JPS6018659B2 - 新規なベンゾフラン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式〔１〕 〔式中Ｒ，はＣ２〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ，〜Ｃ６のア
ルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ
６のシクロアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ４のアルケニル基、
Ｃ３〜Ｃ４のアルケニルオキシ基、シクロヘキセニル基
、シクロヘキセニルオキシ基、フェニル基、一般式〔０
〕で表わされる層 換フェニル基（式中Ｒ２は、メチル、エチル、ィソプロ
ピル等の低級アルキル基、ハロゲン原子、メトキシ基の
いずれかを意味する）、フェノキシ基、臭素、弗素原子
、トリフルオロメチル基、べンジル基、一般式〔ｍ〕表
わされる置換ペンジル基（式中Ｒ２は前記（２｝式と同
意味を示す）のいずれかを意味する〕で表わされる新規
なべンゾフラン誘導体である５−置換−３ーメチル−２
ーベンゾフリル酢酸およびその薬理的に無毒な塩に関す
る。

上記一般式〔１〕で表わされる本願の目的化合物は鎮痛
作用および消炎作用を有し医薬として使用される。

従釆、消炎鎮痛剤としては大別してステロイド剤と非ス
テロイド剤が知られている。

これらは製剤にもよるが、いずれも副作用が認められる
。特にステロイド剤は長期使用によって副作用が増す。
従って副作用のより少ない優れた非ステロイド性の消炎
鎮痛剤が望まれている。

本発明者らは、非ステロイド系の化合物を種々合成し、
その薬理効果を検索した結果、一般式〔１〕で表わされ
る化合物が副作用が弱く優れた消炎鎮痛作用を有するこ
とを見し、出し、本願発明を完成するに至ったものであ
る。

本発明の目的化合物は、たとえば次のＡ〜Ｅのような方
法で合成される。

Ａ ５−置換−３−メチル−２−シアノメチルベンゾフ
ランを出発原料とする方法。

一般式〔Ｎ〕 （式中Ｒ，は前記と同意義を有する）で表わされる５−
置換−３−メチル−２−シァノメチルベンゾフラン（ド
イツ特許１２０３２７７に記載の方法で得られる）を含
水溶媒中、酸またはアルカリの存在下で必要ならば加熱
して加水分解する。

ここで使う酸としては、無機、有機の酸、たとえば塩酸
、硫酸、リン酸、パラトルェンスルホン酸などがあげら
れる。また強酸性イオン交換樹脂もまた同じ目的にに使
用しうる。またここで使うアルカリとしては、アルカリ
金属、アルカリ士類金属の水酸化物、たとえば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどがあ
げられる。

溶媒としては、反応に関与しない有機溶媒と水とを併用
する。反応に関与しない有機溶媒としてはたとえばメタ
ノール、エタノール、ｎープロ／ぐノ一ル、イソプロパ
ノール、企ｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、２−メトキ
シエタノール、２ーエトキシェタノールなどがあげられ
る。通常水と有機溶媒は水１客に対し、有機溶媒１／４
客から４客の割合で用いられる。反応温度は溶媒系の沸
点が好ましく、通常５０〜１００ｑｏで行なわれる。目
的化合物の単離は、次の如く行なわれる。

即ち、加水分した反応液を必要ならば活性炭処理を行な
った後、必要ならば濃縮し反応液を酸で（たとえば塩酸
、硫酸などが用いられる）酸性にして、次いで冷却し、
晶出せしめる。さらに必要ならばこの粗結晶を適当な溶
媒系、たとえば含水アルコールなどから再結晶する。Ｂ
５一置換−３ーメチル−２‐アセチルベンゾフランを
出発原料とする方法。

一般式〔Ｖ〕 （式中Ｒ，は前記と同意義を有す）で表わされる５一置
換−３−メチル−２一アセチルベンゾフラン〔ビルトア
ン・ドウ・ラ・ソシエテ・シミツク・ドウ・フランス（
Ｂ山１．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．）１９７０（１０）
、３６０１頁に記載の方法によって得られる〕を水溶液
中、あるし、は含水有機溶媒溶液中、硫化水素あるいは
硫黄の１種およびアンモニア、第一および第二ァミンの
１種と反応させ一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物のチオ
アミドを合成する。

この時使用される代表的なアミンとしては、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、ピベリジン、モルホリンなどがあ
げられる。また、反応に用いられる有機溶媒としてはジ
オキサン、ピベリジンなどが好ましく、場合により反応
に使用されるアミンが溶媒を兼ねることもできる。

