JPS60181058A - シアノメチル‐（２‐シアノ‐エチル）‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐アミン及びその製法、及び１‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐１，４‐ジアゼパン及び１，４‐ビス‐〔３‐（３，４，５‐トリメトキシ‐ベンゾイルオキシ）‐プロピル〕‐ジアゼパンの製法 - Google Patents

シアノメチル‐（２‐シアノ‐エチル）‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐アミン及びその製法、及び１‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐１，４‐ジアゼパン及び１，４‐ビス‐〔３‐（３，４，５‐トリメトキシ‐ベンゾイルオキシ）‐プロピル〕‐ジアゼパンの製法

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JPS60181058A
JPS60181058A JP60016727A JP1672785A JPS60181058A JP S60181058 A JPS60181058 A JP S60181058A JP 60016727 A JP60016727 A JP 60016727A JP 1672785 A JP1672785 A JP 1672785A JP S60181058 A JPS60181058 A JP S60181058A
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cyano
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amine
propyl
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アクセル・クレーマン
ベルント・レーマン
クラウス・デラー
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ト １−（６−ヒトロキシープロビル）−１，４−ジアゼパ
ン基は種々の医薬品の構成部分である。従って、１−（
３−ヒドロキシーグロビル）−１，４−ジアゼパンは多
くの医薬品を合成するための出発物質としても使用され
る（西ドイツ国特許第２３５５４２１Ｊ号明細書）。
１−（６−ヒｒロキシーデロビル）−１，４−ジアゼパ
ンのための通常の製法は１．４−ジアゼパン（ホモピペ
ラジン）とアリルアルコール又は３−クロル−プロパツ
ールとの反応である。この際、収率は低く、例えば３４
係もしくは４６％である。更に、反応生成物の単離は煩
雑で非常に費用がかかる。しかしながら、この方法にお
ける發も大きな欠点は出発物質として１．４−ジアゼパ
ンを使用１−ることである。該物質の製造のためには多
くの方法があるが、同様に低い収率である。現在最良の
合成はエチレンジアミンとアクリロニトリルとの反応及
び引き続き得られたＮ−（２−シアノ−エチル）−エチ
レンジアミンのラネー・ニッケルの存在下での水素添加
である。〔ボンベルスドルフ（Ｆ。
Ｐｏｐｐｅｌｓｄｏｒｆ　）及びメイヤーリー（Ｒ−Ｃ
，、Ｍａｙ−ｅｒｌｙ　）等著、ジャーナル・オデ・ジ
・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、ン、第２６巻、１９６１年、第１３１頁参照〕。
Ｎ−（２−シアノ−エテル）−エチレンジアミンに関し
て１−（３−ヒドロキシ−ゾロビル）−１，４−ジアゼ
パンの総収率はこの方法においてもわずか１５％である
