JPS60202814A - 人間の第4期睡眠増強剤 - Google Patents
人間の第4期睡眠増強剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
アミノ酸を主成分とする栄養補給剤、並びに同剤を含有
する包装容器入り食品をいう。
する包装容器入り食品をいう。
本発明はまた、調製方法及び投与方法に関するものであ
る。
る。
本発明及び本発明に固有の問題点をより良く理解しても
らう為に、本発明の説明に先だって、人間の睡眠の特徴
と、その生化学的調節機構の若干について、簡潔に述べ
ておく。
らう為に、本発明の説明に先だって、人間の睡眠の特徴
と、その生化学的調節機構の若干について、簡潔に述べ
ておく。
今日では、人間の睡眠を、ポリグラフを使って研究する
ことが可能である。
ことが可能である。
この方法は、脳波図(EB())と筋電図(EMG)と
眼球電位図(EDG)とを同時に調べるもので、電極を
頭の正確な位置に取り付けることによって得らn、全睡
眠周期を連続した段階に分けることを可能にする。
眼球電位図(EDG)とを同時に調べるもので、電極を
頭の正確な位置に取り付けることによって得らn、全睡
眠周期を連続した段階に分けることを可能にする。
全睡眠周期を、[非REMJ睡眠(両眼は動かないでい
るかゆつくシと動く)とlREMl睡眠(両眼は速く動
き夢を見る)の2つの主要期に識別することができる。
るかゆつくシと動く)とlREMl睡眠(両眼は速く動
き夢を見る)の2つの主要期に識別することができる。
そして、この非REM睡眠期を,更に4段階(第1段階
から第4段階1で)に分けることができ、とnらの4段
階は、脳波図の速度が連続的に低下することと、睡眠が
次第に深くなっていくことを特徴とする。
から第4段階1で)に分けることができ、とnらの4段
階は、脳波図の速度が連続的に低下することと、睡眠が
次第に深くなっていくことを特徴とする。
成人に関すると扛らの各睡眠期の平均持続期間は、いく
分一定しており、全睡眠のうち、REM期がその20%
を、第1期と第2期(浅い眠り)が55係を、壕だ第3
期と第4期(深い眠り)が25%を占めている。
分一定しており、全睡眠のうち、REM期がその20%
を、第1期と第2期(浅い眠り)が55係を、壕だ第3
期と第4期(深い眠り)が25%を占めている。
個々の睡眠期の交代と持続期間を調節している脳内生化
学的機構について、並びに、とnらの調節機構に対する
化合物の作用について,十分な研究が行わnてきている
。
学的機構について、並びに、とnらの調節機構に対する
化合物の作用について,十分な研究が行わnてきている
。
と9わけ、食物を通して生物中に取シ込trt.る物質
の作用についての研究が行わ扛てきている。
の作用についての研究が行わ扛てきている。
即ち、例えば何人かの著者レイシー ジエイ エイチそ
の他による[エレクトロエンセフル クリニック ニュ
ーロフイジオール」リ, 275 、1978( La
cey J, H.et al, Electroen
cephl, CIin。
の他による[エレクトロエンセフル クリニック ニュ
ーロフイジオール」リ, 275 、1978( La
cey J, H.et al, Electroen
cephl, CIin。
Neurophysiol, 44 、 275 、
1978 )は5アミノ酸等の特殊栄養物が睡眠に及ぼ
す作用について研究済みであり、この研究の主な目的は
、この方法で導入さnるカロリーの変異を、睡眠の個々
の段階に特異的な変異と関連づけることであった。
1978 )は5アミノ酸等の特殊栄養物が睡眠に及ぼ
す作用について研究済みであり、この研究の主な目的は
、この方法で導入さnるカロリーの変異を、睡眠の個々
の段階に特異的な変異と関連づけることであった。
投与蛋白物質中に、ある種の単一アミノ酸を含ませない
様にして、本アミノ酸の選択的欠乏が睡眠に及ぼす効果
を調べるという研究が行わnだことは無いらしいが、完
全に食物の投占を停止すると、スローな眠りが増加する
結果となることが知らnている(マクファーデン ユー
エム その他による[ジエイ アプリケイション フ
イジオールJ 35 、 391 、 1973 (
McFadyen U,M. et al,:J.Ap
pl, Physiol,、 35 、 391 、
1973) )ことは、特に注目すべきである。
様にして、本アミノ酸の選択的欠乏が睡眠に及ぼす効果
を調べるという研究が行わnだことは無いらしいが、完
全に食物の投占を停止すると、スローな眠りが増加する
結果となることが知らnている(マクファーデン ユー
エム その他による[ジエイ アプリケイション フ
イジオールJ 35 、 391 、 1973 (
McFadyen U,M. et al,:J.Ap
pl, Physiol,、 35 、 391 、
1973) )ことは、特に注目すべきである。
人間や哺乳動物の脳内に存在するセロトニンの作用が、
今まで特殊研究の目的となってきている。
今まで特殊研究の目的となってきている。
人体は、セロトニンを直接合成することはできないが、
トリプトファンを基質として利用してならば、セロトニ
ンを合成することができる。
トリプトファンを基質として利用してならば、セロトニ
ンを合成することができる。
周知の様に、トリプトファンは、食物として人体内に摂
取される多くの蛋白質中に存在する必須アミノ酸であり
、その少量は、脳中に見い出さnる。
取される多くの蛋白質中に存在する必須アミノ酸であり
、その少量は、脳中に見い出さnる。
セロトニンが睡眠を調節する役割について、2つの異な
る説がある。
る説がある。
一力の説(ジョーベット エム による「サイエンスJ
163 、32 、1969 (Jouvet M、
、 5cienc(U移: 32.1969) )によ
ると、非R,EM睡眠の低下は、脳内セロトニン値の低
下に起因するというのである。
163 、32 、1969 (Jouvet M、
、 5cienc(U移: 32.1969) )によ
ると、非R,EM睡眠の低下は、脳内セロトニン値の低
下に起因するというのである。
一力、ウアット(Wyatt )とメンデルシン(Me
ndelson ) [バイオロジカルサイキ7l−I
J−j 5/33 、1972(Biol、Psych
iatry、 5/33 。
ndelson ) [バイオロジカルサイキ7l−I
J−j 5/33 、1972(Biol、Psych
iatry、 5/33 。
1972 )及びメンデルシンその他(Mendels
onet al、) [バイオロジカル サイキアトリ
ー」す:459 、1972 (Biol、 Psyc
hiatry 、 10 : 459 。
onet al、) [バイオロジカル サイキアトリ
ー」す:459 、1972 (Biol、 Psyc
hiatry 、 10 : 459 。
1972 )は、パラクロロフェニルアラニンやメチセ
ルギド等の様に、セロトニンの合成や活性を阻止するこ
とができる薬剤は1人間のREM睡眠を低下させるとい
うことを証明した。
ルギド等の様に、セロトニンの合成や活性を阻止するこ
とができる薬剤は1人間のREM睡眠を低下させるとい
うことを証明した。
そnゆえに、他の研究者達は、セロトニン合成に於ける
生化学的前駆物質であるトリプトファンが、人間の睡眠
に及ぼす効果を研究した。
生化学的前駆物質であるトリプトファンが、人間の睡眠
に及ぼす効果を研究した。
ハートマン(Hartmann )ら[サイ=+7アー
マコロジーJ 1.9 、114 、1971 (Ps
ychopharmacology月j、 1.i4.
