温で損梓下メタンスルホニルクロリド８７
０の９を滴下し、室温で１時間濃伴する。

反応液に水を加え、重炭酸ナトリウム水溶液にてアルカ
リ性とし、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗し、
苧硝にて乾燥し、塩化メチレンを留去する。残湾をァル
ミナによるカラムクロマトグラフイーに付し、塩化メチ
レンにて溶出させる。溶出液から溶媒を留去し、残笹を
酢酸エチルノイソプロピルェー７ルにて結晶化し、Ｎ−
（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）一２−メトキ
シー５−Ｎ・Ｎービス（メタンスルホニル）アミノベン
ズアミド聡２の９を得る。本品を酢酸エチルより再結晶
し、融点１６０〜１６１℃の結晶を得る。次いで、溶出
液を３％メタノール／塩化メチレンすると、Ｎ−（１−
エチル−２ーピロリジニルメチル）−２ーメトキシー５
−メンタスルホンアミドベンズアミドを与える。

溶出液を濃縮したのち、残笹を酢酸エチル／ィソプロピ
ルェーテルにて結晶化すると生成物１４８の９を得る。
本品を酢酸エチルより再結晶すると融点１７０〜１７ｒ
０の結晶となる。【２１ Ｎ−（１ーエチル−２ーピロ
リジニルメチル）一２ーメトキシ−５一Ｎ・Ｎ−ビス（
メタンスルホニル）アミノベンズアミド２９０の９、１
０％水酸化ナトリウム水溶液２．９の‘およびメタノー
ル２．９の‘からなる懸濁液を氷浴上５分間加熱すると
透明な溶液となる。

溶媒を留去したのち、残笹に氷水を加え、鮒塩酸にて酸
性とし、次いで重炭酸ナトリウム水溶液を加えて弱アル
カリ性とし、塩化メチレンにて抽出する。

有機層を水洗し、三硝にて乾燥し、溶媒を轡去する。残
総を酢酸エチル／イソフ。ロピルヱーテルにて洗浄し、
Ｎ−（１ーェチル−２ーピロリジニルメチル）−２ーメ
トキシ−５−メタンスルホンアミドベンズアミド１４８
の９を得る。本品を酢酸エチル／ィソプロピルヱーテル
にて再結晶し、融点１７０〜１７１．５ｏｏの結晶とな
る。実施例 ３Ｎ一（１ーエチルー２−ピロリジニルメ
チル）一２ーメトキシー５ーエタンスルホンアミドベン
ズアミド２６６ｍ９、乾燥アセトン７私、炭酸カリウム
２００の９およびジメチル硫酸１００の９を混合し、３
０分間還流する。

アセトンを留去し、残澄に水を加え、塩化メチレンにて
抽出する。有機層を水洗し、苧硝にて乾燥し、溶媒を留
去する。残湾を塩化メチレンに溶解し、アルミナカラム
によるクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンにて港
出させる。港出液から塩化メチレンを留去し、残澄をイ
ソプロピルヱーテルにて洗浄し、次いで酢酸エチルノィ
ソプロピルェーテルルより再結晶し、融点８５〜８７０
の結晶としてＮ−（１ーェチルー２ーピロリジニルメチ
ル）一２−メトキシ−５一（Ｎーメチルエタンスルホニ
ルアミノ）ペンズアミド７４の９を得る。実施例 ４ 下記の原料化合物（０）を使用して、実施例１と同様に
して反応を行い、対応する生成物（１）を得る。

注）式中の略号は以下の意義を有する： Ｅｔ（エチル），Ｄａ（ジメチルアミノ），Ｂｕ（ｎ−
ブチル），Ｍｅ（メチル），Ｆ（フッ素），日（水素）
，ＣＩ（塩素）＊ 本品の塩酸塩は融点２０２〜２０３
℃（分解）を示す。