。史に１第２の分子であるアクリロニトリルの反応生成
物への付加を抑制するためにアクリロニトリル１モルあ
たす何倍ものモル量のエチレンジアミンを使用しなげれ
ばならない。更に、過剰のエチレンジアミンの分離が困
難であり、かつ費用がかかる。
１−（６−ヒトロキシーゾロビル）−１，４−ジアセハ
ンを製造するための新しい方法が見い出され、かつこの
製法は著しく簡単に実施することができ、史に従来得ら
れていたより著しく改良された収率（アクリロニトリル
に関して５６．５％）が達せられる。このｌｒ　Ｌい方
法は新規化合物シアノメチル−（２−シアノ−エチル）
−Ｃ５−ヒｒロキシープロビル）−アミンに基づき、該
アミンは１方では容易に手に入る出発物質６−アミノル
ゾロパノール、アクリロニトリル、ホルムアルデヒド及
びｔ酸から一工・哩法において非常に簡単に、かつ非常
に商い収率（例えばアクリロニトリルに関して９９チ）
で得られ、他方では閉環下に非常になめらかに水添され
、１−（３−ヒドロキシーゾロピルン〜１．４−ジアゼ
パンとなる。新規化合物であるシアノメチル−（２−シ
アノ−エチル）−Ｃ５−ヒトルキシープロピル）−アミ
ンの本発明による＃令の際に、アクリロニトリルに関し
て８７〜９９チの非常に高い収率で得られるということ
は低外なことであった。
史に、水素添加の際にシアノメチル−（２−シアノ−エ
チル）−（３−ヒドロキシ−プロζル）アミンが非常に
なめらか処閉環して１．４一ゾアゼパンー誘導体となる
ことは予期されなかった。例えば非置換シアノエチル−
シアノメチルアミンは通常の水系添加条件下に閉環し【
１．４−ジアゼパンにならなす（、Ａｃｔａ　Ｐｏ１ｏ
ｎ。
Ｐｈａｒｍ　、第１８巻、第１７１〜２貞（１９６１年
）　：　Ａｃｔａ　Ｐｏ１ｏｎ、　Ｐｈａｒｍ、　’ｆ
ｉｇ　１９巻、第２１５〜２２頁（１９６２年）参照）
、非環式アミンが生じるということは公知である（主生
成物としてＮ−（２−アミノ−エチル）−トリメチレン
ジアミン）。
更に、エチレンジアミンを使用する１、４−ジアゼパン
の公知合成法と異なり、本発明による実施法によればも
はや６−アミノルゾロパノールを過剰に使用する必費は
ない。
今や容易に手に入る１−（３−ヒドロキシ−プロピル）
−１，４−ジアゼパンから出発し、特許請求の範囲第６
項の工程Ｃ）による１、４−ビス−Ｃ５−＜５．４．５
−トリメトキシ−ベンゾイルオキシ）−プロピル〕−ジ
アゼパンの新規製法も本発明の実施形である。１．４−
ビス−［３−＜３．４．５−）リメトキシーベンゾイル
オキシ）−ゾロビル〕−ゾアゼパンは公昶の医薬品〔ジ
ルアゼｆ　（ＤＩＬＡＺＦ：Ｐ　）　）である。
本発明は特許請求の範囲に記載した特徴を有する対象に
関する。
３−アミノ−プロパツールとアクリロニトリルとの反応
は撹拌もしくは連続的な混合下に１当モル鍛で、溶剤を
使用せずに、０〜８０′Ｃの、有利に２０℃〜ｄ　Ｏ”
Ｃの温度で行なう。
このようにして得られた（２−シアノ−エチル）−（３
−ヒｒロキシープロビル）−アミン（収率：アクリロニ
トリルに関して理論１直の９９．５％）は史Ｋｌ）ｆ製
することなしに直接シアンメチル化に使用することがで
きる。
もちろん６−アミノ−ゾロパノール及びアクリロニトリ
ルから最初に得られた（２−シアノ−エチル）−（３−
ヒｒロキシゾロビル）−アミンを単離し、次いで匪硫酸
水素アルカリ金属の存在下にホルムアルデヒド及びｆ＃
のアルカリ金属塩と、又は亜硫酸水素アルカリ金用なし
にホルムアルデヒド及びｆ！酸と反応させることができ
る。
（２−シアノ−エチル）−（６−ヒｒロキシーゾｐビル
）−アミンのシアノメチル化二この反応は反応成分を水
性媒体中で０〜８０℃、有利に２０〜５０　”Ｏの温度
で攪拌するか又は連続的に混合することにより行なわれ
る。ホルムアルデヒド／育酸の使用の場合、反応は…４