、1971 )が、トリプトファンの投−4,id、
睡眠の潜時期間を短縮させると報告しているのに対して
、つ7 ツl−(Wyatt )ら[ランセットJll
。
マコロジーJ 1.9 、114 、1971 (Ps
ychopharmacology月j、 1.i4.
、1971 )が、トリプトファンの投−4,id、
睡眠の潜時期間を短縮させると報告しているのに対して
、つ7 ツl−(Wyatt )ら[ランセットJll
。
842 、1970 (T、ancet、 17 、8
42 、1970 )は、トリプトファンの投与によっ
て深い眠シが誘起さすると報告している。
42 、1970 )は、トリプトファンの投与によっ
て深い眠シが誘起さすると報告している。
しかしながら、その後ハートマン(Hartmann
)とスピンウェーバ−(Spinweber ) [’
7 イ= ニー メンタル ディシーズ」167.49
7,1979(Y、New Mental Disea
ses 167 、497 、1979 )は、この様
なスローな眠りの増加は、一定範囲内の量のトリプ)・
ファンの摂取後(0,255’)にのみ生じるのであシ
、0.51や11といった多量摂取後には見らnないと
いうことを記録している。
)とスピンウェーバ−(Spinweber ) [’
7 イ= ニー メンタル ディシーズ」167.49
7,1979(Y、New Mental Disea
ses 167 、497 、1979 )は、この様
なスローな眠りの増加は、一定範囲内の量のトリプ)・
ファンの摂取後(0,255’)にのみ生じるのであシ
、0.51や11といった多量摂取後には見らnないと
いうことを記録している。
上述の実験の結果が互いに一致しないということ、及び
5 こtらの結果から、セロトニンとトリゾI・ファン
が人間の睡眠に及ぼす効果についての何らの明確な結論
も引き出せないということは明らかである。
5 こtらの結果から、セロトニンとトリゾI・ファン
が人間の睡眠に及ぼす効果についての何らの明確な結論
も引き出せないということは明らかである。
特に、トリプトファンを全く含まがいアミノ酸混合物が
睡眠の性質と持続期間に及ぼす効果についてのデータが
欠けている。
睡眠の性質と持続期間に及ぼす効果についてのデータが
欠けている。
このことは、ゲツサ(Ge5sa )ら「ジエイ、ニュ
ーロケミストリー」 、芽、 869 、1974 (
J’。
ーロケミストリー」 、芽、 869 、1974 (
J’。
Neurochem、、22 、869 、1974
;)ピッジオら(Biggio et al、) 「フ
イ7 サイ:r−7ス」L4゜1321 、1974
(Life Sci、、す: 1321. 、1974
)がトリプトファンを全く含まない特殊な食餌をラッ
トに投与すると、脳内のセロトニンの量と活性を低下さ
せるということを示した後なので、特に重要である。
;)ピッジオら(Biggio et al、) 「フ
イ7 サイ:r−7ス」L4゜1321 、1974
(Life Sci、、す: 1321. 、1974
)がトリプトファンを全く含まない特殊な食餌をラッ
トに投与すると、脳内のセロトニンの量と活性を低下さ
せるということを示した後なので、特に重要である。
この実験的事実は、トリプトファンが食物中に含!f、
f1.ていないので、本物質がセロトニンの生化学的前
駆物質として働く脳内から無くなってしまうという事実
によって説明できる。
f1.ていないので、本物質がセロトニンの生化学的前
駆物質として働く脳内から無くなってしまうという事実
によって説明できる。
その結果、脳内のセロトニン合成に低下をきたすのであ
る。
る。
引き続いて、モージャ(Moja)ら「サイエンス」侵
、 1467 、1979 (Sci、、印: 146
7 、1979 )は、l・リプトファン無含有必須ア
ミノ酸食をラットに投与するとREM睡眠の著しい低下
が観察されたということを示した。
、 1467 、1979 (Sci、、印: 146
7 、1979 )は、l・リプトファン無含有必須ア
ミノ酸食をラットに投与するとREM睡眠の著しい低下
が観察されたということを示した。
一力、コンク(Concu )ら「アイアールシーニス
メディカル サイエンスJ 5 、520 、197
7(I RC8MecHcal 5cience 5
、520 、1977 )は、トリプトファン無含有食
の人体への投与は、全アミノ酸含有食に比べて、不安状
態の程度を減する効果が少ないことを報告している。
メディカル サイエンスJ 5 、520 、197
7(I RC8MecHcal 5cience 5
、520 、1977 )は、トリプトファン無含有食
の人体への投与は、全アミノ酸含有食に比べて、不安状
態の程度を減する効果が少ないことを報告している。
驚いたことに、しかも予期せぬことに、トリプトファン
を全く含まないアミノ酸混合物を人間に投与すると、第
4睡眠期、即ち最も深い眠9の段階の割合の著しい増加
を引き起こし、しかもこの増加は、浅い眠りや、 11
.EM睡眠の割合をあまシ低下させないで、とりわけ容
易に回復するということが、今やわかつている。
を全く含まないアミノ酸混合物を人間に投与すると、第
4睡眠期、即ち最も深い眠9の段階の割合の著しい増加
を引き起こし、しかもこの増加は、浅い眠りや、 11
.EM睡眠の割合をあまシ低下させないで、とりわけ容
易に回復するということが、今やわかつている。
従って、不発明の目的は、トリプトファンを全く含まな
いで、しかも、人間の第4睡眠期に特異的に作用して、
この睡眠の割合を増加させる様に。
いで、しかも、人間の第4睡眠期に特異的に作用して、
この睡眠の割合を増加させる様に。
質的にも量的にも考慮して製剤化されているととを特徴
とする。アミノ酸を主成分とする栄養補給剤である。
とする。アミノ酸を主成分とする栄養補給剤である。