反応温度は１３０〜２００００で、反応時間は５〜２５
時間が好ましい。

反応後「反応液を冷却するとチオアミドの結晶が析出す
るが、より収率よくチオアミドを得るためには、反応液
を濃縮して溶媒を留去し、水を加えると収率よくチオア
ミドが得られる。得られたチオアミドを酸あるいはアル
カリで加水分解すると一般式〔１〕で表わされる５一贋
換−３−メチル−ペンゾフリル酢酸が得られる。

ここで使用される酸としては無機、有機の酸たたとえば
塩酸、硫酸、パラトルェンスルホン酸などがアルカリと
してはアルカリ金属、アルカリ士類金属の水酸化物たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどがあげられ
る。目的化合物の単離は次の如く行なわれる。即ち、加
水分解して得られた目的物を含む反応液を希アルカリ、
たとえば炭酸ソーダなどで中和後、適当な有機溶媒（た
とえばベンゼンなど）で洗浄し、ついで水層を希酸たと
えば希塩酸、希硫酸などで酸性にして、目的の酸を遊離
させ、これを有機溶媒、たとえば酢酸エチルなどで、抽
出し、有機溶媒層を脱水後、濃縮し適当な溶媒系、たと
えば含水メタノール、エタノールなどから再結晶する。
Ｃ ２−ハロメチル−３−メチル−５−置換ペンゾフラ
ンを出発原料とする方法。

新鮮な金属表面をもつた削り状、細粒状、粉末状あるい
はリボン状の金属マグネシウムを適当な溶媒、たとえば
エーテル類（例えば低級アルキルエーテル、あるいはテ
トラヒドロフランなど）、第三アミン類（例えばジメチ
ルアニリンなど）、あるいは芳香族炭化水素（例えばベ
ンゼン、トルェン、キシレンなど）に懸濁させ、必要な
らばヨードの結晶を添加して、マグネシウム懸濁液を作
る。

一般式〔Ｗ〕 式中Ｒ，は前記と同意義を有し、×は塩素原子あるいは
臭素原子を意味する）で表わされる２−ハロメチル−３
−メチル−５‐置換ペンゾフラン（ドイツ特許第１２０
３２７７に記載の方法によって得られる）をマグネシウ
ムの懸濁に使ったと同じ溶媒に溶解して得た溶液を上で
得られたマグネシウム懸濁液に滴下し、加熱還流させて
グリニア試薬を生成させる。

この時のマグネシウムの量は原料化合物に対し等モルか
ら０．１モル程度過剰が適当である。マグネシウム懸濁
液の溶媒量は少なくともマグネシウムを覆う程度の量ま
たは２〜３倍客あればよい。原料化合物の溶液の濃度は
特に限定はないが、３０〜５匹重量％がこのましい。添
加するヨードの作用機序は明らかではないが、マグネシ
ウムの活性化剤として効果がある。次に得られたグリニ
ア試薬溶液を冷却後これに炭酸ガスを吹込むことにより
、あるいはグリニア試薬溶液を固体炭酸ガス上に注ぐこ
とにより炭酸付加物を生成させる。

この反応は比較的低温、例えば一１５午０〜１０℃好ま
しくは−５℃〜０℃で行なわれる。反応に使用する炭酸
ガスの量はグリニア試薬の５〜１０倍モルが好適である
。生成した炭酸付加物を常法により、たとえば希鉱酸で
加水分解すると目的物の５−置換−３ーメチルー２−ペ
ンゾフリル酢酸が生成する。

反応生成物から目的物の単離は次の如く行なわれる。即
ち反応生成物を有機溶媒たとえばエーテル、ククロロホ
ルム、酢酸エチルなどで抽出し、その有機層を希アルカ
リたとえば炭酸ソーダなどの水溶液で抽出し、更に希酸
たとえば希塩酸、希硫酸などで酸性とし遊離した目的の
酸を有機溶媒たとえば酢酸エチルなどで抽出し、得られ
た溶液を脱水後、濃縮し適当な溶媒系例えば含水メタノ
ール、エタノールなどから再結晶する。Ｄ ５−置換−
３ーメチル−２−ペンゾフロィルァゾメタンを出発原料
とする方法。

