JPS60243074A - ４−フエニルフタラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−フェニルフタラジン誘導体に関し、更に
詳しくは、循環改善剤として有用なｌ−アルキルアミノ
−４−フェニルフタラジン誘導体に関するものである。

１−フルキルアミノ−４−フェニルフタラジン誘導体は
、次式（Ｉ）： （式中、Ｒ１はアルキル基を表わす。）で示される化合
物群である。

前記式（１）で示される化合物としては、置換基Ｒ１が
、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、イソブチル基、ヘキシル基等である化合物が英国特
許第１３０３０６１号明細書に開示されているが、炭素
原子数５のアルキル基については、アミル基と記載され
ているのみで、その異性構造について具体的には記載さ
れていない。更に、前記明細書には、前記化合物が抗炎
症作用を有すると記載されているが、他の薬理作用につ
いては何ら開示されていない。また、前記化合物のうち
、置換基Ｒ１が炭素原子数１〜４のアルキル基であるも
のが好ましいと記載されており（前記明細書第２頁左欄
３４行目）、炭素原子数５のアルキル基２、）ＩＩＪち
アミル基悶好７ｋ　ｌ−’い範囲から除外されている。

更に、ジャーナル・オシ・メディシナル・ゲミストリー
（Ｊ、Ｍｅｄ、ＣＩ＋ｃｍ、　）　＋　−ｊｇ。

５５５　（１９６９）には、前記化合物のうち、置換基
Ｒ１がシクロペンチル基である化合物が他の誘導体と共
に記載されているが、その薬理作用については抗炎症作
用が報告されているのみである。

心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳血栓、脳塞栓症
の脳及び末梢循環障害などの循環障害の治療及び予防に
用いる薬剤は、障害部位における］ＩＩＪ流は増加作用
、抗血栓作用及びそれらの基本的作用である血管拡張作
用、血小板凝集抑制作用等を有ずろごとが必要であり、
これらの作用を併せもつ化合物が望まれている。また、
前記疾患の治療及び予防にＵ：　、薬剤を長期投与する
必要があるため、毒性が低いということは、かかる薬剤
に、おいて重要な、は入を有ずろ。

アスピリン、インドメタシン等の多くの抗炎症剤は、血
小板凝集抑制作用を有するが、〔トラソグズ（Ｄｒｕｇ
ｓ　）　、土８，４３９　（１９７９））、その作用機
序は、抗炎症作用と同様にシフ［Ｊオキシゲナーセ阻害
（プロスタグランジン合成阻害）作用に起因するもので
ある〔ファルマコロシカル・レビ、：Ｌ−（Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、Ｒｅｖ、）　、　２６．３３　（１９７４）
　：ｌ。

従って、血小板最果及び血管収縮の惹起物質であるトロ
ンボキサンＡ２のみならず、血小板や血管においてトロ
ンボキサンＡ２の作用を抑制するプロスタグランジン＋
２　（以下ｒＰＧＩ２Ｊという）の生合成をも同時に抑
制するため、循環改善剤としては好ましくない。更に、
アスピリンや・インドメタシン等は、脳血流量増加作用
を全く示さないばかりかＣプロスタグランジンズ（Ｐｒ
ｏｓｔａｇＩａｎｄｉｎｓ）２５．５４９　（１９８３
））、インドメタシンεよ脳の局所血流量を逆に減少さ
せると報告〔アメリカン・ジャーナル・オシ・フィジオ
ロジ＝（八ｍ、Ｊ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、）　、　、−４−１３−、８４１６（
１９８２）　）されている。

また、本発明者等は、先に、１−アニリノ−４−フェニ
ルフタラジン誘導体がｉｎ　ｖｉｔｒｏで強力な血小板
最果抑制作用を示すことを見い出し、既に特許出願を行
っている〔特開昭５６−５３６５９号公報、世１５６−
５３６６０号公報及び同５７−４８９７２号公報〕。し
かしながら、これらの公報には、血小板凝集抑制作用以
外の循環改善作用については何ら開示されでいない。

そごで、本発明者等は、前述の各種循環改善作用を併せ
もち、かつ、毒性の低い化合物得ることを目的として鋭
、Ｄ：研究を市ねた結果、新規化合物１−ネオベンチル
ア＼ノー４−フェニルフクラシン及びＩ−（１−エチル
プじノビルアミノ）−４−フェニルフタラジンを合成す
るごとに成功し、これらの化合物が、血流計増加作用、
抗血栓作用、血小板凝１抑制作用合併・ヒもら、かつ、
他の１−アルキルアミノ　４−フェニルフタラジン誘導
体に比し、強力な効果を有すると共に、毒性か低い、こ
とを見い出し、本発明を完成するに至った。