本栄養補給剤は、特に人間の睡眠、しかもと9わけ、そ
の第4期に干渉して、この期間の割合を増加する様に処
決さ汎ているので、その組成は、治療上有用で、しかも
アミノ酸を含有している他のどんな既知の処方とも較べ
ものにならない。
の第4期に干渉して、この期間の割合を増加する様に処
決さ汎ているので、その組成は、治療上有用で、しかも
アミノ酸を含有している他のどんな既知の処方とも較べ
ものにならない。
本発明による栄養補給剤は、少くともL−イソロイシン
%L−ロイシン、L−リジン、L−メチオニン、L−フ
ェニルアラニン、L−スレオニン及びL−バリンを含ん
でいることが必要である。
%L−ロイシン、L−リジン、L−メチオニン、L−フ
ェニルアラニン、L−スレオニン及びL−バリンを含ん
でいることが必要である。
第4期睡眠に対する最高の効果を誘起するのに有用な好
ましい組成物が見い出さ扛た。
ましい組成物が見い出さ扛た。
この組成物を、栄養補給剤中に含inるアミノ酸総量1
001に対する種々の上記アミノ酸のグラムバーセント
で表わすと、L−インロイシン11.41、L−ロイシ
ン1sy、L−リジン1321、L−メチオニン18p
、L−フェニルアラニン189.L−スレオニン8.2
1及びL−バリン13.2pである。
001に対する種々の上記アミノ酸のグラムバーセント
で表わすと、L−インロイシン11.41、L−ロイシ
ン1sy、L−リジン1321、L−メチオニン18p
、L−フェニルアラニン189.L−スレオニン8.2
1及びL−バリン13.2pである。
けnども、ここで、上記アミノ酸の混合物で、一種以−
にのアミノ酸の含有率を、上記の好適率よりも、50%
増加又は減少させたものを用いても、第4期睡眠に対す
る完全に満足のゆく効果が得らnることか判明した。
にのアミノ酸の含有率を、上記の好適率よりも、50%
増加又は減少させたものを用いても、第4期睡眠に対す
る完全に満足のゆく効果が得らnることか判明した。
従って、混合物中の夫々の単一アミノ酸の含有率の変異
限界は、L−インロイシンについては4〜16%、L−
ロイシンとL−メチオニンとL−フェニルアラニンにつ
いては9〜27%、L−リジンについては7〜20チ、
L−スレオニンについては4〜12%、そしてL−バリ
ンについては6〜19%である。
限界は、L−インロイシンについては4〜16%、L−
ロイシンとL−メチオニンとL−フェニルアラニンにつ
いては9〜27%、L−リジンについては7〜20チ、
L−スレオニンについては4〜12%、そしてL−バリ
ンについては6〜19%である。
投与量と投与回数は、患者の年令、健康状態及び体重、
並びに病気の重症度によって異なる。上記投与量は、栄
養補給剤にして、61から251までであシ、好ましい
投与量は、121から15FIまでである。
並びに病気の重症度によって異なる。上記投与量は、栄
養補給剤にして、61から251までであシ、好ましい
投与量は、121から15FIまでである。
本発明の栄養補給剤には、その官能的、栄養的及び治療
的特質を向上させるとともに、適当な剤型を与える目的
で、全くトリプトファンを含まない物質である限シ、他
の物質を添加することができる。
的特質を向上させるとともに、適当な剤型を与える目的
で、全くトリプトファンを含まない物質である限シ、他
の物質を添加することができる。
上述の処方とは若干違った処方で、高カロリー食や、平
常カロリー食や低カロリー食や、下記の実施例中に見ら
れる様に、例えばビタミンやミネラルや、他の非必須ア
ミノ酸をも含有する食餌等の特殊な要件にかなう処方も
、また、本発明の目的である。
常カロリー食や低カロリー食や、下記の実施例中に見ら
れる様に、例えばビタミンやミネラルや、他の非必須ア
ミノ酸をも含有する食餌等の特殊な要件にかなう処方も
、また、本発明の目的である。
詳述すると、本処方中に含むことができるビタミンには
、例えばビタミンA1ビタミンC、ビタミンD及びビタ
ミンB群がある。アミノ酸には、例えばシスチン、アル
ギニン及びヒスチジンがあり、更にミネラルには、本処
方の使用法に適合するもので、特にリン、鉄、カルシウ
ム及びカリウムを含むものがある。
、例えばビタミンA1ビタミンC、ビタミンD及びビタ
ミンB群がある。アミノ酸には、例えばシスチン、アル
ギニン及びヒスチジンがあり、更にミネラルには、本処
方の使用法に適合するもので、特にリン、鉄、カルシウ
ム及びカリウムを含むものがある。
本発明の栄養補給剤の投4法に関する限シ、1日のうち
に5自然食で通常体内に取り込んでいる食物や飲料は、
多かれ少なかn、)IJブトファンを豊富に含んだ野菜
や動物起源のタンパクを含んでいることを心に留めてお
くべきである。
に5自然食で通常体内に取り込んでいる食物や飲料は、
多かれ少なかn、)IJブトファンを豊富に含んだ野菜
や動物起源のタンパクを含んでいることを心に留めてお
くべきである。
従って、不眠症に悩んでおシ、本発明で特許請求してい
る栄養補給剤の特に最も深い第4期睡眠に対するその十
分な効能に浴したいと願う患者は、多量のトリプトファ
ンの供給源にさえなりかねないとともに、本発明で特許
請求している栄養補給剤に要求さnる特異的な作用を低
下させることによって水剤に干渉する、自然食の食品や
飲料を、好ましくは控えるべきであるのは明らかである
。
る栄養補給剤の特に最も深い第4期睡眠に対するその十
分な効能に浴したいと願う患者は、多量のトリプトファ
ンの供給源にさえなりかねないとともに、本発明で特許
請求している栄養補給剤に要求さnる特異的な作用を低
下させることによって水剤に干渉する、自然食の食品や
飲料を、好ましくは控えるべきであるのは明らかである
。
トリプトファンを非常に豊富に含んだ食品や飲料をさし
控えるべき期間は、個々人で異なり5年令、体重及び第
4期睡眠の不足の程度によって異なる。
控えるべき期間は、個々人で異なり5年令、体重及び第
