JPS6018672B2 - ７−置換フエニルグリシンアミド−３−アルカノイルオキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な７−置換フェニルグリシソァミドー３
ーアルカノイルオキシメチル一３ーセフェムー４ーカル
ボン酸類の製造法に関するものであり、これを式に示す
と次の通りである。

（式中ｔＲ，はアルカノィル基、Ｒ２はアルキル基、Ｘ
はアミノ基または保護されたアミノ基をそれぞれ意味す
る）この発明で用いられるカルボン酸類（０）およびそ
のカルボキシ基における反応性誘導体は新規化合物であ
り、例えば次に図示する方法に従って製造することがで
きる。

（式中、Ｒ２は前と同じ意味であり、Ｘ′は保護された
アミノ基を意味する）この発明の方法は７−アミノー３
ーアルカノィルオキシメチル−３−セフェムー４−カル
ボン酸類（１）またはそのアミノ基および（もしくは）
カルボキシ基における誘導体にカルボン酸類（ロ）また
はそのカルポキシ基における反応性誘導体を作用させる
ことにより行われる。

この発明で用いられる７−アミノ−３−アルカノイルオ
キシメチルー３−セフエムー４−力ルボン酸類（１）は
前記の一般式（１）で表わされるがさらに詳細には、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンタノ
ィル等のアルカノイル基をＲ，として有する化合物を意
味する。これらの７ーアミノー３−アルカノイルオキシ
メチルー３−セフェム−４−カルボン酸類（１）のアミ
ノ基における譲導体としては化合物（１）とビストリメ
チルシリルアセトアミドのようなシリル化合物との反応
生成物が挙げられ、またカルボキシ基における誘導体と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩、トリェチルアミン塩等の塩類、メチルェ
ステル、エチルェステル、第３級ブチルヱステル、第３
級ベンチルヱステル、トリメチルシリルエステル、２−
メシルエチルエステル、トリクロ。メチルエステル、２
−ヨードエチルエステルＹ２，２，２−トリクロロエチ
ルエステル、ベンジルエステル、４ーメトシベンジルヱ
ステル、４ーメトキシベンジルエステル、４ーニトロベ
ンジルエステル、フエナシルエステル、フエネチルエス
テル、トリチルエステル、ビス（メトキシフエニル）メ
チルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、
（１−シクロプロピル）エチルエステル、エチニルェス
テル、４ーヒドロキシ−３，５ージ第３級プチルベンジ
ルエステル、ベンツヒドリルエステル等のェステル等が
挙げられる。もう一方の原料であるカルボン酸類は前記
の一般式（０）で表わされるが、さらに詳細には、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソブ
チル、第３級ブチル、ベンチル、ヘキシル等のアルキル
基をＲ２として有し、アミノ基または保護されたアミノ
基を×として有する化合物を意味する。