即し、本発明は、 次ｉＣＮ＋）： （式中、Ｒはネオペンチル基又は１−エチルプロピル基
を表わす。） で示される１−アルキルアミノ−４−フェニルフタラジ
ン及びその塩に関するものである。

前記式（ＩＩ）で示される本発明の化合物の塩のうち、
薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、リン酸等の鉱酸との塩及びメタンスルホンＭ、ｐ−
）ルエンスルホン酸、ヘンセ　゛ンスルホン酸、酢Ｍ、
グリコール酸、グルタ１１ン酸、マレイン酸、フマル酸
、シェラ酸、アフコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、
ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩が挙げられる。

本発明の化合物（ｎ）は、合「１的的な４１位の方法で
！！Ｉ造することができるが、好ましいノｊ法を以下に
示す。

〔Ａ法〕

（ＩＩＩ） （式中、Ｒは前記と同義である。） この製造法は、出発物質である４−フェニル−１（２Ｈ
）−フタラジノンを、溶媒の存在下あるいは無溶媒で、
リン化合物あるいはイオウ化合物の存在下に、ネオペン
チルアミン又はｌ−エチルプロピルアミンと反応させて
化合物（ＩＩ）を製造するものである。

出発物質となる４−フェニル−１（２Ｈ）−’７タラジ
ノンＧＪ、薬学雑誌、８６．　５７６　（１り（ｉｌｊ
）に記載されている方法で合成することができる。

反応温度は、１１１１當−２０〜２５０°Ｃ１好１Ｆシ
＜は−１０〜２００℃であり、反応ｎ胃１旧：１、通常
５分〜２４時間、好ましくは１０分〜１０時間である。

リン化合物あるいはイオウ化合物としては、オキシ塩化
リン、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化
リン、ジフェニルクロロホスフェイト、ジエチルりロロ
ホスフニ１ニイト、ジエチルりロロホスファイト、ポリ
リン酸、チオニルクロリド等が挙げられ、化合物（１）
に対し、モル比で、通常０．５〜５、好ましくは０．５
〜３使用する。

溶媒を使用する場合には、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロボルム、
メチレンクロリド等のハロゲン化炭化水素類、ヘンゼン
、トルエン、キシレン、フロモベンセン等の芳香族炭化
水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキシド等を化合物（ＩＩＩ）に対し、
重量比で、通常１〜１００使用する。

本製造法においては、塩基触媒を使用することが好まし
く、このとき、触媒を使用する場合には、トリエチルア
ミン、ピリジン等の有機塩、！１（又はＮａＨＣＯ−１
，Ｎａ２ＣＯ３、に２　ＣＯ３、Ｎａ０１１゜ＫＯＨ，
ＮａＨ，ＮａＮＨ２等の無機塩基を化合物（Ｉｌｌ）に
対し、モル比で通常０．５〜５、好ましくは、１〜３使
用する。

ネオペンチルアミン又は１−エチルプロピルアミンの使
用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、モル比で、通常０．
５〜３０、好ましくは１〜２０である。

反応終了後、大過剰の水にあけるか、又はそのままクロ
ロボルム等の溶媒に溶解した後、アルカリ水溶液で中和
し、再結晶又はクロマトグラフィー等の通常の方法で精
製する。

ｃＢ法〕 （Ｉｎ　）　（ＴＶ　） （式中、Ｒは前記と同義である。） この製造法は、化合物（ｌ［Ｉ）を薬学雑誌、８６゜５
７６　（１９６６）に記載されている方法に従って、一
度、１−クロロ−４−フェニルフタラジン【Ｉｖ）に変
換した後、溶媒の存在下あるいは無〆容媒で、好ましく
は触媒の存在下にネオペンチルアミン又は１−エチルプ
ロピルアミンと反応させて、化合物（Ｉｆ）を製造する
ものである。反応温度、反応時間、溶媒及び触媒等の条
件は、Ａ法と同様である。