を越えて、有利に市６で行なう。無水又は含水青酸を使
用することができる。ｐＨｆ直の調節は、必要であれば
例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて行なわれる。安
定化した＝ｌｔＭを使用する場合には、安定剤を中和す
るために相応するアルカリ溶液（ＮａＯＨ）の添加が必
要である。
使用した６−アミツープロパノール１モルあたり、ホル
ムアルデヒド１．０〜１．１モル及び青＃１．０〜１．
３モルが使用される。（２−シアノ−エチル）−Ｃ５−
ヒげロキシープロビル）−アミンを有利にＯ〜８０゛Ｃ
の温度でホルムアルデヒドを富有する水溶液中に征加す
る。該混合物を２Ｕ〜８０℃に６０〜１Ｕ分間保持し、
次いで１２０〜１０分間かけて＊酸を添加する。
ホルムアルデヒド及び青酸のアルカリ金属塩（Ｎａ塩、
Ｋ塩）を使用する場合には、岨硫酸水素アルカリ金梼塩
（Ｎａ塩、Ｋ塩）の存在下に作業する。
ホルムアルデヒドのかわりに他のホルムアルデヒド供給
物質、例えばパラホルムアルデヒドを使用することもで
きる。パラホルムアルデヒドを使用する場合には次のよ
うに方法を変化させる：反応混合物をパラホルムアルデ
ヒドが完全に静解するまで攪拌する。
シアノメチル−（２−シアノ−エチル）−（６−ヒトロ
キシーゾロビル）−アミンの１−（６−ヒトロキシープ
ロビル）−１，４−ジアゼパン（Ｎ−（３−ヒドロキシ
−プロピル）−ホモピペラジン）への環化二 該水素添加反応は水素を用いて、２０〜１８０℃、有利
に５Ｕ〜１４０℃、特に７０〜１２０℃の温度で、かつ
１〜６００バール、仔利に５ｕ〜１５０バール、特に７
０〜１１０バールで実施する。水素添加触媒とし【は次
のものを挙げることができる二遊離した形の、又はキャ
リヤー触媒（例えは活性炭、ＢａＳＯ４、Ａ１２ｏ３上
）としてノ′ｗｔ金属触媒（例えばＰｔＸＰｄ、Ｒｈ、
ＲｕＸＰｔＣ）２もしくはこれらの触媒の混合物）又は
卑金属触媒、特［Ｎｉ−触媒又はＣｏ−触媒。卑金属触
媒は同様に金属的にキャリヤー（例えば５１０２、珪藻
土、Ａ７２０３　）上に、又は特に活性形で（例えばラ
ネー）使用する。触媒吠は例えば使用したシアノメチル
−（２−シアノ−エチル）−（３−ヒ１０キシー７０ロ
ビル）−アミン竜の１〜８０％、有利に２〜４０％、特
に１０〜６０チである。
水素添加反応のための溶剤としては例えば、水、炭素原
子数１〜６のアルキル基を有する対称又は非対称アルキ
ルエーテル、飽和脂環式エーテル、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、００〜Ｃ６−アルカノール（メタ
ノール、エタノール、イソゾロパノール）、有利にＣ１
〜Ｃ５−アルカノールを埜げることができる。これらの
浴剤を混合物として使用することもできる。溶剤中のシ
アノメチル−（２−シアノ−エチル）−（６−ヒドロキ
シープロビル）−アミンの濃度は例えば０．１〜７０％
、有利に１〜４０％であってよい。水素添加はアンモニ
アの存在で行なわれる。シアノメチル−（２−シアノ−
エチル）−（３−ヒドロギシープロビル）−アミン１モ
ルあたり例えばＮＨ３０〜５０モル、有利にＮＨ２Ｏ，
１〜６０モル、特にＮＨ３１〜１５モル使用する。
水素添加のためにシアノメチル−（２−シアノ−エチル
）−＜５−ヒドロキシーゾロビル）−アミンが特に粗生
成物として（すなわち例えばアクリロニトリルにより不
純である）好適である。そのような場合には冒活性触媒
、例虻ばＩ［だに＃潰した触媒（例えば新たに製造した
ラネー・ニッケル）を使用するのが有利である。
他方では時に純粋な、すなわち（再結晶させたシアンメ
チル−（２−ンアノーエチル）−（３−ヒドロキシーゾ
ロビル）−アミンを使用する場合、水素添加のためにあ