ここで保護されたアミノ基における保護基としては、た
とえばペンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、４−プロモベンジルオキシカルボニ
ル、４ーメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４ー
ジメトキシベンジルオキシカルポニル、４一（フエニル
アゾ）ペンジルオキシカルボニル、４一（４一メトキシ
フエニルアゾ）ペンジルオキシカルボニル、第３級プト
キシカルボニル、第３級ベンチルオキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ジフエニルメトキシカルボニ
ル、２−ピリジルメトキシカルポニル、２，２，２ート
リクロロエトキシカルボニル、２，２，２ートリプロモ
エトキシカルボニル、１ーシクロプロピルエトキシカル
ポニル、３−ヨードプロポキシカルボニル、２−フルフ
リルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボ
ニル、８−キ／リルオキシカルボニル、トリフルオロア
セチル等の脱離しやすいアシル基のほかトリチル、２−
ニトロフェニルチオ、２，４一ジニトロフエニルチオ、
２ーヒドロキシベンジリデン、２ーヒドロキシー５−ク
ロロベンジリデン、２−ヒド。キシー１ーナフチルメチ
レン、３ーヒドロキシー４ーピリジルメチレン、１−メ
トキシカルボニルー２ープロピリデン、１−ヱトキシカ
ルボニルー２ーブロピリデン、３ーエトキシカルボニル
−２−ブチリデン、１−アセチル−２ープロピリデン、
１ープロピオニルー２−プロピリデン、１ーベンゾイル
ー２ープロピリデン、１，３−ピス（エトキシカルボニ
ル）−２ープロピリデン、１−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）一２ーブロピリデン、１一（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２ープロピリデン、１一｛Ｎ−（２ーメト
キシフエニル）力ルバモイル｝一２−プロピリデン、１
一｛Ｎ一（４ーメトキシフエニル）カルバモイル｝一２
−プロピリデン、１一（Ｎ一フエニルカルバモイル）−
２−プロピリデン、２ーエトキシカルボニルシクロベン
チリデン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３ー
ジメチル−５ーオキソシクロヘキシリデン等の脱離しや
すい基が挙げられる（これらのうち、例えば１ーメトキ
シカルボニル一２−プロピリデンは１ーメトキシカルボ
ニル一１−プロベン−２ーイルと表わされることがあり
、また例えば２ーェトキシカルボニルシクロヘキシリデ
ンは２−エトキシカルボニル−１−シクロヘキセニルと
表わされることもある）。また、遊離のアミノ基の塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩等の酸塩も保護された
アミノ基として例示される。これらのカルボン酸類（０
）のカルボキシ基における反応性誘導体としては、たと
えば酸ハラィド、酸無水物、活性アミド、活性ヱステル
等があげられるが、特に繁用されるものとしては酸クロ
ラィド、酸アジド、ジアルキル燐酸混合無水物、フェニ
ル燐酸混合無水物、ジフェニル燐酸混合無水物、ジベン
ジル燐酸混合無水物、ハロゲン化燐酸浪合無水物、ジア
ルキル函燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸
混合無水物、硫酸混合無水物、ァルキル炭酸混合無水物
、脂肪族カルボン酸（たとえばピバリン酸、ベンタン酸
、イソベソタン酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢
酸）混合無水物、対称形酸無水物等の酸無水物「ィミダ
ゾール、４−置換ィミダゾール、ジメチルピラゾール、
トリアゾール、テトラゾールとの醗アミド、シアノメチ
ルエステル、メトキシメチルエステル、ビニルエステル
、プロパルギルヱステル、４ーニトロフエニルエステル
、２，４−ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエ
ニルエステル、ベンタクロロフエニルエステル、メタン
スルホニルフエニルエステル、フエニルアゾフエニルエ
ステル、フエニルチオエステル、４ーニトロフエニルチ
オエステル、ｐークレジルチオエステル、力ルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピベリジルエステル、８一キノリルチオェステル等
のェステルのほかＮ，Ｎージメチルヒドロキシルアミン
、１ーヒドロキシ−２一（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒド
ロキシサクシンイミドもしくはＮーヒド。キシフタルィ
ミドとのェステル等が挙げられ、これらは使用するカル
ボン酸類（ロ）の種類に応じて適宜選択される。この反
応においてカルボン酸類（０）を遊離酸もしくはその塩
の枕態で使用する際は、たとえばＮ，Ｎ′ージシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルーＮ′ーモ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎーシクロヘキシルー
Ｎ′一（４ージエチルアミノシクロヘキシル）力ルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ′ージエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′
−ジイソプロピルカルボジイミド、ＮーエチルーＮ′一
（３ージメチルアミノプロピル）力ルボジイミド、Ｎ，
Ｎ′ーカルボニルジ（２ーメチルイミダゾール）、ベン
タメチレンケテン−Ｎ÷シクロヘキシルイミン、ジフエ
ニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシア
セチレン、１−アルコキシ−１ークロロェチレン、亜燐
酸トリアルキルェステル、ポリ燐酸エチルェステル、ポ
リ燐酸ィソプロピルェステル、オキシ塩化燐、３塩化燐
、塩化チオニル、オキザリルクロラィド、トリフエニル
ホスフイン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキ
サゾリウム塩、２−エチル−５一（ｍースルホフエニル
）インキサゾリウムヒドロキサイド分子内塩、（クロロ
メチレン）ジメチルアンモニウムクロラィド等の縮合剤
の存在下に行うのが有利である。