しかしながら、］−稈数が少ない点でＡ法の方が優れて
いるのは言うまでもない。

本発明の化合物を循環改善剤として臨床に応用するに際
し、経口的に用いる場合し１、成人に対し１回１〜１０
０ｍｇを１【１１〜３回投与ずろのか好ましく、静脈注
射の場合は、ｐ人に幻し１回０．Ｏ１〜１０ｍｇ＋：１
１］２〜５回投与゛するのか好ましく、また、直腸内投
与の場合は、１回１〜１００ｍｇを１日１〜３回投与す
るのが好ましい。また、ツ上の投与量は、年齢、病態、
症状に、Ｊ−り適宜増減することが更に好ましい。

製剤化に際しては、化合物（１１）あるＧ料Ｊその薬学
的に許容される塩の一種又は二種以上を、通常用いられ
る製薬用担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物とし
て使用するのかふつうである。

医薬担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例として
は乳糖、白陶土（カオリン）、ショ）ノｎ、結晶セル「
Ｊ−ス、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レ
シチン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。

液状の担体の例としては、シロップ、グリセリン、ＶＭ
花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノー
ル、ヘンシルアルコール、プロピレングリコール、水な
どが挙げられる。

種々の剤形をとることができ、固体担体を用いる場合は
、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、串刺又
はトローチ剤とすることができる。

固体担体の量は広範に変えるごとができるが好ましくは
約１ｍｇ〜約１ｇとする。

液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、更にアンプル入りのような°滅菌注射液ま
たは水性もしくは非水性の懸濁７１νとすることができ
る。

また、化合物（ｎ）をシクロデキストリン包接体、ある
いはリポソーム中に入れる等の操作をして、用いること
もできる。

本発明の化合物は、血流量増加作用、抗血栓作用、血小
板凝築抑制作用を併セもら、かつ、他の１−アルキルア
ミノ−４−フェニルフタラジン誘導体に比し、効果及び
毒性の点で極めて優れており、循環改善剤として優れた
特性を有するものである。即ち、本発明の化合物は、英
国特許第１３　（１３０Ｇ　ｌ　ｉ３明細書記載の発明
の選択発明に相当するものζあり、かつ、充分に進歩性
をそ１するものである。

以下、実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明するが
、これらの実施例＆Ｊ、本発明の範囲を何ら制限するも
のではない。

実施例　ｌ。

４−フェニル−１（２ル−フクラジノンｌ　（１（１ｇ
１ネオペンチルアミン９６．２ｇをｐ−キシレン３００
ｍ１に懸濁させた懸濁液に、オキシ塩化リン８３．７ｇ
を攪拌しなから滴下した後、４時間速流攪拌した。放冷
後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えクロロホルムにて抽
出し、有機層を乾燥し、濃縮後、残ムｔをエタノールに
て再結晶し、１００．８ｇ　（７７％）の淡ｆＩｉ色結
晶を得た。

融点：　２１５．５〜２１６．５℃ 赤外線吸収スペクトル＋３２４０．２！Ｊ５．０゜１５
７０．１５１５゜ ７７５　、　６９５．ｃｔｎ”’ 質ｊｊ分）ｈノ、ベクトル：２９１　（Ｍ’）、２７６
゜２６１．２３４，２２０゜ ２０５．７７ 実施例　２゜ Ｌ−（！−再−ナルブリ−（ルヱベー４１−二４二＝〕
９≧＝−少ソ−タラー？−Ｙ−Ｑ合、成 ネオペンチルアミンの代わりにｌ−：−ニナルブ「Ｉビ
ルアミンを用いる以外は、実施例１と同様に処理して標
記化合物を得た。

融点：　２０９．．５〜２１０℃ 赤外線吸収スペクトル：３２５０，２９５０゜１５５５
．１５０７゜ １１４５．７７５゜ ６９５の−１ 質量分析スペクトル：２９１　（Ｍ”）、２７６゜２６
２．２２１，２０５゜ １６５．７７ 試験例 （１）！−介力月イＵ勿−と〕也ヌ々、Ａ−二ｌ−ス↓
丘ノにフーク、−ラ震ンーーン鷹函１と９−Ｊｆｉｉ−
／ＩΣ板Ｍ４ｎ　ＪＱＬ制］制用信用−び立性−毒計Ｑ
上、Ｌ較 体重約２５０　ｇの雄性ウイスタ＝（Ｗｉｓｔａｒ）　
−３Ｔ系ラツトを１群８匹用いた。１％トラガント水溶
液にてそれぞれの化合物を’Ｍ’７Ｂした熔／＆４　ｍ
　ｌ　／　Ｋｇ（化合物１０ｍｇ／Ｋｇ）を経口投ｊ−
ＪＵ、、１時間後にＸ、θ頚動脈よりカニユーレを用い
て採血した。血液を３．８％クエン酸す１−リウム（１
／１０容）の入ったプラス千ツク試験管に採取し、転倒
攪拌後、２００Ｘｇで１５分間遠心分Ａｌｔ　シ、上清
を血小板多血漿（ＰＲＰ）とし、残渣を、更に２０００
Ｘｇで１５分間遠心分離して上清を乏血小板血漿（Ｐ　
Ｐ　Ｐ）とし、血小板凝集能の測定に用いた。