4期睡眠の不足の程度によって異なる。
一力、特殊組成物を本発明の栄養補給剤用に異なる夫々
の剤型に製剤化した物は、自然食品や飲料を長期間断飲
食する必要がある場合の特効薬となシ得る。
の剤型に製剤化した物は、自然食品や飲料を長期間断飲
食する必要がある場合の特効薬となシ得る。
このように1例えば、平常カロリー食、低カロリー食(
例えば、果糖、サッカリンスはアスパルテームを含む甘
味料)、高カロリー食(甘味としてショ糖を使用)、あ
るいはビタミンや低重量元素や他の栄養物質が強化さn
た食餌等の夫々異なる場合に備えた特別食を準備する為
に、他のアミノ酸と糖質と脂質とビタミンとミネラル塩
と調味料とからなる基礎処方に添加するだけでよい栄養
補給剤もまた、本発明の目的である。
例えば、果糖、サッカリンスはアスパルテームを含む甘
味料)、高カロリー食(甘味としてショ糖を使用)、あ
るいはビタミンや低重量元素や他の栄養物質が強化さn
た食餌等の夫々異なる場合に備えた特別食を準備する為
に、他のアミノ酸と糖質と脂質とビタミンとミネラル塩
と調味料とからなる基礎処方に添加するだけでよい栄養
補給剤もまた、本発明の目的である。
水や他の希釈剤の様な異なる固体又は液体の賦形剤、結
合剤、酸味除去剤その他で、最終製剤の特異的活性に影
響を及ぼさない物質であnば、本栄養補給剤に添加して
もよい。
合剤、酸味除去剤その他で、最終製剤の特異的活性に影
響を及ぼさない物質であnば、本栄養補給剤に添加して
もよい。
従って、最終製剤は、例えば水溶液であるかもしnない
し、あるいは用時希釈用濃縮液、粉剤又は顆粒剤である
かもしnない。
し、あるいは用時希釈用濃縮液、粉剤又は顆粒剤である
かもしnない。
特に食事用の包装容器入り食品、例えば、平常カロリー
食用で本特許の栄養補給剤を含んでおり、通常食の替わ
シに、トリプトファンを含まない平常カロリー食を摂る
ことを可能にする包装容器入り食品もまた1本発明の目
的である。
食用で本特許の栄養補給剤を含んでおり、通常食の替わ
シに、トリプトファンを含まない平常カロリー食を摂る
ことを可能にする包装容器入り食品もまた1本発明の目
的である。
上記の包装容器入シ食品は、顆粒状又は点滴用液剤とし
て製品化さ豹、る。
て製品化さ豹、る。
トリプトファンの外来的存在は、既に知らnている様に
、たとえ少量といえども、第4期睡眠の延長という要求
さnている効果の程度を低下させるので、本発明の栄養
補給剤を調製する方法では。
、たとえ少量といえども、第4期睡眠の延長という要求
さnている効果の程度を低下させるので、本発明の栄養
補給剤を調製する方法では。
最終生成物中にトリプトファンが絶対に含まnない様に
することが不可欠である。
することが不可欠である。
一般に良く知らnている様に、トリプトファンは、例え
ば牛乳タンパク質等の動物性タンパク質中のほとんど、
並びに例えば大豆等の食製品中に一般によく用いられる
植物性タンパク質中に見い出される。
ば牛乳タンパク質等の動物性タンパク質中のほとんど、
並びに例えば大豆等の食製品中に一般によく用いられる
植物性タンパク質中に見い出される。
そnにもかかわらず、本発明の目的である栄養補給剤の
調製には、と扛らのタンパク質から得たタンパク質加水
分解生成物や、他のタンパク質加水分解生成物、並びに
タンパク質加水分解生成物から得ら九る夫々の単一アミ
ノ酸を、これらが全くトリプトファンを含まないことが
確実な場合に限って、都合良く利用することができる。
調製には、と扛らのタンパク質から得たタンパク質加水
分解生成物や、他のタンパク質加水分解生成物、並びに
タンパク質加水分解生成物から得ら九る夫々の単一アミ
ノ酸を、これらが全くトリプトファンを含まないことが
確実な場合に限って、都合良く利用することができる。
クロマトグラフィー的分離法でトリプトファンを取り除
く方法は、混合物中の他の成分からトリプトファンを分
離することはできるが、工業的方法としては、あまりに
困難で高価につく。
く方法は、混合物中の他の成分からトリプトファンを分
離することはできるが、工業的方法としては、あまりに
困難で高価につく。
クロマトグラフィー的精製法にかわって、タンパク質加
水分解生成物を、トリプトファナーゼ側光Id7−ル:
A−−バーンズ(R,0,Burns )とアール オ
ー モス(R,06Moss ) 1ノぐイオケミカル
バイオフイジクス アクタJ 65.233 。
水分解生成物を、トリプトファナーゼ側光Id7−ル:
A−−バーンズ(R,0,Burns )とアール オ
ー モス(R,06Moss ) 1ノぐイオケミカル
バイオフイジクス アクタJ 65.233 。
1962 (Bioch、Biopys Acta 6
5 、233 、1962 )が述べている様に培養し
た大腸菌集団を精製したものから得らnるトリプトファ
ナーゼで処理することによって、トリプトファンを酵素
的に除去する方法を用いることもできる。
5 、233 、1962 )が述べている様に培養し
た大腸菌集団を精製したものから得らnるトリプトファ
ナーゼで処理することによって、トリプトファンを酵素
的に除去する方法を用いることもできる。
この酵素的精製を行う為に、精製さるべきアミノ酸を含
んだタンパク質加水分解生成物を、精製トリプトファナ
ーゼを用いて、20Cに於て6〜12時間酵素処理する
ので1、本処理はステンレス製の容器中で行う。
んだタンパク質加水分解生成物を、精製トリプトファナ
ーゼを用いて、20Cに於て6〜12時間酵素処理する
ので1、本処理はステンレス製の容器中で行う。
このトリプトファナーゼは加水分解生成物中に、およそ
1 : 1,000〜] : 10,000の割合で含
まtていなければならない。
1 : 1,000〜] : 10,000の割合で含
まtていなければならない。
牛乳タンパク質の様な動物性タンパク質、又は大豆の様
な植物性タンパク質を、タンパク質加水分解生成物を作
