JPS6018663B2 - ７−アミノ置換フエニルグリシンアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な７−アミノ置換フェニルグリシンアミ
ド−３ーメチルー３−セフエムー４−力ルポン酸類の製
造法に関するものであり、これを式に示すと次の通りで
ある。

ｉ）還元反応 ｉｉ） 必要ｂｑ芯、じてアミノ保田護畠９の刺兄雛反
応（式中、×はアミノ基または保護されたアミノ基を意
味する）この発明方法は、まず７ーアミノ−３ーメチル
ー３ーセフェムー４ーカルボン酸１またはそのカルボキ
シ基もしくは（および）アミノ基における誘導体にニト
ロ置換フェニルグリシン類０またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体を作用させることにより行われる。

この発明で用いられる７ーアミノ−３ーメチルー３ーセ
フェムー４−カルポン酸１のアミノ基における譲導体と
しては化合物１とビストリメチルシリルアセトアミドの
ようなシリル化合物との反応生成物、塩酸、硫酸等の無
機酸との塩、鏡酸、酒石酸、マレイン酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルェンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げ
られ、またカルボキシ基における誘導体としては、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
、トリェチルアミン塩等の塩類、メチルェステル、エチ
ルヱステル、プロピルヱステル、イソフ。

ロピルエステル、プチルエステル、イソプチルェステル
、第３級ブチルェステル、第３級ベンチルエステル、ト
リメチルシリルエステル、２一メシルエチルエステル、
トリクロロメチルエステル、２−ヨードエチルエステル
、２，２，２ートリクロロエチルエステル、ベンジルエ
ステル、４ーメトキシベンジルエステル、４ーニトロベ
ンジルエステル、フエナンルエステル、フエネチルエス
テル、トリチルエステル、ジフエニルメチルエステル、
ビス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４−ジ
メトキシベンジルエステル、（１ージクロプロピル）エ
チルエステル、エチニルエステル、４ーヒドロキンー３
，５ージ第３級プチルベンジルェステル等のェステルの
ほか、アミド等も挙げられる。この発明で用いられるニ
トロ置換フェニルグリシン類は前記の一般式０で表わさ
れるが、さらに詳細には、アミノ基または保護されたア
ミノ基をＸとして有する化合物を意味する。

ここで保護されたアミノ基における保護基としては、た
とえばペンジルオキシカルポニル、４ーニトロベンジル
オキシカルボニル、４ーブロモベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルポニル、３，４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４一（フエニル
アゾ）ペンジルオキシカルボニル、４一（４−メトキシ
フエニルアゾ）ペンジルオキシカルボニル、第３級ブト
キシカルボニル、第３級ベンチルオキシカルボニル、ィ
ソプロポキシカルボニル、ジフエニルメトキシカルボニ
ル、２ーピリジルメトキシカルボニル、２，２，２ート
リクロエトキシカルボニル、２，２，２−トリプロモエ
トキシカルボニル、１ーシクロプロピルエトキシカルボ
ニル、３ーヨードプロポキシカルボニル、２−フルフリ
ルオキシカルボニル、１ーアダマンチルオキシカルボニ
ル、８−キノリルオキシカルポニル、トリフルオロアセ
チル等の脱離しやすいアシル基のほかトリチル、２−ニ
トロフエニルチオ、２，４−ジニトロフエニルチオ、２
ーヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシー５−クロ
ロベンジリデン、２−ヒドロキシー１−ナフチルメチン
、３ヒドロキシ−４−ピリジルメチン、１−メトキシカ
ルボニルー２ープロピリデン、１ーエトキシカルボニル
一２ープロピリデン、３−エトキシカルボニルー２−ブ
チリデン、．１−アセチル−２−プロピリデン、１ープ
ロピオニル−２−プロピリデン、１ーベンゾイルー２ー
プロピリデン、１，３−ビス（エトキシカルボニル）一
２ープロピリデン、１一（Ｎ−メチルカルバモイル）−
２−プロピリデン、１−（Ｎ，Ｎージーメチルカルバモ
イル）−２−プロピリデン、１−｛Ｎ一（２−メトキシ
フエニル）力ルバモイル｝−２ープロピリデン、１一｛
Ｎーメトキシフエニル）カルバモイル｝一２ープロピリ
デン、１−（Ｎ−フエニルカルバモイル）−２−プロピ
リデン、２−エトキシカルボニルシクロベンチリデン、
２−アセチルシクロヘキシリデン．３，３−ジメチル−
５−オキソシクロヘキシリデン等の脱離しやすい基が挙
げられる（これらのうち、例えば１−メトキシカルボニ
ルー２ープロピリデンは１ーメトキシカルボニル−１ー
プロベン−２−ィルと表わされることがあり、また例え
ば２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデンは２ーエ
トキシカルポニル一１−シクロヘキセニルと表わされる
こともある）。また、遊離のアミノ基の塩酸塩、臭化水
素酸塩、沃化水素塩等の酸塩も保護されたミノ基として
例示される。このニトロ置換フェニルグリシン類のカル
ボキシ基における反応性議導体としては、たとえば酸ハ
ラィド、酸無水物、活性アミド、活性ェステル等があげ
られるが、特に繁用されるものとしては酸クロラィド、
酸アジド、ジアルキル燐酸混合無水物、フェニル燐酸混
合無水物、ジフェニル燐酸混合無水物、ジベンジル燐酸
混合無水物、ハロゲン化燐酸混合無水物、ジアルキル鞄
燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水
物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混合無水物、脂肪族
カルボン酸（たとえばピバリン酸、ベンタン酸、ィソベ
ンタン酸、２ーェチルプタン酸、トリクロル酢酸）混合
無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合無
水物、対称形酸無水物等の酸無水物、ィミダゾール、４
−置換ィミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾールとの酸アミド、シアノメチルェステル
、メトキシメチルエステル、ビニルエステル、プロ／ぐ
ルギルエステル、Ｐーニトロフエニルエステル、２，４
−ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエニルエス
テル、ベンタクロロフエニルエステル、〆シルフエニル
エステル、フエニルアゾフエニルエステル、フヱニルチ
オエステル、Ｐ−ニトロフエニルチオエステル、Ｐーク
レジルチオエステルカルボキシルメチルチオエステル、
ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピベリジルエス
テル、８−キノリルチオェステル等のェステルのほかＮ
，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−
２（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド
もしくはＮ−ヒドロキシフタルイミドとのェステル等が
あげられ、これらは使用するニトロ置換フェニルグリシ
ン類０の種類に応じて適宜選択される。