血小板凝集能の測定には、２チヤンネル血小板凝集計（
Ｓｉｅｎｃｏ社Ｄ　Ｐ　２４７　Ｅ型）を用いて、２ペ
ン式記録計上に記録した。

／ｆ築誘発剤としては、７〜１０μｇ／ｍｌの濃度のコ
ラーゲン（Ｈｏｒｍｏｎ　−ｃｈｅｍｉｅ社）を用いた
。

血小板凝集の抑制率は次式によ−、゛（算出した。

Ａ：１％！・ラカント溶液単独投与群（対照群）の凝集
率 Ｂ：化合物含有トラカント溶液投与群の凝集率その結果
を、マウスに対する急性重性値（ＬＤ５Ｃ１）と共に表
−１に示す。

（２）血止叛籟１１１１町Ｗ吋 体重２５０ｇの雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）　−Ｓ
　Ｔ系ラットを用いた。

頚動脈よりカニユーレを用いて採血し、直ちに１／１０
容のクエン酸ナトリウムと混和した。

２００Ｘｇで１５分間遠心分離し、上清（血小板粘着能
：ＰＲＰ）を採取した。Ｐ　Ｒｌ）を２０　Ｆｌ　０×
ｇで１５分間遠心分子ｅｌｔ　Ｌ、Ｌ漬を除去し血小板
ペレットをｉ尋ｌ六二。

この血小板ベレ、ノドにｌ　ｍＭ　ＩＥ　１）ｉ”Ａｌ
会加１５ｍＭトリノ塩酸緩衝／＆（ｐＨ７，４）を加え
、血小板を１Ｉｆｔ”；’遊させ、更に２０００　Ｘ　
ｇで１５分間遠心分離し、上清を除去した。このように
しで得られた洗浄血小板を０．３ｍＭＣａ　ＣＩ　２添
加トリス塩酸緩ｆｉｌｌＩ　（ｐｉｆ　７．４）にて血
小板を再浮遊させ、５０万個／μｌに５＋＋、＋整した
血小板浮遊液を作製した。血小板浮遊液２０１１に各種
化合物のメタノール溶液２μｍを添加し２．１５分間イ
ンキ、−Ｌヘートした後、血小板粘着能測定用定時間血
液吸引装置を用い、ガラスヒース法にて血小板粘着能を
測定した。血小板数の算出は血小板カウンターを用いて
行なった。

血小板粘着抑制率は、次式にて算出した。

ハ Ａ：コントロール力ラムを通した血小板浮遊液の血小板
数 Ｂ：ビーズ人力ラムを通した血小板４Ｍ液の血小板数 その結果を表−２に示す。

表−２ 表−２から、本発明化合物１ば、用量依存的に血小板粘
着能を抑制し、その効果は、他の血小板機能抑制剤、即
ちアスピリン、チクロピジンに比し、極めて優れている
ことがわかる。

（３）坑」ｕ４布用一 体重約２５ｇのＩＣＲ−ＪＣＬ系雄性マウス及び体重約
３Ｋｇの雄性ニプー−ジ−ランド・ホワイト（Ｎｅｗ　
Ｚｅａｌａｎｄ　Ｗｈｉｔｅ　）ウサギを用いた。マウ
スを用いた場合には、１％トラガント水溶液にてそれぞ
れの化合物を（懸濁した溶液２０ｍ１／Ｋｇを経口投与
し、１時間後にＯ，１Ｍ炭酸ナトリウム溶液に溶解した
アラキドン酸（Ｐ　Ｌ　−ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ１社）
１０　（１ｍｇ／ｆｆを静脈内に投与した。薬効の判定
は、アラキドン酸投与後、死に至るまでの時間及び致死
率にて行った。その結果を表−３に示す。

