JPS6019714A - 脂質代謝改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）で表されるハロゲン置換フェニル
ヒダントインを有効成分として含有する医薬組成物、殊
に脂質代謝改善剤に関する。

Ｏ 〔式中、ＸＩ、Ｘ２は同−若しくは異なり、各々水素、
フッ素、塩素、臭素を表ず。但し、Ｘ、、Ｘ２が共に水
素である場合を除く。〕 高脂血症は動脈硬化症の発症原因の一つとされており、
血中の脂質、殊にコレステロールが動脈壁に付着、沈着
することにより粥状硬化が生起することが知られている
。さらに近年この方面の研究が進み、血中脂質のうち特
に低比重リボ蛋白（ＬＤＬ、β−リボ蛋白）の増加が動
脈硬化の発生に重要な役割を果していること、また高比
重リボ蛋白（Ｈｌｌ、）が血管壁や細胞膜に取り込まれ
たコレステロールの除去、分解を助け、動脈硬化あるこ
とが明らかになってきた。従って、現在では各種原因に
基づく高脂血症ならびに高脂血症に基づく動脈硬化症等
の各種疾患の治療、予防を目的として、血中コレステロ
ール低下剤、とりわけ低比重リボ蛋白を低下させ、且つ
高比重リボ蛋白を増加させる薬剤の開発が進められてい
る。

本発明者は、本発明化合物についての薬理作用を研究す
るうち、特に本発明化合物が優れた血中コレステロール
、トリグリセリド、遊離脂肪酸低下作用および血中低比
重リボ蛋白（β−リボ蛋白）低下作用と共に、血中高比
重リボ蛋白増加作用を有することを見出し、本発明を完
成した。

本発明化合物は既に公知であり、例えば、ジャ　゛−ナ
ル・オブ・ファーマシューティヵル・サイエンス（Ｊ、
　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｊ、）　６８８１号１１５−１１
７頁には、５−（４−フルオロフェニル）−５−フェニ
ルヒダントインについて、その製法および抗［１”作用
の記載がある。

また、特開昭５３−７１２３６号公報には、同化合物の
製法及び抗ストレス作用について記載されている。

米国特許明細書第３．８９２．７４８１号には、５−（
４−クロロフェニル）−５−フェニルヒダントイン及び
５−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルヒダントイ
ンが抗不整脈剤の原料化合物として開示されている。

ジャーナル・ドウ・ファーマシ−・ドウ・ベルシーク　
（Ｊ、　Ｐｈａｒ、　Ｂｅ１ｇ、）　３６巻１号２］−
２６頁（１９８１）には、５−（４−ブロモフェニル）
−５−フェニルヒダントインの製法が記載されている。

しかしながら、本発明化合物が脂質代謝改善作用を持つ
旨の報告はない。

本発明化合物は、例えば以下の方法によりＭ　３’１で
きる。

製造例： ４−フルオロベンゾフェノン１０ｇ、シアン化カリウム
２６．１ｇ、炭酸アンモニウム６２．７ｇヲ５０χエタ
ノール２００ｍ　Ｉ中、１２０　”ｃに加熱攪拌した。

４８時間後、反応液を塩酸で酸性とし、エタノールを留
去、今後沈澱を濾取した。アセトン−ヘキサンより再結
晶して、白色結晶の５−（４−フルオロフェニル）＝５
−フェニルヒダントイン（化合物１）を収率９ｏ、３％
で得た。　ｍ、ｐ、：　２７８　２７９℃同様にして以
下の化合物を得た。