まり活性ではない触媒、例えば市販のラネー・ニッケル
を使用することがしばしばすすめられる。
特許請求の範囲第６項の工程Ｃ）のために：１−（３−
ヒドロキシープロビル）−１，４−ジアゼパンと６−ハ
ロダンゾロパノール（ハロダンは有利に塩素又は臭素で
ある）との反応は溶剤なしに、又＋１ｌ−（３−ヒドロ
キシ−プロピル）−１，４−ジアゼバン及び６−クロル
ゾロパノールに対し十分に不活性な溶剤の存在下に実施
される。常圧下に作前する場合、使用する浴剤もしくは
浴剤混合物は少なくとも反応温度に相応する沸点を有し
ていなければならない。溶剤としては例えば、低級脂肪
族アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール
、インゾロパノール、ｎ−ブタノール）、芳香族炭化水
素、例えばドルオール、キジロール、環状エーテル、例
えばジオキサン、飽和脂肪族エーテル、例えばエチレン
グリコールジメチルエーテルを挙げることができる。反
応温度は６０〜１７０”Ｏ１有利に９０℃〜１３ｏ′Ｃ
の闇であり、反応時間は温度が上昇すると共に短かくな
る。
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，４−ジアゼパ
ンと６−クロルゾロパノールとの反応は補助塩基の存在
下又は不存在で′Ｊ！施することができる。塩基が存在
しない場合には、１゜４−ビス−（３−ヒｒロキシーデ
ロビル）−１，４−ジアゼパンがモノヒドロクロリドと
して得られる。補助塩基として有機又は無機塩基を使用
することかできる。有利にその塩化物が反応混合物中に
溶解せず、濾過により分離することができる塩基、例え
ば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメチラー
トを使用する。
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，４−ジアザ２
フ１モルあたり６−クロルブロパノール１〜１．５モル
及び補助塩基０〜１．５モルを使用する。
１−（６−ヒドロキシープロビル）−１，４−ジアゼパ
ンのかわりに該化合物の塩、特に二塩酸塩を使用する。
この場合には少なくとも当酸の補助塩基の添加が必要で
ある。
１−（６−ヒドロキシープロビル）−１，４−ジアゼパ
ンとアリルアルコールとの反応は浴剤を用いて、又は用
いずに実施することができる。しかしながらアリルアル
コール以外に全く溶剤を添加しないのが有利である。該
反応を強塩基、特にアルカリアルコラード、例えばナト
リウムアリルアルコール、アルカリ金属酸化物及びアル
カリ金属水酸化物により触媒する。反応温度は８０〜１
９０℃、有利に９５〜１６０℃の間である。アリルアル
コールの沸点より高い反応温度で、１３バールまでの圧
力下に作業する。反応時間は温度が上昇するとともに短
かくなる。
１．４−ビス−（５−ヒｒロキシーゾロビル）−１，４
−ジアゼパンのエステル化もしくはアシル化： このアシル化は例えば不活性溶剤もしくは懸濁剤、例え
ば脂肪族Ｃ３〜Ｃ９−ケトン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド、ペンゾール、トルオール中でＵ〜２００’
Ｃ，有利に２０〜１５０′Ｃの間の温度で行なう。アシ
ル化Ｍ１１としては３．１．５−トリｊ）キシ安息香酸
の醸ハロｒン化物（塩化物、臭化物、沃化物）、ｆｆＲ
無水物又は１梗エステル又は・弄離ｒＬ自１本を埜ける
ことかでき；場合により酸結合剤、例えばトリエチルア
ミン又はピリジンのような６級アミンを添１Ｊｕする。
ピリジンは同時に浴剤としても使用される。ここでエス
テルとは低級脂肪族アルコールとのエステルである。ア
シル化においてははじめに反応すべき化合物からアルカ