この反応は通常、溶媒中で行われる。

溶媒としては水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン
、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ピリジンおよび
この発明の反応に悪影響を与えない一般有機溶媒があげ
られ、これらのうち、親水性の溶媒は水と混合して使用
することもできる。この反応においてニトロ置換フェニ
ルグリシン類Ｄを遊離酸もしくはその塩の状態で使用す
る際は、たとえばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシルーＮ′−モリホルノエチル
カルボジイミド、ＮーシクロヘキシルーＮ′−（４−ジ
エチルアミノシクロヘキシル）力ルボジイミド、Ｎ，Ｎ
′ージエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピ
ルカルボジイミド、Ｎ−エチル一Ｎ′−（３−ジメチル
アミノプロピル）力ルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニル
ジ（２ーメチルイミダゾール）、ベンタメチレンケテン
−Ｎ一シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ一
シクロヘキシルイミン、アルコキシアセチレン、１−ア
ルコキシ一１−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキルェ
ステル、ポリ燐酸エチルェステルポリ燐酸ィソフ。ロピ
ルェステル、オキシ塩化燐、３塩化燐、塩化チオニル、
オキサリルクロライド、トリフヱニルホスフイン、２ー
エチルー７−ヒドロキシベズィソキサゾリウム塩、２−
エチル一５−（ｍースルホフエニル）インキサゾ１′ゥ
ムヒドロキサィド分子内塩、（クロロメチレン）ジメチ
ルアンモニウムクロラィド等の縮合剤の存在下に行うの
が有利である。なお、ニトロ置換フェニルグリシン類０
の塩としてはアルカリ金属塩、アルカリ士類金属塩、ア
ンモニウム塩またはトリメチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン等の有機塩基との塩があげられる。また、この
反応は炭酸水素アルカリ金属塩、トリアルキルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルベンジルァミン、ピリジン等の塩基
の存在下に行うことができ、塩基もしくは前述の縮合剤
のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用することができる
。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないいま室
温で反応が行なわれることが多い。このようにして得ら
れる７ーニトロ置換フェニルクリシンアミド−３−メチ
ル一３ーセフエムー４−カルボソ酸ｍおよびそのカルポ
キシ基における誘導体は常法により単離、採取されるが
、特に単離、精製することなく、次の環元反応に付すこ
ともできる。

この還元反応における方法としては、接触還元方法およ
び化学的還元方法が挙げられ、具体的にはニッケル、鉄
、白金、酸化白金、パラジウム等の触媒を用いて行う接
触還元方法、ならびに塩化第一すず、硫酸第一鉄、水酸
化第一鉄等の金属化合物による還元および鉄、すず、亜
塩等の金属と義酸、酢酸等の有機酸もしくは塩酸等の無
機酸との組合わせによる還元等の化学的還元方法が挙げ
られる。

この反応は通常室温ないいま加温下で行われることが多
いが、特にこれに限定されるものではない。この反応は
通常溶媒中に行われる。

溶媒としては水、アセトン、ジオキサン、ピリジン、メ
タノール、エタノール、酢酸およびこの発明の反応に悪
影響を与えない一般有機溶媒が挙げられ、これらのうち
、親水性の溶媒は水と混合して使用することもできる。
この還元反応により得られる生成物は常法により単離ト
採取される。