５−（４−クロロフェニル）−５−フェニルヒダントイ
ン（化合物２　＞　ｍ、ｐ、：　、　２５１−２５３℃
５−　（２−クロロフェニル）−５−フェニルヒダント
イン（化合物３）　’　ｍ、ｐ、：　２９３−２９５℃
５．５−ビス−（４−クロロフェニル）−ヒダントイン
（化合物４）　ｍ、ｐ、：　３１８−３２０　”ｃ５−
（４−フルオロフェニル）−５−（２−クロロフェニル
）ヒダントイン　（化合物５） ｍ、ｐ、：　２７９　２８０℃ ５−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルヒダントイ
ン（化合物６　）　ｔｎ、ｐ、：　２４４−２４５℃５
．５−ビス−（４−フルオロフェニル）−ヒダントイン
（化合物７）　ｍ、ｐ、：　３１７〜３１９℃５−（２
−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−ヒ
ダントイン　（化合物８） ｍ、ｐ、：　２９５　２９７℃ 次に、本発明化合物の薬理作用について述べる。

１、急性毒性試験 １群１０匹のｄｄＹ系雄性マウスを用い、被検薬投与後
７日間の死亡率よりリツチフィールドーウィルコクフン
法を用いてＬＤ５゜を箕出した。

化合物１　７，２００　ｌｌ１ｇ７ｋｇ　（経口）１．
６５０　ｍｇＺｋｇ　（Ｍ腔） なお、化合物７を５，０００　ｍｇ経口投与した場合、
投与後７日間に死亡した例はなかった。

２、トリトン誘発高脂血症ラットに及ぼす影響１鮮２０
匹のウィスター系ラットを用い、ガラチ一二らの方法（
Ｇａｒａｔｔｉｎｊ　ｅｔ、　ａｌ、、　Ａｒｃｈ、　
ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、＋旦Ｚ　、　１１４（１９５
８））を改良して実験を行った。即ち、トリトンＷＲ−
１３３９（平井化学）２００ｍｇ／ｋｇを動脈内投与し
、１８時間後にエーテル麻酔下にて腹部下行大動脈より
採血、血ｌｈ分離後直ちに血清中のトリグリセリド及び
全コ１／ステロール量を測定した。被検薬はトリトン投
与直後に経口投与した。

結果の一例を表１に示す。

上記表１に示されるように、本発明化合物は化合物３を
除きトリトンによって誘発されるトリグリセリド及び全
コレステロールの血中濃度上昇を有意に低下させた。

３、実験的高脂血症（食餌性高脂血症）ラットに及ぼす
作用 １群ＩＯ匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｉｖｌｅｙ系雄性ラ
ットを用い、葛谷の方法（葛谷文男、綜合臨床、↓５．
２７４（１９６６））を改良して実験的高脂血症ラット
を作成した。即ち、無処置群にはＭＰマウス・ラット用
固形飼料を用い、対照群並びに被検薬投与群には、２．
０χコレステロ一ル添加ＭＰ固形飼料を各々与え、飼育
室（温度２３±１℃、湿度５５±５χ、１２：１２の明
暗サイクル）で７日間飼育し、実験開始後８日目にエー
テル麻酔下にて腹部下行大動脈より採血、血清分離後直
ちに血清中のトリグリセリド、全コレステロール量、遊
離コレステロール、ａＭＩＩＭ肪酸、β−リボ蛋白、Ｈ
ＤＬ−コレステロール及びリン脂質濃度を測定した。被
検薬は飼育期間中１日１回連日経口投与した。

表２に結果の一例を示す。

表２に示すように、対照群の血清中のトリグリセリド、
全コレステロール、遊離コレステロール、遊離脂肪酸及
びβ−リボ蛋白１度値は、無処置群に比べ有意に高値を
示し、明らかに高脂血症が惹起されたことを示した。本
発明化合物は、これらの変動を各投与群で有意に抑制し
た。更に、動脈硬化症や虚血性心疾患の防禦因子として
注目されているＨＤＬ−コレステロールについては、対
照群では無処置群に比べ低値を示したのに対し、本発明
化合物はこれを有意に上昇させた。

