JPS60202855A - １，７―ジフェニル―３―メチルアザ―７―シアン―８―メチル―ノナン及びこれを含有する低酸素症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フェニルアセトニトリルは既知物質である（ＤＥＰＳ　
１１５４８１０参照）。これに属するベラパミル及びガ
ロパミルは、抗不整脈剤及び冠動脈剤として用いられて
いる（ロープ・す）ステ１９８６参照）。この化合物の
フェニル核においてメトキシ基を水素原子に交換すると
無効の化合物となることも報告されている（アルッナイ
ミッテルーホルシュング３１巻７７３頁１９８１年参照
）。

本発明者らは、１，７−ジフェニル−６−メチルアザー
フーシアンー８−メチル−ノナン及びその生理的に容認
される酸による塩が、低酸素組織障害の保護処置に好適
であることを見出した。

１．７−ジフェニル−３−メチルアザ−７−シアン−８
−メチル−ノナンは、その光学的対掌体の形でも用いら
れ、これはラセミ体を光学的不斉酸と反応させ、得られ
たジアステレオマー塩の混合物を分別し、こ５１〜て得
られた塩から塩基を遊離させ、そしてこれを所望により
生理的に容認される酸との塩に変えることにより得られ
る。

光学的不斉酸の例は、カンファー−１０−スルホン酸、
α−ブロムカンファー−ｐｌ−スルホン酸、カンファー
酸、メノトキシ酢酸、酒石酸、マンデル酸、α−メトキ
シ−α−トリフルオルメチル−フェニル酢酸、０．○−
ジアセチルー１０．０−ジベンゾイル−及び０．０−ジ
ー４−トルオイル酒石酸の光学的活性形である。

ジアステレオマー塩の分別は常法により、例えば分別結
晶又はカラムクロマトグラフィにより行われる。

ラセミ体分割はカラムクロマトグラフィによって行うこ
ともできる。このための光学的不斉の担体材料としては
、例えば次のものが用いられる。光学活性のポリメチル
アクリレート；アミノプロピルシリカゲルに結合した２
、４−ジニトロベンゾイルフェニルグリシン；アシル化
及び／又はベンゾイル化した横に架橋したセルロース０
セルロース−トリベンジルエーテル及び／又ハセルロー
スーフェニルカルバメート。この場合はラセミ体を前記
担体材料のカラムに流すことにより、純粋な対掌体が直
接に得られる。

１．７−ジフェニル−６−メチルアザーフーシアンー８
−メチル−ノナン及びその対掌体と塩を形成するに適す
る生理的に容認される酸としては、好ましくは硫酸、燐
酸、酒石酸、酢酸、コバ（酸、乳酸、くえん酸、アミド
スルホン酸そして特に塩酸があげられる。

１．７−ジフェニル−３−メチルアザ−８−メチル−ノ
ナンの製造は既知の手段により、例えばα−イソプロピ
ルベンジルシアニドをＮ−（３−クロルプロピル）−Ｎ
−メチルフェネチルアミンと反応させることにより行わ
れる。

前記のように１，７−ジフェニル−３−メチルアザ−７
−シアン−８−メチル−ノナンは、低酸素組織障害の保
護処置にきわめて好適である。

特に心臓、脳及び腎臓における酸素欠乏は、虚血状態又
はショック状態を起こし、それはしばしば持続的欠損の
原因となり死をもたらすこともある。例えば手術のため
に行わねばならない器官の血液供給阻止においても、低
酸素障害は危険である。

１．７−シフエニルー６−メチルアザー８−オクチル−
８−メチル−ノナン（以下Ａと呼ぶ）の良好な作用は、
下記の実験により示される。

体重２５０〜３００ｇの雄性ウィスターラットを、チオ
ブタバルビクール麻酔（１００ｍ９／ｋｙ　Ｋ（）　ｉ
、　ｐ、）において酸素欠乏混合物を標準的に呼気させ
た（２％０２．９８％Ｎ２．７分間）。

凄枯イ専１１−炊に十り、１゛、客を取り出１．−ｎ八
Ｎｉ昌惚素酸を添加して機械的破砕により砕解した。遠
心分離したのち、上澄についてクレアチン燐酸（ベルク
ツイヤ法、メｌ−−テン・デル・エンチマテイツシエン
・アナリーゼ、フエルラークヘミー１９７４年２巻１８
２５頁参照）、アデノシントリ燐酸（Ｂｉｏｃｈｅｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ　Ａｍ５ｔ。

１巻２９２頁１９４７年参照）及びグリコーゲン（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　５６巻１８２５頁＃日ト４＝卆４
牢−１９５４年参照）を測定した。