なお、カルボン酸類（０）の塩としてはアルカリ金属塩
、アルカリ士類金属塩、アンモニウム塩またはトリメチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基との塩
があげられる。この反応は通常、溶媒中で行われる。溶
媒としてはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化工チレンくテトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン等のこの発明の反応に悪影響を与えない一般有機溶媒
があげられ、これらのうち、親水性の溶媒は水と混合し
て使用することもできる。またこの反応は炭酸水素アル
カリ金属塩、トリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル
ベンジルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に行っても
よく、塩基もしくは前述の縮合剤のうち液体のものは溶
媒を兼ねて使用することができる。反応温度は特に限定
されないが、通常冷却下ないいま室温で行われることが
多い。反応生成物は常法により単藤、採取される。保護
されたアミ／基をＸとして有するカルボン酸類（０）を
原料として使用して上記の反応を行った場合、保護基の
種類ならびに反応および後処理の条件によっては該保護
基が脱離して遊離のアミ／基となった化合物が目的物（
ｍ）として得られることもあるが、この場合もこの発明
に含まれる。

上記のァシル化反応の生成物にアミ／保護基が存在する
場合には、この反応生成物を次いでアミノ保護基の脱離
反応に付す。

ァミノ保護基の脱離反応は、保護基の種類に応じて酸に
よる処理、接触還元等の常用の方法で行われる。

酸による脱離反応は最も繁用される方法の１つであり、
例えばペンジルオキシカルボニル、鷹換ペンジルオキシ
カルボニル、アルコキシカルポニル、檀換ァルコキシカ
ルポニル、アラルコキシカルボニル、アダマンチルオキ
シカルボニル、トリチル、置換フェニルチオ、置換ァラ
ルキリデン、置換ァルキリデン、置換シクロアルキリデ
ン等に対して適用される。使用される酸は場合によって
異なるが、減圧下で容易に留去できる義酸、トリフルオ
ロ酢酸等が最も繁用される。酸による分解において溶媒
を使用する場合は親水性有機溶媒、水またはそれらの混
合溶媒が使用されることが多い。接触還元は例えばペン
ジルオキシカルボニル、置換ペンジルオキシカルボニル
、２−ピリジルメトキシカルボニル等に適用され、最も
繁用されるのはパラジウム触媒であるがその他の触媒も
用いられる。その他、トリフルオロアセチルは水で処理
することにより、またハロゲン置換アルコキシカルボニ
ルおよび８−キノリルオキシカルボニルは銅、亜鉛等の
重金属で処理することにより保護基の脱離反応を行うの
が普通である。また、遊離のアミノ基の酸塩が保護され
たアミノ基として存在するカルボン酸類（０）を原料物
質として使用したときの反応生成物のアミノ保護基の脱
離は、反応生成物をトリメチルァミン、トリエチルアミ
ン、Ｎーメチルピベラジン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルアニリ
ン、ピリジン等の３級有機塩基のほか水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムのような塩基で処
理することにより行われる。これらのアミノ保護基の脱
離は反応生成物を特に単離、精製しないでそのまま行う
こともできる。このようにして得られる７−置換フェニ
ルグリシンアミドー３−アルカノイルオキシメチルー３
ーセフェムー４ーカルボン酸（ｍ）は常法によりナトリ
ウム塩、カリウム塩、トリェチルアミン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩等の無機もしくは有機塩基との塩または
塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩等の無機もしくは有機との塩
など所望の塩に導くことができる。