なおトこの生成物に保護されたアミノ基がある場合には
、次いでこれをアミノ保護基の脱離反応に付す。

アミノ保護基の脱離反応は保護基の種類に応じて酸処理
、接触還元等の常用の方法で行われる。

酸処理は最も繁用される方法の１つであり、例えばペン
ジルオキシカルボニル、置換ペンジルオキシカルボニル
、ァルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、
アラルコキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニ
ル、トリチル、置換フェニルチオ、置換ァラルキリデン
、置換アルキリデン、置換シクロァルキリデン等に対し
て適用される。使用される酸は場合によって異なるが、
減圧下で容易に留去できる義酸、トリフルオロ酢酸等が
最も繁用される。酸による処理において溶媒を使用する
場合は親水性有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒が使
用されることが多い。接触還元は例えばペンジルオキシ
カルボニル、置換ペンジルオキシカルボニル、２ーピリ
ジルメトキシカルボニル等に適用され、最も繁用される
のはパラジウム触媒であるがその他の触媒も用いられる
。その他トリフルオロアセチルは水で処理することによ
り、またハロゲン置換ァルコキシカルボニルおよび８ー
キノリルオキシカルボニルは胴、亜鉛等の重金属で処理
することにより保護基の脱離反応を行うのが普通である
。また、遊離のアミノ基の殿塩が保護されたアミノ基と
して存在する化合物ロを原料物質として使用したときの
反応生成物のァミノ保護基の脱離は、反応生成物をトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピベラジ
ン、Ｎ，Ｎージメチルアニリン、ピリジン等の３級有機
塩基のほか水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ア
ンモニウムのような塩基で処理することにより行われる
。これらのアミ／保護基の脱離は反応生成物を特に単離
、精製しないでそのまま行うこともできる。このように
して得られる７ーアミノ置換フェニルグリシンアミド−
３−メチル一３−セフエム−４−カルボン酸Ｗは、常法
により、ナトリウム塩、カリウム塩、トリェチルァミン
塩ジシクロヘキシルアミン塩等の塩基との塩、塩酸塩、
硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩フマール酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルェンスルホン酸塩等の酸との塩など、所
望の塩に導くことができる。

この発明の方法によって得られる目的物Ｗはすべて新規
化合物であり、酸およびべニシリナーゼに安定な抗菌怪
物質として有用である。

次にこの発明の方法を実施例により説明する。

実施例 １‘１｝ Ｄ−Ｎ−第３級ブトキシカルボニル
−２−（３ーニトロフエニル）グリシン０．６夕、トリ
エチルアミン０．２３夕、Ｎ，Ｎージメチルベンジルア
ミン２滴および無水テトラヒドロフラン１０の‘からな
る溶液に、ピバリン酸クロラィド０．２４２含有の無水
テトラヒドロフラン溶液５心を−１０℃で滴加した後、
同温度で３０分間燈梓する。

これに７−アミノ−３ーメチルー３ーセフヱムー４ーカ
ルボン酸０．５６２夕、トリェチルアミン０．３０８夕
および５０％含水テトラヒドロフラン１０の上からなる
溶液を一度に加えた後、３℃で１時間、さらに室温で２
．虫時間損拝する。反応液を炉過し、テトラヒドロフラ
ンを減圧下に留去する。残留水溶液に炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液を加えｐＨ８とする。これを酢酸エチルで
洗浄し、水層を１０％塩酸でｐＨ２に調整した後．酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒
を城圧留去すると、寒天状物質を得る。これを酢酸エチ
ルで粉末化し、析出物を炉取すると、ｍｐ２１４〜２１
５０○（分解）の７一 ｛Ｄ−Ｎ−第３級プトキシカル
ボニル−２−（３−ニトロフエニル）グリシンアミド｝
一３ーメチルーセフヱム−４ーカルボン酸０．球夕を得
る。赤外線吸収スペクトルひ孫ョ→し：＄２０，１７６
７，１７０５・１紙０，１６５７‘２’７−｛Ｄ−Ｎ−
第３級ブトキシカルボニル−２一（３−ニトロフエニル
）グリシンアミド｝−３−メチル−３ーセフェム−４−
カルボン酸０．５夕を水１０の‘および炭酸水素ナトリ
ウム０．１２２夕からなる溶液に溶解した後、この溶液
に１０％パラジウム炭素１００のｃを加え常圧で接触還
元する。

