JPS60222475A - 新規なプロスタサイクリン系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアラキドン酸またはプロスタグランジン誘導体
およびそれらの製造方法に関する。さらに特に、本発明
は新規なプロスタサイクリン誘導体、特にｐＧ工２銹導
体に関する。さらに特に、本発明は式ＩのＰＧＩ２誘導
体に関し、反応図Ａは場合により置換されているΩ鎖同
族体とともに５−フルオロ−６−オキサプロスタサイク
リンを記載している。

プロスタグランジンおよび同族体は後記の式■で示され
ている構造および原子位置番号を有するゾロスタン酸か
ら誘導される周知の有機化合物である。

後記するように、これらの式はＰＧＩ２と同一の絶対配
置を有する特定の光学活性異性体を表わしている。

本明細書の弐において、シクロペンタン環または側鎖に
対する点線結合はアルファ（α）配置にある、すなわち
シクロペンチル環または側鎖の面の下にある置換基を表
わす。太い実線結合はぺ一ター（β）配置、すなわちこ
の面の上にある置換基を表わす。

プロスフグランジン化合物に係る基礎的情報については
、たとえばｓｅｒｇｅｔｒｏｍ等によるＰｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　Ｒｅｖ、　２Ｑ、１（１９６８年）を参考にで
きる。関連化合物については、Ｐａｃｅ−Ａｓｃｉａｋ
等によるＢｉｏｃｈｅｍ、　１０．６６５７（１９７１
年）を参考にできる。関連化合物は６−ケドープロスタ
グランジンＦ１ａについてＰＰＬＱθ−Ａｓｃｉａｋに
よる。：ｒ、　Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、　Ｂｏａ　、２５４
８（１９７６年）に、およびｒＰＧＸＪ　Ｃ６、９（１
−オキシド−９α、１５α−ジヒドロキシプロスタ（Ｚ
　）５　、　（Ｆり１３−ソエｙ酸Ｎｃツイテｇ、、ｒ
。

Ｃ０ｒｅｙ等によりＪ、Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、　Ｂｏｃ、
　９９．２００１６（１９７７年）に記載されている。

プロスタサイクリン化合物およびプロスタサイクリン同
族体の強力な医薬としての価値は８６Ｍｏｎｃａｄａに
よるＢｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９８２年）、７
６．００３〜０３１頁およびＢｏｎｎ等（英国）による
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　
（１９８３年）、３２、／Ｉ６１．１〜１１頁に記載さ
れている。

本発明の化合物はプロスタサイクリンおよびプロスタサ
イクリン系化合物と同族であると見做すことができる。

プロスタグランジンに関連する有機化合物であるプロス
タサイクリンは（５Ｚ）７９−デオキシ−６，９α−エ
ポキシ−△５−　ＰＧＦ工である。その合成および構造
については、たとえばＲ，Ａ。

Ｊｏｈｎｓｏｎ等によるＪ、　Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、　Ｂ
ｏａ、　９９．４１８２頁（１９７７年）およびＰｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ。

１２．９１５頁（１９７６年）、並びにＦｉ、Ｊ。

ＣＯｒθｙ等による前記引用文献を参考にできる。その
生物学的性質の用途のかなりについては前記で引用した
。Ｔｏｈｎｓｏｎの文献に引用されている文献を参考に
できる。プロスタサイクリンは「Ｐ’Ｇ工、」で表わさ
れており、この点については Ａｎｏｎｙｍｏｕｅ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　
、’　１　３　、　６７５　頁（１９７７年）を参考に
できる。

その訪導体および同族体を包含するプロスタグランジン
およびゾロスタサイクリリン系化合物は種種の生物学的
応答を生じさせる点で極めて強力である。このために、
これらの化合物は薬理学的用途に有用である。これらの
生物学的応答のいくつかには次のものがある：血小板凝
集の抑止、平滑筋の刺激、胃分泌の抑止、腫瘍細胞転移
の抑止、およびプロスタグランシンシンセターゼ抑止剤
の全身的投与からの望ましくない両隅作用の減少。

これらの生物学的応答により、プロスタグランジンおよ
びプロスタサイクリン系化合物はヒト、有用な家畜、愛
玩動物および動物園にいるような動物、並びにマウス、
ラット、ウサギおよびザルのような実験動物を含む哺乳
動物における広く種種の病気および望ましくない生理学
的状態の研究、予防、管理および軽減に有用である。

プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン系化合物
は、ヒト、ウサギおよびラットを含む哺乳動物における
血小板凝集の抑止、血小板接着性の減少、および血栓形
成または腫瘍細胞転移の停止または防止が望まれる場合
に有用である。たとえば、これらの化合物は心筋梗塞の
処置および防止、術後手術の処置および防止、およびア
テローム性動脈硬化症、高血圧、動脈硬化症、脂肪血症
による血液凝塊形成不全および＋）ｆド不均衡または過
脂肪血を付随する病因によるその他の臨床症状のような
病症の処置に有用である。その他のインビボ対象として
は老人病患者における脳虚血性発作および心筋梗塞およ
び卒中後の長期間予防が包含される。これらの目的に対
して、これらの化合物は全身的に、たとえば静脈内、皮
下、筋肉内および長期間作用させるためには無菌インブ
ラントの形で、投与される。特に緊急状況における迅速
な応答をうるには、静脈投与が好適である。１日光り体
重１ｋｇ！当りで約０．０１〜約１０１ｎ９の範囲の投
与量が使用され、正確な投与量は患者または動物の年令
、体重および状態、並びに投与の頻度および経路により
変わ・る。