この発明の方法によって得られる目的物は（ｍ）はすべ
て新規化合物で、酸およびべニシリナーゼに安定な抗菌
怪物質として有用である。

次にこの発明の法方を実施例により説明する。実施例
１ｍＤ−Ｎ−第３級プトキシカルボニル−Ｑ−（３−メ
チルアミノフェニル）グリシン９．９総、トリエチルア
ミン３．２２ｇおよびテトラヒドロフラン１４０机【か
らなる溶液にクロル義酸ィソブチル３．９酸を−ｌｏｏ
０で加えて同温度で２０分間燈梓する。

７ーァミノセフアロスポラン酸７．８７ｇ、トリエチル
アミン３．５ｇ、テトラヒドロフラン４０舷および水４
０の（からなる溶液を上記で製した溶液に一度に加えた
後、この溶液を氷袷下に１時間さらに室温で２時間燈拝
する。

反応液からテトラヒドロフランを減圧蟹去し、残留物を
水１００の‘に溶解する。これを冷却下に１０％塩酸で
ｐＨ２．５に調整した後、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル抽出液を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、酢酸エチルを減圧留去すると油状物質を得る
。これをエーテルで洗浄すると、無晶形のｍｐ８３〜８
４％（分解）の７−｛Ｄ−Ｎ−第３級ブトキシカルボニ
ルーＱ−（３−メシルアミノフエニル）グリシンアミド
｝セフアロスポラン酸１０．２ｇを得る。赤外線吸収ス
ペクトルレヌジヨール（仇‐１）：１７８０ ｎ○ａＸ 核磁気共鳴吸収スペクトル ６ｏＭＳ。

‐ｄ６（脚）：１．４３ （班，ｓ）２．０５
（細，ｓ）３．０３
（９日，ｓ）３．３０〜３．７０ （が
） ５．０６ （ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５ＨＺ） ５．５５〜５．９７ （ＩＨ）９．１３〜９
．４３ （ＩＨ）９．８２
（ＩＨ）‘２１ 上記で得た７−｛Ｄ
−Ｎ−第３級ブトキシカルボニルーＱ一（３−メシルア
ミノフエニル）グリシンアミド｝セフアロスボラン酸１
ｇおよび義酸１５の‘からなる溶液を室温で３時間縄拝
する。

この反応液から義酸を減圧留去し、残留物に水１０の‘
を加えた後、酢酸エチルで２回洗浄する。これをイオン
交換樹脂アンバーライトＬＡ−１（オルガノ社製）を含
有したメチルィソプチルケトン溶液３の‘に加えて１時
間櫨梓する。水層を分取し、エーテルで４回洗浄した後
、凍結乾燥すると、ｍｐ２４０午０（分解）の無色粉末
の７−｛Ｄ−Ｑ一（３−メシルアミノフヱニル）グリシ
ンアミド｝セファロスポラン酸０．６３ｇを得る。赤外
線吸収スペクトル レヌジヨ一ル（抑−１）：１７７０ ｎｎａＸ 核磁気共鳴吸収スペクトル ６Ｄ２０（脚）：２．０７ （斑，ｓ）３．１
３ （３Ｈｓ）５．０
３（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）５．２３ （ＩＨ
，ｓ） ５．７０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５ＨＺ） ７．３０〜７．６３ （虹日，ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＿１はアルカノイル基を意味する）で示される７
   −アミノ−３−アルカノイルオキシメチル−３−セフエ
   ム−４−カルボン酸類またはそのアミノ基および（もし
   くは）カルボキシ基における誘導体に、一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２はアルキル基、Ｘはアミノ基または保護
   されたアミノ基をそれぞれ意味する）で示されるカルボ
   ン酸類またはそのカルボキシ基における反応性誘導体を
   作用させ、次いで得られる反応生成物に保護されたアミ
   ノ基が存在する場合には、これをアミノ保護基の脱離反
   応に付して、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前と同じ意味）で示され
   る７−置換フエニルグリシンアミド−３−アルカノイル
   オキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸またはそ
   のカルボキシ基における誘導体を得ることを特徴とする
   ７−置換フエニルグリシンアミド−３−アルカノイルオ
   キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法
   。