るのに用いることもできる。
な植物性タンパク質を、タンパク質加水分解生成物を作
るのに用いることもできる。
酵素処理を受けた物質は、全< l−IJブトファンを
含まない。該物質は、この後、随意に珪藻土を使って濾
過することができ、こうして得られたタンパク質分解生
成物を、乾燥真空室中で濃縮脱水する。この方法では、
95%から98%までの間のアミノ酸収率が得ら扛る。
含まない。該物質は、この後、随意に珪藻土を使って濾
過することができ、こうして得られたタンパク質分解生
成物を、乾燥真空室中で濃縮脱水する。この方法では、
95%から98%までの間のアミノ酸収率が得ら扛る。
最後に、こうして得らnた混合物を1例えばベックマン
型アミノ酸分析器中で、クトマトグラフイー分析にかけ
て、トリプトファンが存在しないことを調べた後、必要
ならば、基礎処方中に載っている必須アミノ酸で、該混
合物中に含まnていないものを補う。
型アミノ酸分析器中で、クトマトグラフイー分析にかけ
て、トリプトファンが存在しないことを調べた後、必要
ならば、基礎処方中に載っている必須アミノ酸で、該混
合物中に含まnていないものを補う。
タンパク質加水分解生成物を強化したシ、純化したりす
る目的で、単一アミノ酸又はそ扛らの混合物を用いる場
合にも、上述の方法でトリプトフアナーゼを用いて、予
備精製を行うことが適切であろう。
る目的で、単一アミノ酸又はそ扛らの混合物を用いる場
合にも、上述の方法でトリプトフアナーゼを用いて、予
備精製を行うことが適切であろう。
本発明の目的である栄養補給剤の調整法として、いく分
変わった好ましい方法は、最も純粋な状態で市販されて
おシ、その純度は、いずれの場合も、クロマi・グラフ
ィー分析データから確かめられる合成L−アミノ酸を混
合する方法である。
変わった好ましい方法は、最も純粋な状態で市販されて
おシ、その純度は、いずれの場合も、クロマi・グラフ
ィー分析データから確かめられる合成L−アミノ酸を混
合する方法である。
栄養補給剤を得る為にアミノ酸を混合する技法は、該栄
養補給剤を、あらかじめトリプトファンが存在しないこ
とを確認した随意の成分と混合する技法と同様に、当分
野の専門家には既知の製薬的によく採用される方法であ
る。
養補給剤を、あらかじめトリプトファンが存在しないこ
とを確認した随意の成分と混合する技法と同様に、当分
野の専門家には既知の製薬的によく採用される方法であ
る。
上述の如く、最終生成物は、従来の希釈剤や付形剤でト
リプトファンを含まないものを用いて、例えば、水溶液
を単回投与形態にしたもの、用時希釈用濃縮液、粉剤、
顆粒剤、錠剤及び発泡錠として提供さn、ることになる
。
リプトファンを含まないものを用いて、例えば、水溶液
を単回投与形態にしたもの、用時希釈用濃縮液、粉剤、
顆粒剤、錠剤及び発泡錠として提供さn、ることになる
。
従来から用いらnている付形剤及び希釈剤としては、例
えば水、乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニド・−
ル、ソルビトール、セルロース、及ヒこn、うの誘導体
として、カルボキシメチルセルロース、タルク、ステア
リン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、グリコール、デンプン、アルギン酸、アルギン
酸塩類、ポリソルベート、植物油及びゼインがある。
えば水、乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニド・−
ル、ソルビトール、セルロース、及ヒこn、うの誘導体
として、カルボキシメチルセルロース、タルク、ステア
リン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、グリコール、デンプン、アルギン酸、アルギン
酸塩類、ポリソルベート、植物油及びゼインがある。
実際の適用に役立つ様に、本発明の有用性と利点をまと
めると、次の様になる。
めると、次の様になる。
◎ 普通の長さの睡眠のうちのいわゆる回復性睡眠であ
る第4期睡眠の割合を増加するととができる。
る第4期睡眠の割合を増加するととができる。
◎ 様々の必要性から睡眠時間を減らす必要がある場合
に、そfでもなお、いわゆる回復性睡眠である第4期睡
眠の正常な持続時間を達成することができる。
に、そfでもなお、いわゆる回復性睡眠である第4期睡
眠の正常な持続時間を達成することができる。
◎ l・リプトファンの欠乏を誘起することによって要
求さnる治療効果を発揮する本生成物は、完全に非毒性
であると同時に、生物体中に異物や少くとも有害である
可能性のある物質を導入しない。
求さnる治療効果を発揮する本生成物は、完全に非毒性
であると同時に、生物体中に異物や少くとも有害である
可能性のある物質を導入しない。
◎ 個々人の異なる要求に適応させることができる。
次に実施例を示すが、と11.らは本発明を限定するも
のではない。
のではない。
実施例1
年41.8才から48才までの12人の健常志願者を、
本実験に使用した。
本実験に使用した。
各対象者を、連続3晩の間、ポリグラフィー記録用の装
備をした睡眠実験室で眠らせた。
備をした睡眠実験室で眠らせた。
第−夜は適応させる為とした。2晩目と3晩目には、各
対象者は5 トリプトファン無含有食と対照食との2種
の異なる栄養補給剤を夫々服用した。
対象者は5 トリプトファン無含有食と対照食との2種
の異なる栄養補給剤を夫々服用した。
トリプトファン無含有食の組成は、L−インロイシン1
.41、L−ロイシン221、L−リジン1.6g−1
L−メチオニン2.2g−、L−フェニルアラニン2.
211L−スレオニン1.01、L−バリン]、61及
びショ糖1001であった。
.41、L−ロイシン221、L−リジン1.6g−1
L−メチオニン2.2g−、L−フェニルアラニン2.