実施例 １９ ○’２−メトキシー５ーアミノ安息香酸メチルェステル
３００奴９、乾燥塩化メチレン６の【およびトリェチル
アミン３６８の９からなる溶液に、氷冷下メタンスルホ
ニルクロリド４００の９および乾燥塩化メチレン１の【
からなる溶液を滴下し、室温下に１時間燈梓する。

反応液を重炭酸ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、
塩化メチレンにて抽出する。有機層を水洗し、若硝で乾
燥し、塩化メチレンを減圧留去する。残澄を酢酸エチル
／イソプロピルェーテルで洗練し、２−メトキシ−５一
Ｎ・Ｎービス（メタンスルホニル）アミノ安息香酸メチ
ルェステル５２０の９を得る。本品を酢酸エチルより再
結晶すると、融点１６９〜１６９．５ｑｏの結晶となる
。‘２｝ テトラヒドロフラン３の‘および１０％水酸
化ナトリウム水溶液３の【からなる混液に上記生成物３
００の９を加え、５０ｑｏに加熱下に１時間１５分損拝
する。

反応液から溶媒を減圧留去し、残澄を鮒塩酸にて酸性と
し、食塩を加えて塩析し、少量のメタノールを含む塩化
メチレンにて抽出する。有機層を飽和食塩水で洗総し、
茎硝で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残櫨をィソプロピ
ルェーテルで洗撲し、融点１６６〜１６７．５ｑＣの結
晶として２ーメトキシ−５ーメタンスルホンアミド安息
香酸１７５ｍ９を得る。｛３｝ 上記生成物１５０雌お
よび塩化チオニル３の‘からなる混合物を３０分間加熱
還流する。

塩化チオニルを減圧留去し、残澄に乾燥ベンゼンを加え
、再び溶媒を減圧留去する。残俺を乾燥塩化メチレン３
の‘に溶解する。氷袷下この溶液に、トリェチルアミン
１２４雌および次いで１−エチル一２−アミノメチルピ
ロリジン９０の９および乾燥塩化メチレン１の【からな
る溶液を滴下し、室温下に１８分間燈梓する。反応液に
重炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、食塩
にて塩折し、塩化メチレンにて抽出する。有機層を飽和
食塩水にて洗練し、苦硝で乾燥し、塩化メチレンを減圧
蟹去する。残笹をアルミナカラムにてクロマトグラフィ
ーに付し、１％メタノール／塩化メチレン〜２％メタノ
ール／塩化メチレンにて溶出する。溶出液から溶媒を留
去し、残造を酢酸エチル／ィソプロピルェーテルから再
結晶し、Ｎ一（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）
−２ーメトキシ−５ーメタンスルホンアミドベンズアミ
ド１４３のｏを得る。本品を酢酸エチル／ィソプロピル
ェーテルより再結晶すると、融点１６９〜１７０．５ｏ
ｏの結晶となる。実施例 ２０‘１〕 ２−メトキシ−
５ーアミノ安息香酸メチルェステル３００の９および乾
燥ピリジン３の上からなる溶液に、氷冷燈梓下メタンス
ルホニルクロリド２１０の９を滴下し、室温下に１時間
燈梓する。

反応液を磯塩酸にて酸性とし、塩化メチレンにて抽出す
る。有機層を水洗し、茎硝にて乾燥し、塩化メチレンを
減圧留去する。残燈をシリカゲルカラムにてクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン〜２％メタノール／塩化
メチレンにて溶出し、溶出液から溶媒を蟹去する。残澄
を酢酸エチル／ィソプロピルェーテルから再結晶し、融
点８４〜８６℃の無色プリズム晶として２ーメトキシ−
５一メタンスルホンアミド安息香酸メチルェステル３８
１雌を得る。‘２｝ 上記生成物３３０の９、１ーェチ
ルー２−アミノメチルピロリジン２４５の９およびｎ−
プロパノール７私からなる溶液を２錨時間加熱下に還流
する。