全血に対してプロスタサイクリンおよびプロスタサイク
リン系化合物は心肺機械で用いる全血の貯蔵のようなイ
ンヒｒ口用途に添加できる。さらにまた、これらの化合
物を含有する全血は元の身体に結合しているか、元の身
体から切り離されているか、および移植用に保存または
用意されているか、または新しい身体に結合されている
かに関係なく、四肢および心臓および腎臓のような臓器
に循環させることができる。凝集した血小板による閉塞
がこれらの化合物の存在により回避される。

この目的には、これらの化合物を循環血液に、潅注され
ている結合または単離されている身体部分に、受術者に
、またはこれらの対象の２つまたは全ての全血に、１回
または多回投与であるいは除徐に添加する。これらの化
合物はまた血小板減少症の処置または化学療法において
使用するための血液からの血小板に富む濃縮液の製造に
も有用である。

プロスタグランジンＦｌ、Ｆおよび関連化合物は平滑筋
を刺激する極めて強力な効力を有し、またその他の既知
の平滑筋刺激剤、たとえばオキシトシンおよびその誘導
体および同族体を含む種々の麦角アルカロイドの強化に
極めて活性である。従って、こガらの化合物はこれら既
知の平滑筋刺激剤の代りにまたは有効量より少量のこれ
らの既知刺激剤と組合せて、麻痺性イレウス症状の軽減
に、または流産または出産後のアトニー性子宮出血の処
置または防止に、胎盤排出の補助におよび産しよく期中
に有用である。この後者の目的に対しては、これらの化
合物を流産または出産の直後に、１分当り体重ｉｋｇ当
りで約０．ＩＤ１ｊ〜約１ｊ〜ｇの範囲の投与量で所望
の効果が得られるまで静脈注入により投与する。その後
の投与は１日当り体重１にｇ当りで０．０１〜２■の範
囲で産しよくの期間中、静脈、皮下または筋肉内注射に
より投与さする。正確な投与量は患者または動物の年令
、体重および状態により変わる。

プロスタグランジンおよびプロスタサイクリン系化合物
はまた、ヒトおよび成る種の有用な動物、たとえば犬お
よび豚を含む哺乳動物において、過度の内分泌の減少お
よび制御、それによる胃腸潰瘍形成の減少または回避、
および胃腸器管にすでに存在するこのような潰瘍の回復
の促進に有用である。この目的に対しては、こわらの化
合物を１分当り体重１ｋｇ当りで約０．１μｇの注入投
与量範囲で、または１日当り体重１ｋｇ当りで約０．０
１〜約１０９の範囲の注入注射による総−日投与量で、
静脈内波下または筋肉内に注射するかまたは注入する。

正確な投与量は患者または動物の年令、体重および状態
、並びに投与の回数および経路により変わる。

、尤ロスタグランジンおよびプロスタサイクリン系化合
物並びにそれらの同族体はまた、ヒトを含む哺乳動物に
おいて、原発性新生物およびその他の癌または腫瘍の処
置に、原発病巣からの転移の発生を阻止することにより
有用である。これらの化合物は化学療法および放射線療
法のようなその他の転移防止処置と組合せて、または単
独で使用できる。プロスタサイクリン（ＰＧ工２）が放
出された腫瘍細胞と血小板および（または）血管壁との
協会を阻止し、これによって原発病巣から離れている新
しい転移病巣の形成を阻止することにより転移が阻止さ
れるものと考えられるメカニズムについては、Ｈｏｎｎ
等による　ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ　、　３２．１〜１１頁Ｃ１９８５年）を参考に
できる。

転移防止量のプロスタグランジンまたはプロスタサイク
リン系化合物で処置する場合に、化合物は１分当り体重
１ｋｌ？当りで約ｏ、ｏ　ｏ　ｉ〜５０■の注入投与範
囲で、または１日当り体重１に６１当りで約０．０１〜
１０ダの投与範囲で注射することによる総−日投与量で
静脈内、皮下または筋肉内に注入または注射により投与
する。正確な投与量は患者または動物の年令、体重およ
び状態、並びに投与の回数および経路により変わる。

プロスタグランジンおよびプロスタサイクリン系化合物
はまた抗炎症性プロスタグランジンシンセターゼ阻害剤
の全身的投与により生じる望ましくない胃腸に対する作
用の減少に有用であり、プロスタグランジンまたはプロ
スタサイクリン系化合物と抗炎症性プロスタグランジン
シンセターゼ阻害剤との組合せ投与に用いられる。ラッ
トにおける成る種の非ステロイド系およびステロイド系
抗炎症剤により誘発される潰瘍形成作用がＰＧＥ１、Ｐ
ＧＥ２、ＰＧＫｓ、１３　、１４−ジヒドロ−ＰＧＫｌ
および相当する１１−デオキシ−ＰＧＥおよびＰＧＡ化
合物を含むＥ系およびＡ系の成る糧のプロスタグランジ
ンを組合せて経口投与することにより抑止されることに
ついては、Ｐａｒｔｒｉａｇｅ等による米国特許第５．
７８１，４２９号の記載を参考にできる。プロスタグラ
ンジンおよびプロスタサイクリン系化合物は、たとえば
インドメタシン、フェニルブタシンおよびアスピリンの
全身的投与から生じる望ましくない胃腸に対する作用を
減少させるのに有用である。これらの薬剤は非ステロイ
ド系抗炎症剤としてＰａｒｔｒｉｄｇｅにより特にあげ
られている物質である。これらの薬剤はまたプロスタグ
ランジンシンセターゼ阻害剤として既知である。