211L−スレオニン1.01、L−バリン]、61及
びショ糖1001であった。
対照食は、上記組成にトリプトファン0.51を加えた
ものであった。
ものであった。
全対象者は、各晩につき、上述の2種の栄養補給剤のう
ちの一力のみを服用し、2種の栄養剤投与の順序は、無
作為とした。
ちの一力のみを服用し、2種の栄養剤投与の順序は、無
作為とした。
栄養補給剤投与の前10時間の間は、全対象者は水分摂
取のみを許さn、た。
取のみを許さn、た。
得ら扛だポリグラフィーの記録は、採用さnた食餌につ
いては何も知らない研究者が、睡眠期を前述の第1期か
ら第4期までとREM期に分割する世界的に認められて
いる技法レヒツチェーフエ7 ニー (R,echts
cheffen A、 )とケイルス エイ(Kale
s A、 )によるワシントン市ユーエスガバンメント
プリンティング オフィスによる1968年発行の1
ピーエイチエスJ (P、 H,S、−。
いては何も知らない研究者が、睡眠期を前述の第1期か
ら第4期までとREM期に分割する世界的に認められて
いる技法レヒツチェーフエ7 ニー (R,echts
cheffen A、 )とケイルス エイ(Kale
s A、 )によるワシントン市ユーエスガバンメント
プリンティング オフィスによる1968年発行の1
ピーエイチエスJ (P、 H,S、−。
■)、S、Government Printing
0ffice 、 WashingtonD、 C,、
1968)に従って分析した。
0ffice 、 WashingtonD、 C,、
1968)に従って分析した。
最初の3時間に亘る睡眠に対する結果が、下記の表中に
まとめら肛ておシ、完全食を服用した晩と、トリプトフ
ァン無含有食を服用した晩の夫々に関する睡眠パラメー
タは、異った結果となっている。
まとめら肛ておシ、完全食を服用した晩と、トリプトフ
ァン無含有食を服用した晩の夫々に関する睡眠パラメー
タは、異った結果となっている。
(以下余白)
表−12人の志願者に於るトリブリファン無含有食投与
後の脳波図睡眠特性 (初期3時間の記録データ) 全数値は、平均値(±S、D、)(標準偏差)を表わす
。
後の脳波図睡眠特性 (初期3時間の記録データ) 全数値は、平均値(±S、D、)(標準偏差)を表わす
。
(°)一対のデータに対する統計的方法、two −t
aiied 、自由度11表中の第1欄には、調査した
パラメータが記さnている。即ち、睡眠潜時(記録を始
めた時点と最初の連続10分間の眠ねとの間の分差)、
夫々の睡眠期(1,2,3,4及びREM)の全睡眠時
間に対する割合、第3期と第4期とREM期の夫々の潜
時、及び睡眠中に目がさめる期間と回数とである。
aiied 、自由度11表中の第1欄には、調査した
パラメータが記さnている。即ち、睡眠潜時(記録を始
めた時点と最初の連続10分間の眠ねとの間の分差)、
夫々の睡眠期(1,2,3,4及びREM)の全睡眠時
間に対する割合、第3期と第4期とREM期の夫々の潜
時、及び睡眠中に目がさめる期間と回数とである。
第2欄のデータは、全アミノ酸(トリプトファンを含む
)含有栄養補給剤が投与さnた時に関する、平均値上調
査した12人の志願者の標準偏差を示している。
)含有栄養補給剤が投与さnた時に関する、平均値上調
査した12人の志願者の標準偏差を示している。
第3欄には、本発明栄養補給剤(トリプトファン無含有
)に関する類似のデータが示さtている。
)に関する類似のデータが示さtている。
第4欄には、両データ間の差異の統計的な有意性が表わ
さnている。即ち、二つのデータ群(トリプトファン含
有群と同無含有群)間の差異を、対y’−タ分析に用い
るスチューデン)(7)t−法(平均を比較するのに用
いる統計的検定)を用いて分析した。
さnている。即ち、二つのデータ群(トリプトファン含
有群と同無含有群)間の差異を、対y’−タ分析に用い
るスチューデン)(7)t−法(平均を比較するのに用
いる統計的検定)を用いて分析した。
P(確率)<(105、即ち、得らnた差が無作為に生
じる確率が20分の1より小さい場合に、その差に有意
性があると認める。
じる確率が20分の1より小さい場合に、その差に有意
性があると認める。
この表から5 トリプトファン無含有混合物を人間に投
与すると、第4期睡眠が有意に増加するとともに、その
補償として、浅い眠りとREM睡眠の非有意な低下が生
じるらしいことがわかる。
与すると、第4期睡眠が有意に増加するとともに、その
補償として、浅い眠りとREM睡眠の非有意な低下が生
じるらしいことがわかる。
実施例2
実施例1の方法と同じ実験条件下で、例えばグリシンや
アラニン等の他のアミノ酸を添加したり、一対象当りの
トリプトファン無含有必須アミノ酸の摂取量を2倍にし
たシすると、第4期睡眠の割合が更に増加して、トリプ
トファン欠乏の効果が増強される。
アラニン等の他のアミノ酸を添加したり、一対象当りの
トリプトファン無含有必須アミノ酸の摂取量を2倍にし
たシすると、第4期睡眠の割合が更に増加して、トリプ
トファン欠乏の効果が増強される。
実施例3
実施例1に従って、アミノ酸総含有量12.2yの組成
を、L−インロイシン1.4.@、L−ロイシン2.2
p、L−リジン1.6@、L−メチオニン2,21、L
−フェニルアラニン2.2@、L−スレオニン1.01
及びL−バリン1.61としだ、第4期睡眠の持続期間
の割合を増加させるのに適した必須アミノ酸の処方。
を、L−インロイシン1.4.@、L−ロイシン2.2
p、L−リジン1.6@、L−メチオニン2,21、L
−フェニルアラニン2.2@、L−スレオニン1.01
及びL−バリン1.61としだ、第4期睡眠の持続期間
の割合を増加させるのに適した必須アミノ酸の処方。
実施例4
実施例3の処方にショ糖101を加えた、実施例1に従
う処方で、本処方は、カロリーに豊んだ栄養補給剤を供
給する。
う処方で、本処方は、カロリーに豊んだ栄養補給剤を供
給する。
実施例5
実施例3の処方に果糖101を加えて、低カロリー栄養
補給剤を得る。
補給剤を得る。
実施例6
実施例3の組成物に、リン酸カルシウム0.25gと硫
酸鉄0.101と塩化カリウムo、1oo7を補給添加
して、ミネラル塩類を強化した栄養補給剤を得る。
酸鉄0.101と塩化カリウムo、1oo7を補給添加
して、ミネラル塩類を強化した栄養補給剤を得る。
実施例7
ビタミンとアミノ酸を強化した組成物を、下記の処方に
従って調整する。
従って調整する。
L−イソロイシン1.01、L−ロイシン2.41、L
−リジ71.5f、L −メチオニン1.4 f、 L
−フェニルアラニン2.0’7、L−スレオニン1.