ウサギを用いた場合には、１％１〜ラガント水溶１１ｋ
にてそれぞれの化合物を懸濁したｌ容ｌｌｋ：　５　ｍ
　ｌ　／　ｈを経口投与し、２時間後に０．１Ｍ炭酸す
１リウム熔液にてｌ’Ｇｉ　ｌη″したアラキドン酸１
．４ｍＢ／ＫＢを耳介静脈に段Ｌｊ−（−、た。薬りｌ
シ、１、アラキドン酸（１ンｔ］時の致死率で判定した
。１回目のアラキ］”ン酸投与で死亡しなかった場合は
、化合物投与６時間後、更に２４．４８．７２時間後に
それぞれアラキ１′”ン酸を投与し、致死率をめた。そ
の結果を表−４に示す。

表−３ ＊死亡したマウスの生存時間 表−４ 影響 体重約２５０ｇのウィスター（１＋ｌ１ｓｔａｒ）　−
３Ｔ老雄性ラットを用いた。１８時間絶食後、頚動脈よ
り６．３ｍｌ採血し、直ちに０．７ｍｌの抗凝固剤（３
，８％クエン酸ナトリウム）を混合し、２００Ｘｇで１
５分間遠心分離し血小板多血類（ＰＲＰ）を得た。同様
の操作を５〜６匹のラット用いて行い、正當ＰＲＰとし
て５〜６ｍｌ保存して使用した。

対照＆Ｅ集（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ａＢｒｅｇａｔｉｏ
ｎ）値は、保存ＰＲＰ１ｍｌをプラスチック試験管に分
注し、２２℃で１０分間インキュベートした後、凝集率
を測定することによりめた。新築誘発剤としては、１０
、ｃ＋ＭのＡＤＰ　（シグマ（Ｓｉｇｍａ　）社）を用
いた。

本発明化合物又はアスピリンを１％１〜ラカント水溶液
に懸濁した溶液を経口投与し、１時間後に頚動脈５ｍｇ
をリング状に採取し、保存ＰＰＰ１ｍｌと共にプラスチ
ック試験管に入れ、２２°Ｃで１０分間インキュベート
した後、凝集率を測定した。

また、無投与群についても、同様に処理し、凝集率を測
定した。血小板凝集率の測定は、凝！！８１を用いて行
った。

その結果を、経口投与による各化合物の血小板凝集抑制
率と共に表−５に示す。

表−５ 表−５に示すように、本発明化合物投与群では、頚動脈
リング中に存在するＰＣＩ２様物質が、Δ１〕ｌ）によ
る血小板凝集を抑制しているが、一方、アスピリン投与
群では、その現象が見られない。

従って、本発明化合物は、アスピリンと異なり、血小板
凝集抑制作用を示す投与量においてＰＣｌ３の生合成を
ほとんど阻害せず、循環改善Ｗ１１とし、で優れた特性
を有することがわかる。

（５）　坑左沙り盈）」」１ 雄性ウィスター（葬１ｓｔａｒ）系ラット　（体重３５
０−４５０ｇ）の胸部大動脈を摘出した後、大動脈のら
せん条片を作製した。９５％０２−５％ＣＯ２を通気し
、３７℃に保温したクレープス−・＼ンセライト（Ｋｒ
ｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ　）　’ｆｇ液中に１時間
標本を浸し安定化させた。この後、標本をＣａＣｌ！２
を含まないクレープスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−１
１ｅｎｓｃｌｅｉＬ　）溶液中で１時間、史にＣａｃｌ
ｌンを含まない、Ｎａ　Ｃｎを等モルのＩ＜　Ｃｎで置
換した８０ｍＭＫ（１！栄養液（脱分極液）中で１時間
安定化させた。次に、標本を脱分極ｌ＆で洗浄し、標本
に１．０ｇの静止張力を負（ｉｉｌ　Ｌ、た。更に、栄
養ｌイνにＣａＣβ２を最終濃度がＩ　Ｏｍ　Ｍとなる
ように添加すると標本に張力が発生し、ＣａＣｎ２応用
１５〜２０分後に張力は最大に達した。ごの１．５点で
被験薬を応用し、被験薬の弛緩作用を検ｄ・Ｉした。

尚、張力の測定は等尺骨に行った。

弛緩率Ｇよ、次式により算出した。

Ａ：門人発生張力 Ｂ：被験薬応用後に残存する発生張力 被験薬は全て、シノチルスルボキシトに溶解した。この
ン容解液は０．１ｍ！の容量で応用し、シメチルスルボ
キシ１それ自体の最終濃度６才０．５％（Ｖ／Ｖ）とし
た。