供試物質は、麻酔前の及びそれに続く酸素欠乏呼吸の前
の種々の時点で覚めている動物に適用された。心筋にお
けるアデノシン燐酸（ＡＴＰ）、クレアチン燐酸（ｃｐ
）及びグリコーゲン（Ｇ）の濃度の差を、供試物質で予
備処置された動物と未処置の低酸素症対照とを比較して
％数で測定した。

第１表によれば、心筋の低酸素性欠乏が５■／　ｋｇ　
Ａ経口の低い試験用量で明らかに抑制されることが、ク
レアチン燐酸、アデノシン燐酸及びグリコーゲンについ
て示される。用量を増加茄すると保護作用が上昇する。

第１表 ラットにおけるＡの経口投与６時間後の心筋保護 Ａの投与量　下記物質の量の差異（％）ｍ９／に９　Ｃ
Ｐ　ＡＴＰ　Ｇ ５　２９　２４　１０ １０　４７　３７　２７ ２０　８０　６３　５０ 第２表によれば、２０ｍ９／に９の良好な容認用量の投
与の２時間後に、パラメーターＣＰ及びＡＴ、Ｐに関し
への長時間保護作用が明らかに証明され、そしてこれが
２４時間まで保持されることが示される。

臓保護作用 物質投与　下記物質の量の差異（％） 後の時間　ＣＰ　Ａ、ＴＰ　Ｏ ２４１３１−１ ６８０６３５０ １２４２４２’　１９ １８　３２　４０　１６ ２４　２２　１１　２６ 第６表は、心臓保護作用においてＡがベラパミルより明
らかに優れていることを示すものである。Ａと比較して
ベラパミルは同用量及び４倍高い用量において、低酸素
症により起こされたＣＰ、Ａ、ＴＰ及びＧに関する心筋
像の低下に対し、経口投与の６時間後に認めうるほどの
保護作用を有しない。

第３表 ラットへの経口投与６時間後におけるＡとベラパミルの
心筋保護の比較 Ａ　２０　８０　６６　５０ ベラパミル　２０　−９　０　９ ＃　４０　９　９　−５ 〃　８０　２１　２０　２ 第４表は、へのラセミ体と光学的異性体との活性比較を
示すものである。両方の対掌体は別個の試験において用
量に応じた心臓保護作用を有する。左旋形の有効量は右
旋性対掌体のそれより低い。ラセミ体と比較するとＨＡ
は約２倍強く、（＋）Ａはラセミ体の約４分の１の活性
を示す。

第４表 ラットにおける経口投与６時間後の心筋保護（ＥＤ５０
は、低酸素対照群に比して５０％だけ高いＡＴＰ像を与
える供試物質予備処理量）物　質　ＥＤ５ｏ　’９／ｋ
Ｐ　比較強度（ト）Ａ１６．６　１ ＨＡ　６．６　２．０６ （＋ｌＡ　’　５０．３　０．２７ さらに意外にもＡは、ラットに最大の心臓保護作用を示
す２０Ｉｎ９／ｋｙ経口の用量で、自発高圧ラットの血
圧（ピエゾ脈拍計により測定）及び心拍に認めうる影響
を与えないことが知られた（第５表参照）。変動は重要
でない。したがってＡは意外にも血液動的中等用量にお
いて良好な心臓保護性を有する（第２〜４表参照）。

これに対しベラパミルは比較される用量において、心臓
及び循環系に対する既知の影響、例えば血圧降下及びＡ
Ｖ−伝達抑制を起こす。

第５表 覚めている自発高圧症ラットの血圧及び心拍へのＡの影
響（用量は２０　ｍ９７ｋｇ経口）出発値　投与の６時
間後　％の変化 血圧　２２９　２１７　−５ 心拍　３９８　３７８　−５ してＡは著しく小さい。ＡＶ−伝達への影響は、そのた
めに適する種類の犬について試験された。

ベラパミル（ｏ、　４　ｍ９／ｋｙ静脈内）では、すべ
ての試験動物においてＡＶ−ブロック■度の発現ならび
にＰＱ−接続の強い延長を生ずる用量の５倍の用量でも
、への場合はＡＶ−伝達の損害が全くない。したがって
Ａは優れた心臓保護作用を有しながら、ベラパミルより
も著しく大きい治療幅を有する。

他の試験においても、Ａはベラパミルよりも良好な調和
性を示す。ベラパミルは麻酔した豚について０．２ｍ９
／ｋｙ静脈内の用量において、予期される強いＰＱ−持
続の増加ならびに心臓収縮（左心室の最大の収縮期圧力
上昇速度）の減少を起こす。これに対しＡは２０倍用量
の注射（４ｍｑ／ｋｙ静脈内）でも、これらパラメータ
ーの認めうるほどの変化を生じない。