冷後、ｎープロパノールを減圧留去し、残澄を希塩酸に
溶解し、未反応のェステルを塩化メチレンにて抽出する
。塩酸酸性水層を重炭酸ナトリウムアルカリ性とし、食
塩にて塩祈し、塩化メチレンにて抽出する。有機層を飽
和食塩水にて洗練し、苦硝で乾燥し、塩化メチレンを減
圧蟹去する。残燈をアルミナカラムにてクロマトグラフ
ィーに付し、２％メタノール／塩化メチレンにて溶出し
、溶出液から溶媒を蟹去する。残糟を酢酸エチル／イソ
プロピルェーテルより再結晶し、融点１７１〜１７２０
の無色鱗片晶としてＮ一（１−エチル−２ーピロリジニ
ルメチル）一２−〆．トキシ−５ーメタンスルホンアミ
ドベンズアミド１４３の９を得る。実施例 ２１ Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）一２ーメ
トキシー４ークロロー５ーメタンスルホンアミドベンズ
アミドおよびジメチル硫酸を使用して、実施例３と同様
に反応を行い、融点１４０．５〜１４２０の結晶として
Ｎ−（１−エチル−２ーピロリジニルメチル）一２ーメ
トキシ−４−クロロー５−（Ｎ−メチルメタンスルホン
アミド）ペンズアミドを得る。

実施例 ２２ ２ーメトキシー５一（Ｎーメチルメタンスルホンアミド
）安息香酸メチルェステルを使用し、実施例２０２）と
同様に反応を行い、融点９７〜９８ｏｏの結晶としてＮ
−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）一２−メト
キシー５−（Ｎーメチルメタンスルホンアミド）ペンズ
アミドを得る。

実施例 ２３ ２ーメトキシ−４ーメチル−５一〔（メチル）（ジメチ
ルアミノスルホニル）アミノ〕安息香酸メチルェステル
を使用し、実施例２０２ーと同様に反応を行い、融点８
３〜８４ｏｏの結晶としてＮ−（１−エチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２ーメトキシー４−メチル一５−〔
（メチル）（ジメチルアミノスルホニル）アミノ〕ペン
ズアミドを得る。

以下に本発明化合物の実験例を示す。実験例１．化合物
： ２ 試験方法： 【ａー 抗アポモルヒン登はん行動： １群１０匹のＤＳマウス２〜３群を使用した。

アポモルヒン１の９／ｋ９を皮下注射したのち、マウス
をステンレスケージ（１０×１０×２０肌）に入れると
、四肢でケージ壁の網目をつかんで壁を登る動作をした
。アポモルヒン投与の１時間前に、供試化合物をアラビ
アゴム懸濁液として投与した。アポモルヒン投与の２０
分後から３分間観察を行った。対照群マウスと比較して
登はん行動の基準を決定した。結果はＥＤ則の９／ｋ９
として示した〔Ｐｒｏｋａｉｓ、ｅｔ ａｌ．、Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５０、１一６、１９
７６〕。【ｂ｝ 急性毒性： ＤＳ雄マウスに供試化合物を相異なる投与量で経口投与
した。

各投与量につき、体重２０〜２３夕のマウス１０匹を使
用した。供試化合物の投与から７細時間観察を行った。
致死量はブリス法により計算した〔Ｂｌｉｓｓ、Ａｎｎ
．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｌ．、２２、１３４−３０７（１９
３５）；Ｑｕａｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１１
、１９２（１９３８）〕。３ 結果： ４ 判定 本発明化合物（化合物Ｎｏ．２〜５）は抗アポモルヒン
登はん行動において対照薬であるスルピリドよりも高い
活性を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｅｔはエチル基、Ｒは水素またはアルキル基、
   Ｒ＾１はアルキル基、アルキルアミノ基またはジアルキ
   ルアミノ基、Ｒ＾２は水素、ハロゲンまたはアルキル基
   をそれぞれ表わす。 ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含
   有してなる向精神薬。