抗炎症性シンセターゼ阻害剤、たとえばインドメタシン
、アスピリンまたはフェニルシタシンは炎症症状を軽減
するために、当技術で既知のいずれかの方法により、た
とえば全身的投与の既知経路のいづれかにより、いずれ
かの投与計画で投与される。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物
は抗炎症性プロスタグランジンシンセターゼ阻害剤とと
もに、同一投与経路で、または異なる投与経路で投与さ
れる。たとえば抗炎症性物質を経口投与した場合に、プ
ロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物は
また経口投与でき、別法としては座薬の形で直腸に、ま
たは女性の場合には、米国特許第３，５４５，４３９号
に記載さむているような徐放用の臓器具または座薬の形
で膣に投与できる。別の場合に、抗炎症性物質を直腸投
与する場合には、プロスタグランジンまたはゾロスタサ
イクリン銹導体は都合良く直腸投与でき、または女性の
場合には膣投与できる。抗炎症性物質とプロスタグラン
ジンまたはプロスタサイクリン系化合物の両方を一緒に
組合せて単−投与形として同時に投与すると特に都合が
良い。

この処置によるプロスタグランジンまたはプロスタサイ
クリン系化合物の投与計画は哺乳動物の種類、年令、体
重、性別および状態、哺乳動物に投与される抗炎症性シ
ンセターゼ阻害剤の性質および投与計画、投与される特
定のプロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化
合物の感受性を含む種々の因子により変わる。たとえば
、抗炎症性物質を受ける必要のある各ヒトがこの物質を
服用したときに同一の有害な胃腸に対する作用を示すと
はかぎらない。胃腸に対する作用は多くの場合に、その
種類および程度が実質的に異なる。

抗炎症性物質がヒトまたは動物対象において望ましくな
い胃腸に対する作用を生じさせるかを判定すること、お
よびこれらの望ましくない作用を減少させ、実質的にな
くするために有効なプロスタグランジンまたはプロスタ
サイクリン系化合物の量の決定は担当する医師または獣
医師の技術範囲内にある。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物
はまた喘息の処置に有用である。たとえば、これらの化
合物は気管支拡張剤として、または８Ｒ８−Ａのような
メゾイエイタ−および抗原抗体複合体により活性化され
る細胞から放出されるヒスタミンの阻害剤として有用で
ある。すなわち、これらの化合物は気管支喘息、気管支
炎、気管支拡張症、肺炎および肺気腫のような症状にお
けるけいれんを抑制し、呼吸を促進させる。これらの目
的には、これらの化合物を種々の投与形で、たとえば錠
剤、カプセルまたは液状の形で経口的に、座薬の形で直
腸に、非経口的に、皮下に、または筋肉内に投与する。

緊急の場合には静脈投与が好ましく、噴霧器によりエア
ゾルまたは溶液の形で吸入させるか、または粉末の形で
吸入させることができる。体重１にｇ当り約０．０１〜
５■の範囲の投与量を１日１〜４回使用するが、正確な
投与量は患者の年令、体重および状態、並びに投与の回
数および経路により変わる。上記用途に関して、プロス
タグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物はその
他の喘息用薬剤、たとえば交感神経興奮剤（イソゾロテ
レノール、フェニルエ７工Ｐリン、エフェドリン等）：
キサンチン誘導体（チオフィリンおよびアミノフィリン
）；およびコルチコステロイド類（ＡＣＴＨおよびプレ
ドニｆロン）と有利に組合せることができる。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物
はヒト喘息患者に経口吸入またはエアゾル吸入により効
果的に投与できる。

慣用の噴霧器を用いて経口吸入経路により、または酸素
エアゾール投与により投与する場合には、プロスタサイ
クリン成分を好ましくは約１部の濃度で全溶液が約１０
０〜２００重量部になるように生成した稀釈溶液の形に
すると都合が良い。これらの溶液を安定化するために、
また等張溶液を提供するために、全く慣用の添加剤を使
用でき、たとえば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム
、クエン酸等を使用できる。

吸入治療に適するエアゾル形で活性成分を投与するため
に自己噴射投与単位として投与するためには、この組成
物はエタノールのような補助溶剤、風味物質および安定
化剤とともに不活性噴射剤（たとえばジク目ルージフル
オロメタンとジクロル−テトラフルオロエタンとの混合
物）中に懸濁されている上記成分を含有できる。補助溶
剤の代りに、オレイルアルコールのような分散剤を使用
することもできる。エアゾル吸入治療技法に使用するの
に適した手段は、たとえば米国特許第２．８６８．６９
１号に充分に記載されている。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物
はヒトを含む哺乳動物において鼻充血除去剤として有用
であり、この目的には、薬理学的に適当な液体媒質中で
、またはエアゾルスプレィとして、１ｒＬｅ当り約１０
μｇ〜約１０〜の投与範囲で両方共に局所施用で用いら
れる。

プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリン系化合物
はまたヒトの末梢血管系病気の処置に有用である。本明
細書で使用するかぎり、「末梢血管系病気」なる用語は
心臓の外部の血管、および心臓に役立つ毛細血管のいづ
れかの病気およびリンパ管の病気、たとえば凍傷、虚血
性脳血管系病気、動静脈フイステル、虚血性下肢潰瘍、
静脈炎、静脈障害、壊痕、肝腎性症候群、動脈管系病気
、非閉塞性腸間膜虚血症、関節リンパ管炎等の病気を意
味する。これらの例は説明のためのものであって、この
末梢血管系病気なる用語を制限するものと解釈されるべ
きではない。これらの症状に対しては、プロスタサイク
リン化合物を経口投与または静脈あるいは動脈中に直接
に注射または注入することにより非経口投与する。

このような化合物の投与量は１時間の割合で注入するか
、または−日ペースで、すなわち１日に１〜４回注射し
て、０．０１〜１０４の範囲にある。正確な投与量は患
者の年令、体重および状態、並びに投与回数および経路
により変わる。処置は１〜５日間続けられるが、長期間
持続性の治療活性からみて３日間で通常充分である。全
身的作用または副作用が見られた場合には、投与量をこ
のような全身的作用または副作用が見られない限界以下
に下げる。

従って、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリン
系化合物は四肢に循環系障害を有するヒトの四肢の末梢
血管系病気の処置に有用であり、この処置は静止時痛み
を軽減し、および潰瘍の回復を生じさせる。

ヒト末梢血管系病気の性質および臨床的症状並びにプロ
スタグランジンによるその処置の従来既知の方法につい
ての完全な説明については、Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｆａｒ＋
ｎｃｌｏｃ　Ａ　５８．４００ｖとして引用されている
南アフリカ国特許第７４１０１４９号を参照できる。ま
た、Ｋ’１ｌｉｏｔｔ等によるＬａｎｃｅｔ　、Ｔａｎ
。

１Ｂ（１９７５年）１４０〜１４２頁も参照できる。プ
ロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物は
オキシトシンの代りに、約２０週の胎児の子宮内死亡を
有する妊娠中の雌の動物に出産を生じさせるのに有用で
ある。この目的には、この化合物を１分当り体重１時当
りで０．０１〜５０μｇの投与量で、出産の第２段階、
すなわち胎児の排出の終了まで、またはそれに近い時期
まで静脈内に注入する。これらの化合物はこの雌の動物
が胎児成熟後１週間またはそれ以上であり、自然出産が
始まらない場合に、または膜が破裂した後であってしか
も自然出産が始まらない場合に、特に有用である。別の
投与経路には経口がある。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物
はさらにまた、ヒトを含む月経のある雌の哺乳動物にお
ける出産サイクルを調整するのに有用である。月経のあ
る雌の哺乳動物なる用語は月経があるように充分に成熟
しているが、規則的月経が終了するほど老いていない動
物を意味する。

この目的に対しては、プロスタグランジン化合物を雌の
哺乳動物の体重１ｋｇ当り０．０１１ｖ〜約２０ダの範
囲の投与量で、有利には排卵のほぼ始まる時点および月
経がほぼ終る時点または月経が始まる直前の時期に全身
的に投与する。膣内投与および子宮内投与はもう１つの
別の投与方法である。

従って、胎芽または胎児の排出は正常な哺乳動物妊娠期
間の第１期または第２期の各６ケ月中に化合物を同様に
投与することにより達成される。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物
はさらにまた、婦人科および産科の目的に妊娠している
および妊娠していない雌の哺乳動物に子宮頚部拡張を生
じさせるのに有用である。

こ４らの化合物による生じる出産誘発および治療的流産
において、子宮頚部拡張がまた見られる。

不妊症の場合に、これらの化合物により生じる頚部拡張
は子宮への精子の移動を助けるのに有用である。プロス
タグランジン化合物による子宮頚部拡張はまた機械的拡
張が子宮穿孔、頚部（ｃｅｒｖｉａａｌ　ｔｅａｒｓ　
）または感染を生じさせることがある場合に、Ｄおよび
（頚部拡張および子宮掻爬）のような婦人科手術におい
て有用である。組織検査するために拡張が必要な場合の
診断方法にも有用である。これらの目的には、プＰスタ
サイクリン化合物を局所的にまたは全身的に投与する。

プロスタグランジン化合物は、たとえば成人したヒト女
性の１回の処置当り約５〜５０■の投与量を２４時間当
り１〜５回、経口または膣内投与する。別法として、こ
の化合物は１回の処置当り約１〜２５Ｉｎ９の投与量で
筋肉内または皮下投与する。これらの目的に対する正確
な投与量は患者または動物の年令、体重および状態によ
り変わる。

プロスタグランジンおよびプロスタサイクリン系化合物
はさらにまた、家畜動物において、堕胎剤として特に牧
場の若い雌牛に対する）、発情期検知の助けとして、お
よび発情期の調整または同時化に有用である。家畜動物
としては馬、牛、羊および豚を包含する。発情期の調整
または同時化は飼主がその雌の動物を短かい既定の間隔
で妊娠させることを可能にすることにより受胎および出
産の両方を効果的に管理できるようにする。この同時化
は自然の制御により達成されるパーセンテージよりも高
い出産パーセンテージをもたらす。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物
は動物−匹当り０．１〜１００ｍｇの投与量で注射する
か、飼料に入れて与える。これはまたステロイドのよう
なその他の薬剤と組合せることもできる。たとえば、雌
鳥に排卵後５〜８日目にプロスタグランジン化合物を与
え、発情期に戻す。