これらの結果より明らかなように、本発明化合物は低毒
性で、血中のトリグリセリド、コレステロール、β−リ
ボ蛋白及び遊離脂肪酸濃度を低下し、併せて血中高比重
リボ蛋白コレステロール（ＨＤ　Ｌ−コレステロール）
を量曽力口させるので、コレステロール低下剤、血中脂
質低下剤、高比重リボ蛋白増加剤としての作用を有し、
心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳動脈硬化症等の各種動脈
硬化性疾患の治療並びに予防の他、ネフローゼ、高血圧
症、糖尿病、肥満、その他各種疾患に伴う高脂血症の改
善並びに循環器系各種疾患の予防に有用な脂質代謝改善
剤である。

本発明化合物は、遊離の形で、或いは適当な薬学的に許
容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
、マグネシウム等の金属、アンモニア、有機アミン類等
との塩の形で投与してもよく、単独で若しくは他の医薬
活性成分と組み合わせて用いてもよい。

投与量は、成人−人当り一日に５０〜１，２００　ｍｇ
を通常とするが、投与対象、期間、症状等により適宜変
更できる。

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて、通常の方法により経口若しくは非経口投
与用に製剤することができ、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、粉末、液剤、注射剤等の剤形にすること
ができる。

通常用いられる添加剤として、例えば乳糖、デンプン、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、リン酸水素カ
ルシウム等の賦形剤の他、適宜結晶セルロース、アラビ
アゴム、デンプン、ポリビニルアルコール等の結合剤、
デンプン、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を用いて経
口投与用製剤とすることができる。

また、水性又は非水性の溶液若しくは懸濁液の５ 注射剤としてもよく、この場合必要に応じ溶解補助剤、
等張化剤等通常用いられる添加剤を加えてもよい。

以下に本発明医薬組成物の一例を示す。

例１０錠剤 本発明化合物　１００ｍｇ 乳　糖　１３０＋ｎｇ トウモロコシデンプン　６０ｍｇ ノテアリン酸マグネシウム　１０−１ 計　３００ｍｇ 本発明化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを均一に
混合し、水を用いて練り合わせ、造粒機によって顆粒と
する。温風乾燥後ステアリン酸マグネシウムを加えて混
合し、錠剤プレスで打錠する。

例２．カプセル剤 本発明化合物　２００ＩＩ１ｇ 乳　糖　１　２　ｑ】、ｇ− 計　３２０ｍｇ 各成分を均一に混合し硬カプセルに充填する。

代理人　弁理士　村山　佐武部 ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１一般式（１）で表されるハロゲン置換フェニルヒ
   ダントイン又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分と
   して含有する脂質代謝改善剤。 〔式中、Ｘ、、Ｘ２は同−若しくは異なり、各々水素、
   フッ素、塩素、臭素を表す。但し、Ｘ、、Ｘ。 が共に水素である場合を除く。〕 （２）ハロゲン置換フェニルヒダントインが５−（４−
   フルオロフェニル）−５−フェニルヒダントインである
   特許請求の範囲第１項記載の脂質代謝改善剤。 （３）ハロゲン置換フェニルヒダントインが５−（４−
   クロロフェニル）−５−フェニルヒダントインである特
   許請求の範囲第１項記載の脂質代謝改善剤。 （４）ハロゲン置換フェニルヒダントインが５−（４−
   ブロモフェニル）−５−フェニルヒダントインである特
   許請求の範囲第１項記載の脂質代謝改善剤。 （５）ハロゲン置換フェニルヒダントインが５，５−ビ
   ス−（４−フルオロフェニル）−ヒダントインである特
   許請求の範囲第１項記載の脂質代謝改善剤。 （６）ハロゲン置換フェニルヒダントインが５−（２−
   クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−ヒダ
   ントインである特許請求の範囲第１項記載の脂質代謝改
   善剤。 （７）ハロゲン置換フェニルヒダントインが５．５−ビ
   ス−（４−クロロフェニル）−ヒダントインである特許
   請求の範囲第１項記載の脂質代謝改善剤。