ベラパミルと比較しての大脳低酸素症に対する優れた保
護作用は、マウスについても示すことができる。雌性マ
ウス（ＮＭＲＩ−イバノバス、体重２４〜２６ｇ）を低
酸素耐性を試験するため、ガラス管にそれぞれ入れ、ロ
タメーターによりＮ２９６．５％及び０□３．５％から
の混合ガスを４１／分の流速で導通した。混合ガスを導
通しながら死亡に至るまでの時間の測定を開始した。

この試験において無効な比較化合物ベラパミルと比較し
て、Ａ及びその対掌体（特に←）Ａ）は用量に応じて６
分後も生存する動物の数を増加シタ。スヘての対照動物
もベラパミルで予備処置された動物も、６分後に死亡し
た。

第６表 マウスの低酸素耐性、供試物質を経口投与した１時間後
に試験。ＦＤ、。は示された用量において呼吸不足動物
の５０％が生存していることを意味する。

物質　ＥＤ　５０　ｍ９　／　ｋ＆ Ａ　８８ ←）Ａ　４８ （＋）　Ａ　１００ したがってＡは、高い経口適用可能性及び長い有効期間
により優れている。そのほかこれは特に良好な愚答性を
有し、そして血圧降下を起こすことがない。Ａによる器
官保護作用の選択性は治療上の確実性が大きいという利
益も含んでいる。なぜならばこの物質は、損傷されたＡ
Ｖ−伝達又は不定血圧を有する患者にも危険なしに使用
できるからである。

Ａ及びその対掌体は特に次の適用症の処置に適する。血
行障害又は血液損失（出血性ショック）による生体器官
例えば心臓、脳及び腎臓の酸素欠乏症、低圧性及び機能
性の低酸素症（高山病、てんかん及び心拍不整）；中毒
；外傷性器官障害；器官保護（心臓、脳及び腎臓の手術
において）ならびに移植。

本発明の化合物及びその対掌体は、普通のように経口又
は非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内等）で投与される。

用量は患者の年令、状態及び体重ならびに適用法により
異なる。通常は１日の用量は経口投与で約１〜１０■／
ｋｇ体重、非経口投与で約０．１〜１ｍ９／ｋｇ体重で
ある。

本発明の化合物及びその対掌体は、固形又は液状の普通
のガレヌス投与形態で用いられる。

その例は錠剤、薄膜錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、
糖衣錠及び液剤である。これらは常法により製造される
。その場合は有効物質を普通の製剤補助剤、例えば錠剤
結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、軟
化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤及び／又
は抗酸化剤を用いて加工する（ズツカーら著ファルマツ
オイテイツシエΦテクノロギー・チーメ出版社１９７８
年参照）。こうして得られる投与形態は、有効物質を普
通は０゜１〜９９重量％の量で含有する。

実施例１ （至）−１，７−ジフェニル−６−メチルアザーフーシ
アンー８−メチル−ノナン塩酸塩 攪拌器、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた三つロフラス
コで、α−イソプロピルベンジルシアニド１５．９９　
（０，１モル）をドルオール２０罰に溶解する。この溶
液に８５％工業用粉末水酸化カリウム２９．５９及びテ
トラブチルアンモニウムヨージド０．６Ｉを添加する。

反応混合物を強く攪拌しながら８０°Ｃに加熱し、この
温度でドルオール２０ｍ１中のＮ−（３−クロルプロピ
ル）−Ｎ−メチルフェネチルアミン２１．２　ｇ（０，
１モル）の溶液を、反応温度が８５℃を越に水１００ｍ
１及びドルオール１００　ｍｌを添加し、ドルオール相
を分離し、水で数回洗浄する。乾燥し、溶剤を除去した
のち、残留物３０ｇを酢酸エステル２００　ｍｌに溶解
し、さらにエタノール性塩酸を添加する。１５時間後に
融点１６６〜１６８°Ｃの塩酸塩３２ｇ（８５％）を即
離する。

実施例２ （＋）　−１、７−ジフェニル−３−メチルアザ−７−
シアン−８−メチル−ノナン ラセミ体の１，７−ジフェニル−６−メチルアザーフー
シアンー８−メチル−ノナン４０．４　ｇ（ｏ、　１２
モル）及び←）−ｏ、ｏ’−ジー４−トルオイル−Ｌ−
酒石酸４　ｓ、　ｓ　ｇ（ｏ、　１２モル）を、イソプ
ロパツール４００　ｍｌに加温下に溶解する。