その結果を表−６に示す。

表−６ 表−０から、本発明化合物ｌは、濃度４．ｌｊ存的に抗
カルシウム作用を示すことがわかる。

（６）■働」痕及び臥舗働−脈−延−杭（九４−１仙流
ｈ１−並−ひ一ム１」動愚圧に４及旦生−作、用− 雄性ニューシーランド・ホワイＩ□　（Ｎｅｗ　Ｚｅａ
ｌａｎｄＷｈｉｔｅ　）ウサギ（体重２．８〜３．５　
Ｋｇ）を用い、ベントバルヒタールナトリウム麻酔−ト
での総頚動脈及び大腿動脈における血流量を非観血型血
流量測定プローブを介して記録測定した。また、血流け
の測定と共に大腿動脈圧も同時に測定記録した。

本発明化合物は、１％酒石酸と１０％シメナルアセトア
ミトを含む混合水溶液に溶解し、塩酸パパへリンは、０
．９％生理食塩水に溶解υ７た。これらの被験薬は、大
腿静脈内に留置したボリエヂし・ンチューブを介して静
脈内投与した。

その結果を表−７に示す。

表−７から、本発明化合物は、総頚動脈及び大腿動脈に
おける血流量を顕著に増加させると共に、大腿動脈圧を
低下させることがわかる。

（７）局漸且証施蛍浦−側り川 ム（Ｌ性二□−ンーランド・ホヮイｈ　（Ｎｅｉｎ　Ｚ
ｅａｌａｎｄＷｈｉｔｅ）ウサギ（体重２．８〜３．５
　Ｋｇ）を用い、ウレタン麻酔下に尾状核及び大脳皮質
におげろ局所脳血流量に対する本発明化合物の効果を、
ヒートクリアランス法〔アクタ・フィジオロシカ・スカ
ンシナヒｆ（八ｃｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、５ｃａｎｃｌ
　）　＋　３１．　１（１９６６）；呼吸と循環、上履
、４３５　（１９６７）日薬理誌、−７１，７０９（１
９７５））に従って検削した。同時に、大腿動脈圧につ
いても検討した。また、被験薬の１ｌｔｌ製及び投与は
、（６）と同様に行った。その結果を表−８に示す。

表−８から　本発明化合物は、局所脳血流量を顕９′−
ｉに増加させろと共に、大腿動ｔｌｌｉｊ圧を低下させ
ることかわかる。

（８）冠−伏Ｊ九脈■−流星−堰−加甫りＨ４−雑種成
人をベントハルビタールナ１−リウム麻酔し、人工呼吸
セ理下に開胸した。心股切除術後、左冠状動脈回旋技の
起始部を周囲の組織から剥離し７、そごに装着した血流
量測定用プローブを介して冠状動脈血流量を測定した。

同時に、大腿動脈圧を測定した。

被験薬の調製及び投与は、（６）と同様に行った。その
結果を表−９に示す。

表−９から、本発明化合物は、冠状動脈血流量を顕著に
増加させると共に、大腿勤１１１ｎ圧を低下させること
かわかる。

応用例 不−発−明化合−物を−よ有ず−る循ｖ、（改古刑の１
ト”Ｊ削化（１）　錠剤 下記成分を常法に従っ°ζ混合し７、慣用の装置により
打錠した。

（ａ）本発明化合物１　５０＋ｎＨ 結晶セルロース　２１ｍｇ コーンスターチ　３３ｍｇ Ｒ糖　ｆｉ５ｍｇ ステ）′リン酸マダイ、シウム　１．３　ｍｇ（ｂ）本
発明化合物２　７０　用ｇ 結晶セル［ｊ−ス　２９ｍｇ コーンスターチ　４６ｍｇ １Ｌ　糖　９１＋ｎｇ ステアリン酸マグネシウム　１．８　■（２）　軟カプ
セル剤 −１・記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填
した。

本発明化合物１　５０ｍｇ オリーブ油　１０５ｍｇ レシチン　６．５　ｍｇ （３）注射用製剤 下記成分を常法に従って混合して１ｍｌアンプルをｔ周
製した。

５　本発明化合物１　０．７　ｍＢ メタンスルホンＭ２．１ｍｇ 塩化ナトリウム　３．５　ｍｇ 注射用茎留水　１．Ｏｍｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒはネオペンチル基又はｌ−エチルプロピル基
   を表わす。） で示される１−アルキルアミノ−４−フェニルフタラジ
   ン及びその塩。