牛は３週間の期間の間に一定の間隔で処置することによ
り全てを同時に発情期にすると有利である。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物
は哺乳動物の腎臓の血液流を増加させ、こ第１により尿
の量および電解質含有量を増加させる。この理由で、こ
れらの化合物は、特に腎臓血管床の損傷を含む、腎臓機
能不全を処置する場合に有用である。代表的には、これ
らの化合物は、たとえば大きい表面火傷から生じる浮腫
の軽減および正常化におよびショックの処置に有用であ
る。

これらの目的に対しては、これらの化合物を先ず、１分
間当り体重１ｋｌ？当りで１０〜１０００μｇの範囲の
投与量で所望の効果が得られるまで静脈注射により投与
すると好ましい。次いで、−日当り体重１ｋｇ当りで０
．０５〜２■の範囲の投与量で静脈内、皮下または筋肉
内に注射または注入する。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物
はヒトおよび家畜動物の増殖性皮膚病、たとえばヒトに
おける乾せん、アトピー性皮膚炎、非特異性皮膚炎、−
次刺激性接触性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、皮
膚の基底および鱗片状細胞癌腫、薄板状魚鱗せん、表皮
剥離性角質増殖症、前癌性日光誘発角化１症、非癌性角
化症、にきびおよび脂漏性皮膚炎、並びに家畜動物のア
トピー性皮膚炎および癒せんの処置に有用である。これ
らの化合物はこれらの増殖性皮膚病の症状を軽減する；
たとえば乾せんは無限範囲の乾せん病巣を厚さの点で著
しく減少されるかまたは著しくはあるが不完全にきれい
にされるか、または完全にきれいにされるほど軽減され
る。

この目的に対しては、これらの化合物を適当な調剤用担
体を含む組成物として、たとえばペトロラタム、ラノリ
ン、ポリエチレングリコールおよびアルコールのような
局所用基材を用いる軟膏、ローシジン、ペースト、ジュ
リイ、スデレイマたはエアゾールとして局所的に施用す
る。これらの化合物は活性成分として、組成物の約０．
１％〜約１５チ、好ましくは約０．５　％〜約２チを構
成する。

局所投与に加えて、注射も適当な無菌塩類溶液組成物を
用いて、皮膚内、病巣内、病巣周辺または皮下に使用で
きる。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物
はまた、米国特許第３，８８５．０４１号に一般的に従
う処置方法および投与量を用いて、膨潤およびその他の
不快な作用を含む哺乳動物における慢性炎症を抑止する
抗炎症剤として有用である（上記特許の記載をここに引
用１．て組入れる）。

ＰＧＩ　２のような抗血小板物質は既知であり、凝血症
状の軽減に使用されている。

ＰＧ工′２は顕著に不安定な物質である。有効ではある
が、ＰＧＩ２はしばしば望しくない血圧降下効果を示す
。しかじなかり、このような血圧降下作用が、高血圧症
の処置におけるように望ましい場合もありうる。また、
抗血小板凝集作用は短時間有効である（およびまた制御
されていない血小板凝集を付随する危険な症状が急速に
回復する）。

医薬としてのＰＧＩ２の安定性はその生理学的−におけ
る活性の半減期間が約数分間だけであることから満足な
ものではない。ＰＧＩ２の不安定性は化学的には△５　
に二重結合を含有するビニルエーテル構造が６−オキツ
プロスタグランゾンに容易に水和され、またインビボで
は、１５−位デヒドロデナーゼにより急速に代謝される
という事実によるものと考えられる。他方、ＰＧＩ２は
その血小板凝集抑止作用および抗高血圧作用に要求され
る投与量が相互にほとんど等しく、医薬としてのその選
択性が劣っているために、その薬理学的作用が全く満足
なものではないと考えられる。従って、多くの種類のＰ
ＧＩ２を合成するためにおよびＰＧＩ。

の前記欠点を改善するために多大の努力が当技術ではら
れれている〔たとえば、Ｅ３０Ｍ、　Ｒｏｂｅｒｔｓに
よるＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｇｔｒ
ｙ　＆Ｐｈａｒｈ＋ｃｏｌｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｖｉｔ
ｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｅｔａｎｏｉａｅ　、（Ｐｒｅｇａｍ
ｏｎ出版社為オツクスフオー［１９７９年および８０Ｍ
。

ＲｏｂｅｒｔｓおよびＦ、Ｓｃｈｅｉｎｍａｎｎ編集に
よるＮｅｗＳｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｒｏｕｔｅｓ　ｔｏ　
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎａＴｈｒｏｍｂｏ
ｘａｎｅｓ　（Ａｃａｄｅｍｉｃ出版社）１９８２年を
参考にできる〕。

安定化されたＰＧＩ２構造のその他の例はまたヨーロッ
パ特許比ＭＡ６００５４７９５　Ａ　２の２頁に見出す
ことができ、これをここに引用して組入れる。

ＰＧ工誘導体およびプロスタサイクリン誘導体は前記し
たように当技術でよく知られている。米国特許第４，１
２５．４４４号および同第４，１２４．５９９号はＰＧ
誘導体、すなわちプロスタサイクリン類を記載している
。こ４らの特許は５−および６−ケト置換体並びに９−
デオキシ−９−デオキソ−９−ヒドロキシメチル置換体
を記載している。これらの特許は一般的プロスタグラン
ジン活性を有するものとして記載している。米国特許第
４，１４５，５５５号はまた一般的にゾ四スタサイクリ
ン様性質を有すると述べて、成る種のトランス−４，５
−ジデヒＰローＰＧ工化合物に関するものである。米国
特許第４，２３３，１２１号は抗凝集活性を有する成る
種の５−ハロー６．９−オキシドゾ四スタグランジン誘
導体を記載している。ヨーロッパ特許出願層００５４７
９５Ａ２／１９８２は血管作用の制御および腫瘍転移の
抑止に有用な新規な５−または７−七ノハロゲン化ある
いは５゜７−ジハロダン化プロスタサイクリンを記載し
ている。