一般式〔Ｗ〕 （式中Ｒ，は前記と同意義を有する）で表わされる５‐
置換‐３−メチル‐２−ペンゾフロィルジアゾメタン〔
ＫｈｉｍｉｙａＧｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉ
ｋｈＳＭｄｉｎｅｎｉｉ．１９７３（５）、５７９頁、
（ソ連）に記載の方法によって得られる〕を、水の存在
下でゥオルフ転位を行って一般式〔１〕で表わされる本
願目的化合物を得る。

ウオルフ転位に使用する触媒としては酸化銀、酸化鋼、
酸化白金、チオ硫酸ナトリウム、安息香酸銀のトリェチ
ルアミン溶液、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの水
−エタノール混合溶液などを用いることができる。ここ
で用いられる溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが〜たとえばジオキサン、テトラヒド
ロフランなどがあげられる。反応温度は室温でよいが必
要に応じて加熱してもよい。目的化合物の単離は次の如
くに行なわれる。

即ち反応終了後、必要ならば反応液に活性炭を加えて脱
色炉過し、ついで炉液に適当な鉱酸、有機酸たとえば塩
酸、硫酸、酢酸などを加えて酸性にして目的の酸を遊離
、折出せしめる。この粗結晶を適当な溶媒系たとえば含
水メタノール、エタノールなどから再結晶する。Ｅ ４
−〔（５一層襖−３−メチル−２−ペンゾフリル）メチ
ル〕一２Ｈ−１，３，５ーオキサジアジンー２−オンを
出発原料とする方法。

一般式〔肌〕（式中Ｒ，は前記と同意義を有する）で表
わされる４‐〔（５‐置換−３−メチル‐２ーベンゾフ
リル）メチル〕−が‐１，３，５−オキサジアジンー２
ーオン〔たとえばインデイアン・ジヤーナル・オブ・ケ
ミストリー２（１１）、４５９〜６０頁、１９６４王に
記載の方法に準じて得られる〕を酢酸、エタノール、ジ
オキサン、ベンゼン等の有機溶媒中、塩酸、硫酸などの
雛酸、ｐ−トルェンスルホン酸などの有機酸の存在下煮
沸し、反応後濃縮冷却し、５−置換−３−メチル−２−
ペンゾフリル酢酸の粗結晶を得る。

目的化合物の単離、精製は反応液より炉取される粗結晶
をメタノールなどの適当な溶媒で再結晶して行なわれる
。以上の如く、例えばＡ〜Ｅの如き方法で合成された一
般式〔１〕で表わされる５−置換−３ーメチル−２−ペ
ンゾフリル酢酸は必要に応じてたとえばナトリウム、カ
リウム、カルシウム、アルミニウム、アンモニアおよび
ジエチルアミンやトリェタノールアミンなどのアミンな
どの塩とすることができる。

これら塩の製造は一般式〔１〕で表わされる化合物とア
ンモニア、アミンなどの有機塩基、および金属酸化物ま
たは金属水酸化物物などの無機塩基とを反応させる一般
的公知方法によって製造することができる。以上の如く
合成された本発明の目的化合物及び薬理的に無毒な塩類
は消炎作用および鎮痛作用を有し消炎剤および鎮痛剤と
して使用される。

その例を以下試験法と共に第１表に、例示する。対照薬
物として非ステロイド系消炎剤ィブプロフェン（比ｕｐ
ｒｏｆｅｎ）を用いた。試験法 Ａ ラツト後肢でのカラゲニン浮腫に対する抗浮腫作用
：山崎らの方法〔日本薬理学雑誌６３巻、３０２頁（１
９６７）参照〕に準じて抗浮腫作用を観察した。

被験動物は体重１１Ｍ±１０夕のゥィスター系雄性ラツ
トー群５匹を用いて、起炎剤として、１％カラゲニン溶
液を用いる。被険動物に検体を経口で投与し、１時間後
に起炎剤０．１の‘を片方の後肢足藤皮下に投与する。
趣炎剤投与後１，３，５時間後起炎剤を投与しなかった
対照足と比較して浮腫率を算出する。効果判定は、３時
間目とし対照群と比較して浮腫の抑制率で表わす。その
結果を第１表に示す。Ｂ 鎮痛作用 ランドールーセリ
ット法 （Ｒａ地ａｌｌ‐Ｓｅｌｉｔ■らの方法（ＲａＭａｌｌ
，Ｌ．０．＆Ｓｅｌｉｔｂ，Ｊ．Ｊ．アルシーブ・アン
テルナシオール・ドウ・フアルマコデイナミ・エ・ドウ
・テラピー（んｃｈ．ｌｎｔ．Ｐ舷ｒｍａｃｏｄＷ．）
，１１１巻、４０９頁（１９５７）参照〕に準じて行な
った。