リ化合物を、不活性溶剤、例えばジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ベンゾール又はドルオール中でアルカリ
金１＠、水素化アルカリ金４又はアルカリアミド（特に
ナトリウム又はナトリウム化合物）と０〜１５０’′Ｃ
の間の温度で反応させることにより３Ｒ遺し、次いでア
シル化剤を導入するというように行１よってもよい。
遊離酸を使用する場合、例えはジシクロへキシルカルボ
ジイミド、値葭言有ば一ビスーアルキルアミに（例えは
８０［Ｎ（ＣＨ３）２　）２、Ｎ、Ｎ−カルゼニルージ
イミダ・戸−ル等）のような赦−合剤の存在によりこの
酸を活性化する必豐がある（　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａ
ｋｔｌｏｎｓ、第１２巻、１９６２年、第２０５及び２
３９龜）。
他の実施形においては１−（５−ヒドロキシーゾロビル
）−１，４−シア（どパンのヒｒロキシ基をまず３，４
．５−トリメトキシ−安息香酸でエステル化し、引き続
き１．４−ジアゼパン環の第２の遊離ＮＨ−基を３−［
３，４，５−トリメトキシ−ベン・戸イルオキシ〕プロ
ピル基によりアルキル化してもよい。この二、憚の反応
はもちろん逆の順序で実施してもよい。
３．４．５−トリメトキシ−安息香酸でのエステル化は
有利忙脱水剤、例えば塩化水素酸、ｍｔ咳、ｐ−ドルオ
ールスルホン酸、ジシクロへキシルカルボジイミド、懺
黄含何醒−ビスーアルキルアミｐ、Ｎ、Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール等の存在で経過するか、このｆｉｐ−
）ルオールスルホン酸の使用は特に・げ利である。不発
明によるエステル化の猷に、反応を妨害しないかギリ任
意の溶剤を使用することができる。溶剤の典型的な例は
ベン・ｔ−ル、ドルオール、キジロール、ジオキサン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン婦であり、この際ド
ルオール又はジオキサンが特に有利である。反り幅度は
一般に有利に室温をこえ、ｔ＋！ｊＫ使用溶剤の沸点近
くが有利である。
引き続＜５−Ｃ３，４，５−トリメトキシーペンゾイル
オキシデロビル基の導入は例えば６−（３，４，５−ト
リメトキシ−ベン・戸イルオキシ〕−ノロビルハロデニ
ド（％にクロリド又はブロミｌ−′）と、特に不活性溶
剤又は懸濁剤中で５０〜１８０Ｕ、有利に７０〜１４０
℃の間の温度で反応させることにより行なわれる。溶剤
及び塙＄牲助剤としては１−（６−ヒドロキシープロビ
ル）−１，４−ジアビパンと６−ハロｒンーグロパノー
ルとの反応のためＫすでに記載したと同じものを挙げる
ことができる。その他の条件もそこに挙げた条件と胡似
して使用される。
３−（３，４，５−）　リメトキシーベン・ｔイルオキ
シ〕−プロピル基の導入が最初に行なわれる場合、引き
続くエステル化は例えば６，４．５−トリメトキシ−ベ
ン・戸イルハロｒニー（有利にクロリド又はゾロミド）
又は５．４．５−トリメトキシ−ベン・戸イルノーロｒ
二げの無水物又は酸エステルと、すでに記載した条件下
忙反応させること姥より行なうことができる。
実施例 例　１ シアノメチル−（２−シアノ−エチル）−（６−ヒトロ
キシーゾロビル）−アミンの製造：６−アミノーゾロパ
ノール６００．８　、！ｉ’　（８，０モル）Ｋ２５℃
で７５分間以内にアクリロニトリル４２４．５ｇ（８，
０モル）を加える。２５℃で１時間、後反応させ、次い
で得られた３−（２−シアノ−エチル）−アミノゾロパ
ノールを２０〜４０″Ｃで６Ｕ分以内に３０チホルムア
ルデヒド水浦Ｕ３４０，９（８，４モル）忙滴加する。
４０℃で６０分間、後反応させた後、同じ温度で４５分