本発明は特に、次式■の化合物を提供する：Ｆ ＯＨ 〔式中Ｒ１は＆）　ｈａ　、　Ｋまたはｌ／２Ｃａある
いはその他の医薬上で許容されうるカチオン、ｂ）　Ｎ
Ｒ３２（ここでＲ３：ｌ：　Ｈ、メチル、エチル、イソ
プロピルまたはこれらの基の組合せである）、Ｃ）分枝
鎖状または直鎖状の１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、またはｄ）水素であり； Ｒ２はａ）　１〜８個の炭素原子を有し、場合により１
または２個の不飽和結合を有しおよび場合によりメチル
、ジメチルまたはＦにより置換されているアルキル、ｂ
）４〜７１固の炭ｇＪｉ７Ｌ子を有し、場合により１個
の不飽和結合を含有し、および場合により１個の炭素原
子の代りに８またはＯを有することができる炭素環式化
合物、Ｃ）フェニル、ｄ）ベンジル、またはθ）　−（
ＯＨｓ＋）ｍ−”’　（ここでｍは０〜６であり、モし
てＲ４はアルコキシまたはシクロアルキルである）であ
り； 炭素１５上のＯＨは場合により炭素１６上に存在でき； Ｃδ−０６または０６−　ｃフが二重結合でない場合に
は、Ｘ二重、０ＱＨ３またはＯＣ２Ｈ５であり、そして
Ｃ５−６またはＣ６−０，が二重結上である場合には、
置換基は存在しない； 炭素１５上のヒドロキシルはＲまたは８配置のどちらか
である〕。

本明細書に記載の式において、下記式Ｈに示す位置番号
を用いる： １１　１５　１５　１７　１９ 式■の化合物において　Ｒ１はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、エチル、イソブチル等、ペンチル、
イソペンチル等またはヘキシル、イソヘキシル等である
ことができる。Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたは
イソゾロビルであることかできる。Ｒ２はメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソジチル等；
ペンチル、イソペンチル等；ヘキシル、イソヘキシル等
；ヘプチル、イソへエチル等；およびオクチル、インオ
クチル等であることができる。

Ｒ２ハエチレン、プロピレン、ｉ−ｖテン、２−ブテ゛
ン、１−ペンテン、２−ペンテン、６−ペンテン、１−
ヘキセン、２−ヘキセン等；１−ヘプテン、２−ヘゾテ
ン等；１−オクテン、２−オクテン等であることができ
る。Ｒ２アルケンはまたシスまたはトランスのどちらか
の配置にあることができる。Ｒ２はメチル、ジメチルま
たはフルオロにより場合により置換されていてもよい０
２〜Ｂアルキンであることもできる。これらのアルキン
の中には、アセチレン、プロピン、１−ブチン等；１−
ペンチン等；１−ヘキシン等；１−ヘプチン等；および
１−オクチン等がある。

Ｒ２はメチル、ジメチルまたはフルオロにより場合によ
り置換されていてもよいペンチルまたはヘキシルのよう
な０２〜Ｂアルキルであることもできる。Ｒ２は４〜７
個の炭素原子を有し、場合により１個の不飽和結合を含
有でき、および場合により１個の炭素原子の代りに硫黄
または酸素を含有できる炭素環式化合物であることもで
きる。このような化合物としては、シクロヘキシル、シ
クロペンチル、シクロエチル、テトラヒドロチェニル、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチェニル、テトラ
ヒドロチオピラニル等がある。Ｒ２はまたフェニルまた
はベンジルであることもできる。

Ｒ２は末端炭素上にアルコキシまたはシクロアルコキシ
を有する１〜６個の炭素原子を含有するアルキルである
こともできる。Ｒ２上の炭素１５にあるヒドロキシは場
合により炭素１６上にあることもでき、このヒドロキシ
ル基はＲまたは８配置にあることがで釣る。ＸはＣ５−
６またはＣ６−７が二重結合でない場合に、水素、メト
キシまたはエトキシであることができる。

本発明の化合物は天然産出ＰＧＩ２に比較して驚くほど
さらに安定であって、さらに長い期間のわたり血小板凝
集に対して活性である膚で新規である。さらにまた、本
発明の化合物は「抗血小板効力」において驚くほどで予
想さねえない増大を示す。

ＰＧ工、の不安定性は中性または酸性条件下に二ノール
性環状エーテルの開環を経て化学的に分解しやすいこと
にほとんど基因している。加水分解した化合物は不活性
であるか、または著しく減少した活性を示す。本発明の
化合物は５位置に酸素原子が配置されており、５位にフ
ッ素が結合しており、および場合により立体的にまたは
電子的に１５−デヒドロｒナーセ゛活性を遅延させるΩ
鎖を有することから安定である。