−夜後、沈殿した結晶を吸引濾過し、エタノール−水混
合物（４：１）から２回再結晶する。

測定値α２０＝−７０，５°（メタノール、ｃ−１０ｒ
ｖ／ｍｅ）は、さらに再結晶しても変わらない。

この塩から遊離化された塩基は、αせ−＋２０．４゜（
ペンゾール、ｃ　＝　１０　ｍ９７　ｍｌ　）　”’Ｑ
　ア’７；、。

この塩基を酢酸エチル１００ｍ１に溶解し、エタノール
性塩酸を添加してｐＨ３にする。酢酸エチル／エタノー
ル（４：１）から結晶させ、乾燥すると、融点１８４〜
１８５℃、α；０−＋１１゜６°（エタノール、Ｃ−１
０ｍ９７　ｍｌ！　）　ノ塩酸塩が１５．６ｇ（７０％
）得られる。

実施例６ ←）−１，７−ジフェニル−６−メチルアザーフーシア
ンー８−メチル−ノナン 実施例２で得られた←−）＝　０．○′−ジー４−トル
オイルーＬ−酒石酸を用いて沈殿を行った母液を、真空
で蒸発乾固し、残留物を水中に移し、炭酸カリウムを添
加して塩基を遊離させる。ｎ−ヘキサノで抽出し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶剤を留去すると、油状物２
０．４９が得られる。

この油状物及び（＋）−０，０’−ジー４−トルオイル
−Ｄ−酒石酸２４．．２９　（０，０６モル）を、イン
プロパツール２００ｍ／に加温下に溶解する。

３時間後に沈殿した結晶を吸引濾過し、エタノール−水
混合物（４：１）から２回再結晶する。

この塩の旋光度α”１；＝−１−７０，４°（メタノー
ノぺｃ＝　１０　ｍ９７ｍｅ　）は、さらに再結晶して
も変わらない。この塩から遊離化された塩基は、α贋＝
−２０，４°（ヘンゾール、ｃ　＝　１０　ｍ９７　ｍ
ｌ　）　テある。

この塩基から実施例２と同様にして塩酸塩が得られる。

収量は１６．８ｇ（７ｇ％）、融点は１８４〜１８５℃
、罐、−、−１１，３°（エタノール、ｃ＝　１０ｍ９
７ｍ１　）テアル。

実施例４ 錠剤機を用いて常法により下記組成の錠剤を製造する。

実施例１の物質　４０ｍ９ とうもろこし殿粉　１２０　ｍノ ゼラチン　１３．５ｍ９ 乳糖　４５Ｔｎｇ 実施例５ 常法により下記組成の糖衣錠を製造する。

実施例乙の物質　２０ｍ９ 心材料　６０ｍ９ 糖衣材料　ｂａｍｇ 心物質は、と５もろこし殿粉９部、乳糖３部及ヒルビス
コールＶＡ、　６４　（ビニルピロリドン−酢酸ビニル
共重合物６［］：４０、Ｐｈａ　ｒｍ、　工ｎｄ　。

１９６２．５８６参照）。糖衣材料は、しよ糖５部、と
うもろこし殿粉２部、炭酸カルシウム２部及びタルク１
部から成る。こうして製造された糖衣錠に、続いて耐胃
液性被覆を与える。

実施例６ 実施例ρ物質１０．ｊ９を水５０００ｍＪに食塩を添加
して溶解し、０．　Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨでｐＴ（を６．
０となし、等張溶液を製造する。この溶液各５ｍｌをア
ンプルに充填して滅菌する。

出願人　バス７・アクチェンゲゼルシャフト代理人　弁
理士　小　林　正　雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　ロー１，７−ジフェニル−６−メチルアザーフー
   シアンー８−メチル−ノナンならびにその対掌体及び生
   理的に容認される酸によるその塩。 ２、　低酸素状態の治療に用いられる（ｌ−１，７−ジ
   フェニル−３−メチルアザ−７−シアン−８−メチル−
   ノナンならびにその対掌体及び生理的に容認される酸に
   よるその塩。 ３、（＋）−１，７−ジフェニル−６−メチルアザーフ
   ーシアンー８−メチル−ノナンである特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ４．８−１．７−ジフェニル−６−メチルアザーフーシ
   アンー８−メチル−ノナンである特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 Ｆｌ−ｆ−＋−１−１，７−ジフェニル−３−メチルア
   ザ−ツーシアン−ツーメチル−ノナンのラセミ体を不斉
   酸と反応させ、得られたジアステレオマー塩の混合物を
   分別し、得られた塩から塩基を遊離させ、そしてこれを
   所望により生理的に容認される酸との塩にすることを特
   徴とする、（至）−１，７−ジフェニル−６−メチルア
   ザーフーシアンーフーメチルーノナンの光学的対掌体の
   製造。