間以内に無水Ｗ酸２３９　＆　（８，８４モル）を滴加
する。４Ｕ’Ｏで２時間、後反応させる。冷却し、塩化
メチレン８００ｍｇを加え、生じた下層の有機相を分離
する。水相をもう１度塩化メチレン２５０−で抽出する
。合した有機相を濃縮したｒ麦、無色油状物質１３２５
．９（アクリロニトリルに関して理論値の９９％）が残
る。これを室温で結晶化させる。融点：２８〜３３”Ｃ
。
例　２ シアンメチル−（２−シアノ−エチル）−（６−ヒーロ
キシプロビル）−アミンのｎｉ：６０％ホルムアルデヒ
ド溶液ｉｏｏｇ（ｉモル）Ｋ６０°Ｃで１５分間以内に
水１９０尻ｌ中の９５チ亜硫酸水素ナトリウム１υ９．
５．９　（１モル）の浴液を加える。引き続き５−（２
−シアノ−エチル）アミノゾロパノール１２８ｇを４Ｕ
″Ｇで６０分以内に添加する。１５分間、後反応させ、
次いで４０′０で６５分間かけて水１５Ｏｄ中の９６チ
シアン化カリウム７８．９（１，１５モル）の溶液を混
合する。４０′Ｃで１時間、後反応させた後、２５“°
Ｃに冷却し、上層の有機相を分離する。塩化メチレン２
００ＩｌｌＪ中に取り込んだ有機相を活性炭２ｇ、珪藻
土２Ｉ及び無水硫酸ナトリウム１４Ｊ７と共に攪拌する
。濾過後溶剤を留去すると、シアノメチル−（２−シア
ノ−エチル）−（３−ヒドロキシ−ゾロビル）−アミン
１４６ｇ（０，８７３モル；アクリロニトリルに関して
理論値の８７係）が帯眞色油状物質として生じ、これは
２２′Ｃで結晶化する。酢酸エステルからの再結晶は融
点６６°Ｃの分析において純粋な生成物を供給する。
ＩＲ（膜）吸収帯二５５４０．２９４０．２８４０．１
１６５．１０６０釧−１ 例　３ （２−シアノ−エチル）−（６−とｒ目キシ−ゾロビル
）−アミンの製造 ６−アミツーゾロパノール７！Ｍ（１モル）Ｋ２５℃で
１時間以内に７クリロニトリル５３．９（１モル）を混
合する。４０゛Ｃで１時間、後反応させる０このよう圧
して得られた反応生成物（１２８，！？）を直接ホルム
アルデヒｒ／育酸と共にもしくは亜鎗酸水素アルカリ鋭
属塙の存在でホルムアルデヒド／實酸のアルカリ金属塩
と共に反応させる。
例　４ ｌ−（６−ヒトロキシゾロビル）−１，４−ジアゼバン
の製造二 ａ）　シアノメチル−（２−シアノ−エチル）−（３−
ヒドロキシ−プロピル）−アミン１４６．９（０，８７
３モル）をメタノール１！６０ｗＬｌ及びアンモニア３
’６５！！かもなる混合物中に浴かす。該溶液をラネー
・ニッケル８７．９と一緒にオートクレーブ中水素圧８
０バール及び８０℃で水素吸収が終わるまで水素添加す
る（５時間ン。
触媒を分離した浴液を濃縮し、この際メタノール及びア
ンモニアを回収する。
濃縮残分なＡ壁中で精留する。主留分として０．１６ミ
リバールで沸点９７０の１−（３−ヒＰロキシゾロビル
）−ｉ、４−ジアゼノヤン７５Ｉ（理論値の５４チ）が
得られる。屈折率ｎＤ−１，５０００゜ ｂ）シアノメチル−（２−シアノ−エチル）−＜６−ヒ
ドロキシープロビル）−アミン１００．９（０，５９８
モル）、イソゾロパノール４０Ｑ　ＩＮ／Ｖ、アンモニ
ア５６．９及びラネー・ニッケル２４．９をオートクレ
ーブ中で１００バールの水素圧下に１０時間１００“°
Ｃに加熱する。触媒を分離した溶液を濃縮し、残分を真
空中で楕留する。主留分として最終生成物５１ｇ（理１
ｔｌｉｉｌ値の５４チラが得られる。
ａ）　シアンメチル−（２−シアノ−エチル）−（３−
ヒドロキシーゾロビルンーアミン１００．９　（０，５
９８モル）、エタノール８００−、アンモニア６７ｇ及
びラネー・ニッケル２６．９をオートクレーブ中で８Ｕ
〜１００バールの水素圧下に７０’Ｃ（開始時）〜１２
０−Ｃ（終り頃）に加熱する。反応混合物をｂ）に記載
したよ５に処理した後、最終生成物５２Ｉ（理論値の５
５％）が得られる。