炭素１５におけるヒーロギシル基の立体化学はＲまたは
Ｓ配置であることができる。

この抗血小板凝集活性の観点から、式Ｉの化合物はヒト
および動物の血小板機能障害の処置に有用である。通常
の技術を有する医師または獣医師は血小板機能障害症候
群を示す対象を容易に決定できる。選択した投与経路に
関係なく、本発明の化合物は調剤技法で既知の慣用の方
法により医薬として許容されうる投与形に製剤化できる
。

本発明の化合物は錠剤、カプセル、丸剤、粉末または顆
粒のような経口単位投与形で投与できる。

こ４らの化合物はまた座薬またはクリームの形で直腸ま
たは膣に投与することもできる。これらの化合物はまた
調剤技法で既知の形を用いて、点眼剤の形で、非経口的
に、皮下にまたは筋肉内に導入できる。一般に、経口投
与が好適である。

本発明の化合物の有効であって非毒性の量を処置に使用
する。本発明の化合物による血小板機能障害を予防また
は処置するための投与計画は哺乳動物の種類、年令、体
重、性別および医療状態症状の重篤度、投与経路および
使用する特定の化合物を包含する種々の因子に従い選択
される。通常の技術を有する医師または獣医師は症状の
進行な防止または軽減するための薬剤の有効量を容易に
決定し、指示することができる。このような処置におい
て、医師または獣医師は最初に比較的低い投与量を使用
し、次いで最大応答が得られるまで投与量を増加させる
ことができる。

本発明の酸性化合物はまたナトリウム、カリウムおよび
カルシウムのような薬理学的に許容されうる塩基性塩と
して投与することもできる。

本発明による５−フルオロ−３−オキサ−プロスタサイ
クリン化合物は次の反応式に従い合成できる： 本発明の新規な６−オキサ−５−フルオロプロスタサイ
クリン同族体の合成に使用する原料物質は相当する６−
オキサプロスタサイクリンである（　ＵｐｊＯｈｎの米
国特許第３，９２３，８６１号（１９７５年）参照〕。

たとえば、６−オキサＰＧ工、ｔ−ブチルエステルをガ
ス状過クロリルフルオライドとメタノールのようなプロ
チック溶剤中で反応させる。生成した式■の５−フルオ
ロ−６−メトキシ同族体をｔ−プチルジメチルシリルク
ロリ−のようなトリアルキルシリルクロリドにより、イ
ミダゾールのような塩基を含有する無水ＤＭＦのような
溶剤中でシリル化する。生成するビス・シリルエーテル
化合物（ジアステレオ異性体の混合物または別個の異性
体）（Ｉ）を次いで、還流しているｔ−ブチルベンゼン
のような高沸点溶剤中でメタノールの末端脱離を経て△
５−フルオロ化合物（Ｖ）と△６°７−５−フルオロ化
合物（ＩＶ）との混合物に変換する。生成する化合物の
混合物を無水テトラヒドロフランのような溶剤中でテト
ラ−ｎ−ブチル−アンモニウムフルオライドのような活
性フッ素供給源の溶液にさらして脱保−化できる。フル
オロ−プロスタサイクリン（■および（イ）の混合物は
次いでクロマトグラフィにより分離できる。

これらの化合物は文献に従来記載されている△６ｉフー
フルオロ化合物により示される効力に比較して大きい血
小板分離効力（ｄｉｓａｇｇｒｅｇａｔｏｒｙｐｏｔｅ
ｎｃｙ　）を有することを示した。

１６−ヒｒロキシーゾロスタサイクリンの合成１６−ヒ
トロキシープロスタサイクリンの合成は相当するＰＧＦ
　２α同族体を経て達成される（天然の１５−ヒドロキ
シ−プロスタサイクリンについ又記載されているとおり
に行なわれる）。

１６−ヒドロキシ−ＰＧＦ　２α同族体は下記反応式に
例示されている方法により合成される。この合成方法は
Ｐ、Ｗ、０Ｏ１１１ｎｓ、Ｊ！！、Ｚ、Ｄａｊａｎｉ、
ＲｏＰａｐｐｏ　、Ａ、Ｆ、Ｇａ５１ｅｃｋｉ　、Ｒｏ
Ｇ、ＢｉａｎｃｈｉおよびＪ　Ｍ、　ｗｏｏａＱにより
Ｊ、’ｈｌｌｅａ、　ｃｈｅｍ　ｒ　２６．７８６頁（
１９８５年）に記載されており、この文献をここに引用
して組入れる。

上記各式において、Ｒ４はＭｅ　３８１またはＩｔ、８
１であることができ、Ｒ５はＯＨ，またはＯＨ：ＯＨ″
Ｃ−あることができ、そしてＲ６はＭｅ　、　Ｉｔまた
はｔ−Ｂｕであることができる。

例に記載されている化合物に加えて、たとえｋｆ炭素１
５上のヒドロキシ基がＲまたは８配置であり、炭素１５
上の０１１が場合により炭素１６上に存在する上記一般
式■の化合物を本発明に従〜・製造することもできる。

凝集はＰａｙｔｏｎ　Ｄｕａｌ○ｈａｎｎθＩ　Ａｇｇ
ｒｅｇａｔｉｏｎＭＯｄｕｌθを用いて測定した。凝集
曲線の記録にはＲｌｋｅｒ　−Ｄｅｎｓｈｉ記録針を使
用した。