体重１１０±１０夕のウィスター系雄性ラットー群５匹
を用い、ラットの一方の後足艇皮下に糧炎剤として１％
カラゲニン溶液０．１の‘を注射し、３時間後に加圧装
置〔ゥゴバシル社（Ｕｇｏｂａｓｉｌｅ社）製、イタリ
ー〕で加圧し、泣ら鳥およびもがきを指標に塔痛閥値を
測定した。この時、その闇値が７０タ以下の反応性の良
好なラットを選び直ちに検体を経口投与し、以後１，２
，３時間目に炎症足ならびに正常足の疹痛関値を測定し
た。検体を投与しない群群を対照群とする。鎮痛係数は
次式で算出した。結果を第１表に示す。鎮痛係数筋Ｑ 検体投与群の闇値（９）−対照群の闇値側ＸＩ。

〇２００−対照群の闇値脇）結果 第一表 以上のように本発明で示される化合物は強い消炎、鎮痛
作用を有する。

次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれによって限
定されるものではない。

実施例 １ ５−メトキシー３ーメチルー２ーシアノメチルベンゾフ
ラン６．０３夕を１０％カセイソーダ１００の‘で１０
独特間加熱還流後、活性炭０．５夕で熱時脱色し、炉過
する。

炉液を濃塩酸４１．５の‘で酸性とし、冷却晶折させる
。結晶を炉別し、５０％メタノールで再結晶すると、５
−メトキシ−３−メチル−２ーベンゾフリル酢酸３．７
６夕（収率５７％）が得られる。融点 １１３〜１１４
００元素分析 Ｃ（％）日（％）Ｃ，２
日，２０４としての理論値 ６５．４４ ５．４９実
測値 ６５．８３ ５．７２実施例
２５−フルオロー３ーメチルー２一アセチルベンゾフ
ラン８．３夕、硫黄１．９２夕および無水モルホリン５
．６夕を１５時間還流温度に加熱する。

反応後、反応液を減圧濃縮しした残経に水２０私を加え
ると結晶が析出する。これを炉取し、酢酸２０の‘と濃
硫酸３．６の‘および水５．３の‘と共に６時間煮沸し
て加水分解する。この溶液を冷却後炭酸ソーダで中和し
、ベンゼンで洗浄する。水層を塩酸で酸性にして目的の
酸を遊離させ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を葦
硝で脱水後濃縮し、残糟を８５％メタ／ールから再結晶
すると、５−フルオロ−３ーメチル−２ーベンゾフリル
酢酸５．１夕が得られる。収率 ５６．２％ 融点 １２９〜１３ぴ０ 元素分析 Ｃ（％）日（％）Ｆ（％） Ｃ，．日９０３Ｆとしての理論値 ６３．４６４．
３６９．１３実測値 ６３．磯
４．２２９．２０実施例 ３容量５００肌‘の５つ口フ
ラスコに気密の蝿梓装置、還流冷却器、滴下ロートおよ
び窒素ガス導入管、温度計を取りつけ、器内を塩化カル
シウム管によって外気の湿度から遮断する。