例　５ ｌ−（３−ヒドロキシーゾロビル）−ｉ　、４−ジアゼ
パン７９．９　（Ｕ、５モル）をｎ−ブタノール２００
＃ｌ／中に溶かし、６−クロルゾロパノール５２．０．
９　（０’、５５モル）を加える。噴流下に４時間沸騰
させ、次いで６０チナトリウムメチラート溶液９９．９
　（０，５５モル）を加え、引き続きメタノールを精留
塔を介して留去する。
反応混合物を冷却し、濾過する。食塩からなる７慮滓を
ｎ−ブタノール８０ｍ１で後洗浄する。濾液をａｆｒｆ
ｒするが、このｄｎ−ブタノールが回収される。残分と
して油状１．４−ビス−（６−ヒ１０キシーフ０ロピル
）−１，４−ジアゼパンＩＬ１８Ｊ７（［Ｊ、５モル）
が残る。更に精製するためにこの油状物質をエタノール
７２０ｍ１３／ｉびメタノール１００ｍＡからなる混合
物中に取り込み、塩化水素ガス３８＆でｐＨ［Ｊ、５に
調節する。冷却の際に純粋な１．４−ビス−（３−ヒド
ロキシ−プロピル）−１，４−ゾアゼパンー二塩酸塩１
１６ｇ（環線１直の８０％）が晶出する。
例　６ ナトリウム１１．５　ｇ（（Ｊ、５モル）を還流冷却下
にアリルアルコール３１０．９中に溶かす。１−（３−
ヒｒロキシーゾロビル）−１，，４−ジアゼパン７９　
ｇ（０，５モル）を添加した後、８０時間還流下に加熱
する。これを冷却し、冷却及び攪拌下にＨＣｌ−ガス１
８　ｇＣ０，５モル）を導入する。析出する塩化ナトリ
ウムを濾別し、アリルアルコール５０ＷＬｌで後洗浄す
る。該濾液を濃縮すると、油状物潰１．４−ビス−（６
−ヒドロキシープロビル）−１，４−ジアゼパン１０１
．９　（０，４７モル）が残留する。更に精製するため
Ｋこれをエタノール７２０−及びメタノール１００−か
らなる混合物中Ｋｌり込み、ＨＣｌ−ガス３８．！９で
ｐＨ０，５に稠節する。冷却の際に、１．４−ビス−（
６−ヒドロキシープロビル）−１，４−ジアゼパンー二
塩酸塩７７／７（理嗣１直の５６％）が晶出する。
１．４−ビス−［（３，４，５−トリメトキシ−ペン・
戸イルオキシ）−プロピル〕−ジアゼノ々　ン １．４−ビス−（６−ヒげロキシーゾロビル）−１，４
−ジアゼパン２１．６！？及び３，４゜５−トリメトキ
シペン・戸イルクロリド６３．８９を無水クロロホルム
６００容量部中に浴かし、５時間沸騰させる。引き続き
、該クロロホルムを真空中で留去する。残分を水中に取
り込み、エーテルで洗浄する。水部分をアルカリ性忙し
、油状で析出する塩基をエーテル中に取り込み、Ｎａ２
ＳＯ４Ｋより乾燥させる。エーテルな叫空中で留去した
後、非常に粘性の残分をエチルアルコール１５０容量部
中に浴がし、計′痒畦のＨＣｌ−エーテルを加える。す
ぐに晶出する二塩酸塩を吸引濾過し、乾燥させ、エタノ
ール１２０容量部から再結晶する。Ｐ２Ｏ５により６時
間乾燥させた後、融点１９４〜１９８Ｃの１．４−ビス
−［：（３，４，５−トリメトキシ−ペン・戸イルオキ
シ）−ゾロビル〕−ジアゼパン・２ＨＣＩ　−、Ｈ２Ｏ
４５〜５０Ｉ（理論値の５５〜７０％）が得られる。
第１頁の続き ＱＩｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号／／　Ｂ
　０１　Ｊ　２７１０２　７０５９−４Ｇ＠発　明　者
　クラウス・プラー　ドイツ連邦共和国・−セ　４７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■二 のシアノメチル−（２−シアノ−エチル）−（６−ヒト
    ロキンープロビル）−アミン２、一般式Ｕ のシアノメチル−（２−シアノ−エチル）−（６−ヒト
    ロキシーゾロビル）−アミンを製造するために、（２−
    シアノメチルンー（６−ヒトロキシーゾロビル）−アミ
    ンをホルムアルデヒド及びＷ酸と、又は唾硫酸水素アル
    カリ金属塩の存在下にホルムアルデヒド及び青酸のアル