反応液を炉遇して、炉液を氷水で冷却下に１０％義酸で
ｐＨ２に調整した後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥した後、溶媒
を減圧留去すると、ｍｐ２６０ｏｏ以上（分解）の７一
｛Ｄ−Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３−アミ
ノフエニル）グリシンアミド｝一３ーメチル−３ーセフ
ェムー４ーカルボン酸０．４５夕を得る。赤外線吸収ス
ベクトル レ後手−タし：３２８０’１７６０’１６９０‘３｝
７−｛Ｎ−Ｎ−第３級プトキシカルボニルー２−（３−
アミノフエニル）グリシンアミド｝−３ーメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸６．３夕を義酸１００Ｍに氷
水冷却下、溶解した後、室温で６時間灘拝する。

反応液を濃縮し残澄に水を加えた後、ＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ４に調整する。これを容量４０舷まで
減圧濃縮し、非イオン性吸着樹脂、アンバーライトＸＡ
Ｄ−２（商標、ローム．アンド．ハース社製）４００の
‘に付して精製すると、メタノール溶出部から、７一｛
Ｄ−２一（３ーアミノフェニル）グリシンアミド｝一３
ーメチルー３−セフェムー４ーカルボン酸０．９８夕を
得る。

赤外線吸収スベクトル レ後弐 −ゴし：３２２０，１７６０，１６７０実施例
２‘１１実施例１−‘１｝と同様にして製した７一｛
Ｄ−Ｎ−第３級ブトキシカルボニルー２一（３−ニトロ
フエニル）グリシンアミド｝一３−メチル−３ーセフェ
ム−４−カルボン酸３．３夕および９０％酢酸８０叫か
らなる懸濁液に鉄粉２．２夕を室温で櫨梓下一度に加え
た後３．虫時間棚拝する。

反応液を炉遇し、酢酸５泌で３回洗浄し、炉液および洗
液を合わせた後、酢酸を４０℃で減圧蟹去する。残留物
に塩化ナトリウム飽和水溶液および酢酸エチルを加え十
分に糠とうした後、有機層を分取する。水層を酢酸エチ
ルで洗浄し、この洗液を上記の有機層と合わせ、水洗し
、乾燥した後、溶媒を織圧留去する。残留物をエーテル
で粉末化し、エーテルで洗浄すると、ｍｐ２６０ｑｏ以
上（分解）、褐色粉末状の７一｛Ｄ−Ｎ−第３級ブトキ
シカルボニルー２−（３−アミノフエニル）グリシンア
ミド｝一３−メチル−３ーセフェム−４ーカルポン酸１
．５夕を得る。上記で製した化合物５００のｏを水酸化
ナトリウム水溶液２０の上に溶解し、過剰の硫化水素ガ
スを導入する。

析出物を炉去し、洗浄した後、炉液および洗液を合わせ
る。これを０．２Ｍくえん酸水溶液でＰＨ３に調整して
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、溶
媒を減圧留去した後、残留物をエーテルで粉末化すると
、ｍｐ２４２〜２４６℃（分解）の本品精製品３５０の
ｏを得る。赤外線吸収スペクトル リヌジョールｍａｘ（伽‐１）：３３００，１７６０，
１７２０〜ＩＭＯ，１２５０，１１６０核磁気共鳴吸収
スペクトル ６０ＭＳ０ ｄ６ ‐（ｐｐｍ）：１．３９（斑，ｓ）２．０２（３日，ｓ
），３．２〜３．６（が，ｍ），４，９〜５，３（が，
ｍ），５．３〜５．７（ＩＨ，ｍ），６．３〜７．９（
７日，ｍ）８，９０（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝８．肌Ｚ）‘２１
上記で得た７−｛Ｄ−Ｎ−第３級ブトキシカルポニル
ー２−（３ーアミノフエニル）グリシンアミド｝一３−
メチル一３ーセフエムー４ーカルボン酸を実施例１一ｔ
３ｌと同様に処理すると７一｛Ｄ−２一（３ーアミノフ
エニル）グリシンアミド｝−３ーメチル−３ーセフエム
ー４−カルボン酸を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−
   ４−カルボン酸またはそのカルボキン基もしくは（およ
   び）アミノ基における誘導体に、一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ｘはアミノ基または保護されたアミノ基を意
   味する）で示されるニトロ置換フエニルグリシン類また
   はそのカルボキシ基における反応性誘導体を作用させて
   、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは前と同じ意味） で示される７−ニトロ置換フエニルグリシンアミド−３
   −メチル−３−セフエム−４−カルボン酸またはそのカ
   ルボキシ基における誘導体を得、次いでこれを環元反応
   に付し、さらに必要に応じてアミノ保護基の脱離反応に
   付して、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ で
   示される７−アミノ置換フエニルグリシンアミド−３−
   メチル−３−セフエム−４−カルボン酸またはそのカル
   ボキシ基における誘導体を得ることを特徴とする７−ア
   ミノ置換フエニルグリシンアミド−３−メチル−３−セ
   フエム−４−カルボン酸類の製造法。