4p、L−バリン1.51、L−シスチン0.21、ビ
タミンA3000国際単位、ビタミンB+ 1.6 m
g、ビタミ7 Bu 2.5 m9% ビタミンPPI
Bm9、ビタミy Be 2.4mノ及びビタミンC1
009゜ 実施例8 アミノ酸とミネラル塩類を強化した栄養補給剤を、下記
の処方で得る。
−リジ71.5f、L −メチオニン1.4 f、 L
−フェニルアラニン2.0’7、L−スレオニン1.
4p、L−バリン1.51、L−シスチン0.21、ビ
タミンA3000国際単位、ビタミンB+ 1.6 m
g、ビタミ7 Bu 2.5 m9% ビタミンPPI
Bm9、ビタミy Be 2.4mノ及びビタミンC1
009゜ 実施例8 アミノ酸とミネラル塩類を強化した栄養補給剤を、下記
の処方で得る。
L−イソロジン2P%L−ロイシン1.8g−%L−リ
ジン1.3g−1L−メチオニン1761、L−メチル
アラニン2.5.P、L−スレオニン1.4糺L−バリ
ン1.5g、カルシウムを含有する適当な塩類11、リ
ン081及び鉄151゜ 実施例9 アミノ酸、麦芽、デキストリン、果糖、大豆レシチン、
水素添加食用脂及び50q6のショ糖と50%の精製水
とを、乾燥条件下で、適当な容器中で。
ジン1.3g−1L−メチオニン1761、L−メチル
アラニン2.5.P、L−スレオニン1.4糺L−バリ
ン1.5g、カルシウムを含有する適当な塩類11、リ
ン081及び鉄151゜ 実施例9 アミノ酸、麦芽、デキストリン、果糖、大豆レシチン、
水素添加食用脂及び50q6のショ糖と50%の精製水
とを、乾燥条件下で、適当な容器中で。
よく混ぜ合うまで混合することによって1本発明の栄養
補給剤を含む包装容器入り食品を調整する。
補給剤を含む包装容器入り食品を調整する。
こうしてよく混ぜ合わさn、た混合物を、湿った条件下
で顆粒化した後、流動層中で乾燥する。
で顆粒化した後、流動層中で乾燥する。
この様にして得られた顆粒を、更に必要な太きさに選別
した後、残シの成分をすべて加えて、乾燥条件下で混合
する。
した後、残シの成分をすべて加えて、乾燥条件下で混合
する。
そして、拡散しやすい顆粒状をした最終生成品を、下記
の平均組成の一回投与量ずつに分割する。
の平均組成の一回投与量ずつに分割する。
I、−oイラン2.2f ビタミyB 0.55m9■
」−イソロイシン 1.41 ビタミンPP 1.Om
りL−リジンHcl 2.0 P ビタミンC23m9
L−メチオニン 2.21 ビタミンD、 164TJ
、I。
」−イソロイシン 1.41 ビタミンPP 1.Om
りL−リジンHcl 2.0 P ビタミンC23m9
L−メチオニン 2.21 ビタミンD、 164TJ
、I。
L−スレオニン 1.0グ ビタミンE 12U、I。
L−バリン1.6 P 葉酸 154rnc9L−フェ
ニルアラニン 2.21 パントテン酸3.3mg麦芽
デキストリン ]、10.0g−カルシウム 250m
gショ糖 4001 リン 206mg 果糖 10.1 鉄 7.3mg グルコース 20.1 マグネシウム 65m9大豆レ
シチン 401 銅 0.75 mg水素添加食用脂
12.0 p 亜鉛 5.45 m9ビタミンA 17
88U、I、 カリウム 258myビタミンB。 0
.75m9 ヨウ素 5Qmci%ビタミ”Bat ]
、75mcp ’Tンガン12m9ビタミンB、 0.
36mgfトリウム82m9天然調味料 q、b; 使用に際しては、本製品は、約3oomgの冷水又は微
温水で希釈して、液状の食品(ミルクセーキ)とするこ
とができる。
ニルアラニン 2.21 パントテン酸3.3mg麦芽
デキストリン ]、10.0g−カルシウム 250m
gショ糖 4001 リン 206mg 果糖 10.1 鉄 7.3mg グルコース 20.1 マグネシウム 65m9大豆レ
シチン 401 銅 0.75 mg水素添加食用脂
12.0 p 亜鉛 5.45 m9ビタミンA 17
88U、I、 カリウム 258myビタミンB。 0
.75m9 ヨウ素 5Qmci%ビタミ”Bat ]
、75mcp ’Tンガン12m9ビタミンB、 0.