このフラスコ内に粉末状マグネシウム２．５５夕をおよ
び無水エーテル２０机とヨウ素結晶数個を入れ窒素ガス
を導入する。次にこれをかきまぜ、５ーフェニルー３ー
メチルー２−クロロメチルベンゾフラン２５．７夕を無
水エーテル８０奴に溶解した溶液を０．５肌と滴下する
。反応が開始したら、エーテルが還流するような速度で
残りの６−フェニル−３−メチル−２−クロロメチルベ
ンゾフランのエーテル溶液を滴下しつつ反応を行なう。
滴下終了後さらに１５分間かきまぜ還流させる。その後
滴下ロート、窒素ガス導入管をとりはずし、炭酸ガス導
入管を取りつけ反応液を−５℃に冷却する。温度を−６
℃に保ちつつかきまぜながら塩化カルシウムで乾燥した
炭酸ガスを約５時間導入する。炭酸ガス導入後、希硫酸
（２．州硫酸１００の‘十水１００叫）とエーテル２０
０私を加え、分液ロートに移し分液する。エーテル層を
水洗した後１０％カセイソーダ水溶液２００の上で抽出
しエーテルで洗浄した後、さらに２．則塩酸で酸性にし
エーテル２００の【で抽出を２回行ない、エーテル層を
き硝で乾燥し、エーテルを留去濃縮し、残燈を８５％メ
タノルで再結晶すると５ーフェニルー３ーメチルー２ー
ベンゾフリル酢酸１９．１夕（収率７２％）を得る。融
点 １７３〜１７４００ 元素分析 Ｃ（％）日（％） Ｃ，７日，４０３としての理論値 ７６．斑 ５．
３０実測値 ７６．８４ ５．３４実施例 ４ ５‐ペンジル−３ーメチルー２−ペンゾフロイルクロラ
イド９．９６夕をテトラヒドロフラン３５０の【に溶解
し、冷却却蝿梓下にこれをジアゾメタンのエーテル溶液
３０の【中に約０時間かけて滴下しした。

この反応液をさらに３時間室温でかさまぜた後、減圧濃
縮する。この濃縮残澄をジオキサン８０舷に溶解して、
酸化銀８．２夕、五水和チオ硫酸ナトリウム２２夕、水
４３０の‘の懸濁液に６０〜７ぴ０に保ちながら１時間
かけて滴下かきまぜた。この反応液を更に１時間６０〜
７ぴ０でかきまぜた後、活性炭を加えて脱色炉過し、炉
液を４０％酢酸で酸性にして析出した結晶を炉取した。
これを８５％のメタノールで再結晶して５ーベンジルー
３ーメチルー２ーベンゾフリル酢酸５．４夕を得た。収
率 ５５％融点
１４９〜１５０００元素分析
Ｏ Ｃ（％）日（％）Ｃ，８日，
６０３としての理論値 ７７．１２ ５．７５実測値
７７．３８ ５．７０実施例 ５ ４一〔（５一ｔーブチル−３ーメチルー２ーベタンゾフ
リル）メチル〕−６ーフエニル−２Ｈ−１，３，６−オ
キサジアジン−２ーオン３．７夕を酢酸４０舷、州塩酸
４の‘の混合液に加え、無色になるまで約５時間還流す
る。

反応後、濃縮冷却すると、結晶が析出する。結晶を炉別
し、ベンゼン０で再結晶すると、５−ｔープチル−３一
メチルーベンゾフリル酢酸１．５夕が得られる。収率
６７．６％ 融点 １６９〜１７０ｑ○ 元素分析 Ｃ（％）日（％） Ｃ，虹，８０３としての理論値 ７３．１４ ７．３
７実測値 ７３．０１ ７．４４実施例 ６ １０夕の５一ｓｅｃ−ブチルー３ーメチルー２−シアノ
メチルベンゾフランを用いて実施例１と同様の方法によ
って反応後、濃塩酸４３の【で酸性とし得られる５一ｓ
ｅｃ−ブチルー３ーメチルー２ーベンゾフリル酢酸の粗
結晶をシクロヘキサノンから再結晶すると、精製５一ｓ
ｅｃーブチルー３ーメチルー２−ペンゾフリル酢酸７．
６夕（収率７０．４％）が得られる。

鷲虫点 １２７〜１２９ｑ○ 元素分析 Ｃ（％）日（％） Ｃ，幻，８０３としての理論値 ７３．１４ ７．３
７実測値 ７３．２１ ７．６２実施例 ７ ５一ｎ−へキシルー３−メチル−２−アセチルベンゾフ
ラン１１．０夕を用いて実施例２と同様の方法によって
５一ｎーヘキシルー３ーメチルー２ーベンゾフリル酢酸
の粗結晶が得られる。

メタノ−ルから再結晶して精製５一ｎーヘキシルー３−
メチル−２−ペンゾフリル酢酸５．７夕（収率４８．７
％）が得られる。融点 １７５〜７００ 元素分析 Ｃ（％）日（％） Ｃ，７日２。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔I〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、式中Ｒ＿１はＣ＿２〜Ｃ＿６のアルキル基、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルコキシ基、フエニル基、弗素原子
   又はベンジル基を表す〕で表される５−置換−３−メチ
   ル−２−ベンゾフリル酢酸およびその薬理的に無毒な塩
   。