    カリ金属塩と反応させることを特徴とするシアノメチル
    −（２−シアノ−エチル）−１−ヒドロキシ−プロピル
    ）−アミンの製法。 ６．３−アミノ−ゾロパノールとアクリロニトリルとの
    反応により得られた反応混合物の形で（２−シアノ−エ
    チル）−＜５−ヒドロキシープロビルンーアミンを使用
    するＩ＃、ｆ！Ｆ請求の範囲第２項記載の製法。 ４．１−（５−ヒドロキシ−プロピル）−１゜４−ジア
    ービパンを製造するために、一般式Ｕのシアノメチル−
    （２−シアノ−エチル）−６−ヒトロキシーゾロビル）
    −アミンを水素添加触媒の存在下に水素添加することを
    特徴とする１−（６−ヒトロキシーデロビル）−１，４
    −ジアゼパンの製法。 ５．１−（３−ヒドロキシーゾロビル）−１゜４−ジア
    ゼパンを古造するために、シアノメチル−（２−シアノ
    −エチル）−３−ヒドロキシーゾロビルンーアミンを水
    素添加触媒及びアンモニアの存在で水添環化することを
    特徴とする１−（３−ヒドロキシ−ゾロビル）−１，４
    −シアゼパンの製法。 ６、一般式 ％式％ メトキシ−ベンゾイルオキシ）−ソロピル〕−ジアービ
    パン又はその塩を喪令するために、ａ）　３−アミノ−
    ゾロパノールを先ずアクリロニトリルと反応させ、引き
    続き得られた反応生成１吻（３−（２−シアノ−エチル
    ）−アミノゾロパノールを水溶液中でホルムアルデヒド
    位び青酸と、又は岨（ｌｉｆｔ　Ｋ水素アルカリ金属塩
    の存在でホルムアルデヒー及びシアン化アルカリ金属と
    反応させ、 ｂ）シアノメチル−（２−シアノ−エチル）−（３−ヒ
    Ｐロキシーゾロビル）−アミンを水素添加触媒及びアン
    モニアの存在で水素添加して１−（６−ヒトロキシーデ
    ロビル少−ｉ、４−’）アゼパンとし、 ０）１−（５−ヒドロキシーゾロビルンー１．４−ジア
    ゼパンを６−ハｅ＋デンープロパノールと又はアリルア
    ルコールと反応させ、このようにして得られた反応生成
    物に自体公知法で両方のヒドロキシ基をエステル化ｆ　
    ることにより２個の３．４．５−トリメトキシ−ヘン・
    戸イル基を導入するか、又は１−（３−ヒＰロキシーデ
    ロビル）−１，４−ジアザパン中に交代する順序でヒド
    ロキシ基のエステル化により３，４．５−）リメトキシ
    ーベン・戸イル基を導入し、かつジアゼパン環ノ４２の
    遊離窒素原子に３−（３，４，５−）すメトキシ−ペン
    を戸イルオキシ１−７′″ロパンー（１１基を導入し、
    かつ場合忙よりこのようｋして得られた一般式ｌの１．
    ４−ビス−〔３−（３，４，５−）リメトキシーペンデ
    ィルオキシ）−プロピル〕−ジアゼパンを塩Ｋｆること
    を特徴とする１、４−ビス−［３−（３，４，５−）リ
    メトキシーペン・戸イルオキシンーゾロビル〕−ジアゼ
    パンの製法。
JP60016727A 1984-02-03 1985-02-01 シアノメチル‐（２‐シアノ‐エチル）‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐アミン及びその製法、及び１‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐１，４‐ジアゼパン及び１，４‐ビス‐〔３‐（３，４，５‐トリメトキシ‐ベンゾイルオキシ）‐プロピル〕‐ジアゼパンの製法 Pending JPS60181058A (ja)

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