36mgfトリウム82m9天然調味料 q、b; 使用に際しては、本製品は、約3oomgの冷水又は微
温水で希釈して、液状の食品(ミルクセーキ)とするこ
とができる。
一方、もし上記の処方に、カラゲニン4?を加えて水で
希釈すると、半固型状食品(プデイン)が得らn、る。
希釈すると、半固型状食品(プデイン)が得らn、る。
いずれの場合にせよ、この様な処方では、総カロリーが
約940Kmになり、一般に正常食から摂取されるカロ
リー量に相当する。
約940Kmになり、一般に正常食から摂取されるカロ
リー量に相当する。
実施例10
第4期睡眠の誘発と延長を促進することができる点滴用
液剤(病院用)の剤型をした栄養補給剤を、下記に示す
夫々の組成物を含む2つのアンプル剤として調製する。
液剤(病院用)の剤型をした栄養補給剤を、下記に示す
夫々の組成物を含む2つのアンプル剤として調製する。
こnらの組成物は好適な処方例に相当するものである。
こfらのアンプル剤は、使用時に同時投与さn6・ −
7y 7’xA (500m1 )L−イソロイシン
4.500 ? L−ロイシン 5.500 P L−リジンHCt 3.800 P L−メチオニン 0.500 P ■コノ−ェニルアラニン 0.5001L−スレオニン
2.250P L−バリン 4.20(I L−アルギニン 3.00(I L−ヒスチジン 1.2005’ グリシン 4.500 ? L−セリン 2.500 P L−アラニン 3.751 L−プロリン 4.000p エデト酸ナトリウム 0.025fI メタ重硫酸ナトリウム 0.400P 37%塩酸 2.80(1 注射用蒸留水 q、b、 全量500m13に調整−ア
ンプルB (500mJ) 注射用グルコース 253.001 塩化カルシウム 0.294ff 塩化マグネシウム 0.508g− 塩化ナトリウム 0.5845’ グリセロリン酸ナトリウム 3.060p酢酸 0.5
409 水利ナトリウム滴 0.281 メタ重硫酸ナトリウム 0.200g−注射用蒸留水q
、b、全量500m1に調整年回点滴用液剤を調製する
場合には、全成分を蒸留非発熱性水中に溶解した後、全
量を要求量に調整する。そして得らnた溶液を無水濾紙
(0,2μ)で濾過した後、容器に入nて、121Cで
20分間滅菌する。
7y 7’xA (500m1 )L−イソロイシン
4.500 ? L−ロイシン 5.500 P L−リジンHCt 3.800 P L−メチオニン 0.500 P ■コノ−ェニルアラニン 0.5001L−スレオニン
2.250P L−バリン 4.20(I L−アルギニン 3.00(I L−ヒスチジン 1.2005’ グリシン 4.500 ? L−セリン 2.500 P L−アラニン 3.751 L−プロリン 4.000p エデト酸ナトリウム 0.025fI メタ重硫酸ナトリウム 0.400P 37%塩酸 2.80(1 注射用蒸留水 q、b、 全量500m13に調整−ア
ンプルB (500mJ) 注射用グルコース 253.001 塩化カルシウム 0.294ff 塩化マグネシウム 0.508g− 塩化ナトリウム 0.5845’ グリセロリン酸ナトリウム 3.060p酢酸 0.5
409 水利ナトリウム滴 0.281 メタ重硫酸ナトリウム 0.200g−注射用蒸留水q
、b、全量500m1に調整年回点滴用液剤を調製する
場合には、全成分を蒸留非発熱性水中に溶解した後、全
量を要求量に調整する。そして得らnた溶液を無水濾紙
(0,2μ)で濾過した後、容器に入nて、121Cで
20分間滅菌する。
手続補正書彷式)
%式%
2、発明の名称
必須アミノ酸を主成分とする栄養補給剤及びその調製法
3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 ブーリンガ−ビオケミーア ロビンソチェタ
ペル アツィオーニ 4、代理人 5、補正命令の日付 昭和60年3月6日(発送日 昭
和60年3月26日)
3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名 称 ブーリンガ−ビオケミーア ロビンソチェタ
ペル アツィオーニ 4、代理人 5、補正命令の日付 昭和60年3月6日(発送日 昭
和60年3月26日)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (I)トリプトファンを全く含ますL−イソロイシン、
L−ロイシン、L−リジン%L−メチオニン、L−フェ
ニルアラニン、L−スレオニン及びL−バリンを必ず含
んでいるとともに2人間の第4期睡眠に特異的効果を現
わす、必須アミノ酸を主成分とする栄養補給剤。 +2+L−イソロイシンを4〜16%、L−ロイシンを
9〜27チ、L−リジンを7〜20チ、L−メチオニン
を9〜27%、L−フェニルアラニン全92フ ンを6〜19%の割合で含有する、特許請求の範囲第(
1)項に記載の必須アミノ酸を主成分とする栄養補給剤
。 (3)L−ロイシン18%%Lーインロイシン11.4
係、L−リジン132%、L−メチオニン18%、L−
フェニルアラニン18%,L−スレオニン82チ及びL
−バリン132%をアミノ酸の最適百分率組成とする、
特許請求の範囲第(2)項に記載の必須アミノ酸を主成
分とする栄養補給剤。 (4)総重量69から251までの必須アミノ酸を特徴
する特許請求の範囲第0)項に記載の必須アミノ酸を主
成分とする栄養補給剤。 (5)他のアミノ酸から選んだカロリー、ミネラル及び
ビタミンの供給源と成り得る治療上有用な成分,並びに
剤型上必要とさnる不活性な賦形剤も含有する、特許請
求の範囲第+1i項乃至第(4)項のいずれかに記載の
必須アミノ酸を主成分とする栄養補給剤。 (6)粉剤,顆粒剤、液剤、用時希釈用濃縮剤又は当分
野に於いて既知の他の剤型等の都合の良い剤型で製剤化
さn、夫々の剤型に相当する方法で包装さnていること
を特徴とする特許請求の範囲第(1)項乃至第(5)項
のいずれかに記載の必須アミノ酸を主成分とする栄養補
給剤。 (7)活性成分のみが、12.251’1回投与量分ず
つの包詰めにさnていることを特徴とする特許請求の範
囲第(1)項に記載の必須アミノ酸を主成分とする栄養
補給剤。 (8)包装容器入9食品の一成分として含まれることを
特徴とする特許請求の範囲第(5)項に記載の必須アミ
ノ酸を主成分とする栄養補給剤。 (9)点滴用液剤として供給さnることを特徴とする特
許請求の範囲第(5)項に記載の必須アミノ酸を主成分
とする栄養補給剤。 fIO) トリプトファナーゼを用いて酵素処理を行っ
た後濾過及び蒸留を行って得らj、る、タンパクの加水
分解生成物を起源とするアミノ酸、及び市販のアミノ酸
から選んだアミノ酸の混合物を使用するとともに、本ア
ミノ酸混合物中にトリプトファンが含有さnていないこ
とをクロマトグラフィー分析で確認することを特徴とす
る特許請求の範囲第(1)項に記載の栄養補給剤の調製
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8323959A IT1212792B (it) | 1983-11-30 | 1983-11-30 | Supplemento dietetico e alimento preconfezionato che lo contiene procedimento di preparazione e metodo di somministrazione |
| IT23959A/83 | 1983-11-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60202814A true JPS60202814A (ja) | 1985-10-14 |
| JPH0649647B2 JPH0649647B2 (ja) | 1994-06-29 |
Family
ID=11211147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59252025A Expired - Lifetime JPH0649647B2 (ja) | 1983-11-30 | 1984-11-30 | 人間の第4期睡眠増強剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4638013A (ja) |
| EP (1) | EP0144051B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0649647B2 (ja) |
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