クエン酸処理したラットの全血（３，８％クエン酸ナト
リウム１部および血液９部）を遠心分離して、血小板に
富む血漿を得た。

血小板に富む血漿にＡＤＰを添加すると血小板凝集が誘
発される。１０−’　Ｍで血小板に富む血漿と６回別々
にインキュベートした後に、平均ＡＤＰ誘発応答の５０
％またはそれ以上を減少させた場合に、この化合物を活
性であると評価した。

次に本発明の好適態様を示す； 例　１ １．１−ジメチルエチルｉａβ、６αβ）（２−フルオ
ロ−２−（ヘキサヒドロ−５α−ヒドロキシ基４β−（
６８”−ヒドロキシ−１８−オクテニル）−２ＲＩ２α
−メトキシ−２８−シクロペンタ（１）〕７ラニル〕エ
トキシ）アセテートおよびそのメトキシエピマー １．１−ジメチルシリル（，５ａ８．３ａα。

６ａα）（２−［ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−４
α−（３８８−ヒドロキシ−１Ｂ−オクテニル）−２Ｈ
−シクロペンタ−［ｂ’）ニア１ｙンー２　Ｚ　−イリ
デン］　！　）　＊　シ）　アセテート（０，１５ＩＩ
）を、粉末状炭酸ナトリウム（０，３、！？　＞を含有
する無水メタノール（６儂３）に溶解する。混合物を０
℃ではげし／攪拌し、この間に過クロリルフルオライド
（２〜３当量）流を混合物φにゆっくり泡立てて加える
〔過クロリルフルオライドは予め計量♂ニーレットに圧
縮しておく（−７８°Ｏ））。

混合物を室温まで温め、６０分間攪拌し、次いでエーテ
ルと水とに分配させる。有機相を分離採取し、飽和塩化
す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、次に乾燥させる（　Ｈａ
２［３０，）。揮発性物質を減圧ｆ蒸発させ、得られた
粗生成物０．１ｇをシリカデル上でクロマトグラフィ処
理する（　Ｍａｒａｋ　６０　；　０Ｈ２Ｃ−’２１５
　％　０Ｒ３０Ｈ）。このよ５Ｋｔ、て、ジアステレオ
異性体形のフルオロープ四スタノイドの混合物０．０６
１を得る。

スペクトルデータ ＮＭＲ（ＩＨ、δｌ　０ＤＣ２３，２ＱＱＭＨｚ　、）
　１−４５　（９Ｈａ　、　ｔ−Ｂｕ　）　！１−１７
−５．２８　（３”　ｅ　４ｓ　。

００Ｈ３ＥＩ）　３．９　（２Ｈ，８、０Ｈ２００２ｔ
Ｂｕ）　５．５−５．５５　（２１、ｍ　、オレフィン
性＞　ＮＯ４，５７（ｊＨ、ｍ　、　ＨＯ＝　Ｏｏ−） Ｍ、”　（イ”／　ｆ　Ｉ’　：／　Ｃ１，）　ｍ／　
ヒｘ　−ＴＭＥＩ　ｘ　−チル５７５（Ｍ＋刊Ｈ，ＯＲ
） 工’　（ＯＨＣｊｓ）　ｎｏ　ｖ　１６９０ｃｍ−１例
１の化合物の化学構造を下記に示す：ＯＲ 例　２ １．１−ジメチルエチル（３ａβ、６αβ）（２−フル
オロ−２−〔ヘキサヒドロ−５α−（〔（ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル〕−オΦシ）−４β−（６６“−〔
（〔ジメチルエチルフジメチルシリル）オキシ〕−１Ｅ
−オクテニル）−２Ｒ，２α−メトキシ−２１１−シク
ロペンタ（１＋］フラニル〕エトキシ１アセテートメト
キシフルオロＰＧ工の混合物〔誘導体（■）〕（０，０
６，！９）を、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（
２，４当量）およびイミダゾール（５，０当量）を含有
する無水ジメチルホルムアミド（０，５ｃｒｒＬ３）に
溶解する。混合物を窒素雰囲気下に１０時間磁気的に攪
拌し、次いで水中に注ぎ入れる。水性混合物をジエチル
エーテルで充分に抽出し、有機相を集め、水およびシラ
インで順次洗浄し、次いで乾燥させる（　Ｎａ２８０．
　）。揮発性物質を減圧で蒸発させ、得られた粗生成物
をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製しく　Ｍ
ｅｒａｋ６０；ヘキサン／１ｔｏＡａ９０　：１０　Ｌ
純粋なビスシリルエーテル化合物０．０７．９を得る。

例２の化合物の化学構造を次に示す： フ 例　３ １．１−ジメチルエチル（２−フルオロ−２−［４，５
，６，６ａα−テトラヒドロ−５β−〔（〔ジメチルエ
チルフジメチルシリル）オキシ〕−４α−（３８”−〔
（〔ジメチルエチルフジメチルシリル）オキシ）−１ｍ
−オクテニル）−３ＢＢ、５ａαＨ−シクロペンタＣｂ
）７５ニル〕エトキシ）アセテートおよび１，１−ジメ
チルエチＡ／　（３ａ　８　、５　ａα、６＆α）（２
−フルオロ−２−（ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−
４α−（！１８”−（（［ジメチルエチルフジメチルシ
リル）オキシ〕−１Ｂ−オクテニル）−２Ｈ−シクロペ
ンタ〔ｂ〕７ランー１−イリデン〕エトキシ）アセテー
ト シリルエーテル化合物（１）（３５＊）を無水ｔ−ゾエ
チベンゼイン　０．５　ｃｍ’　）に溶解し、ｔ−ｆチ
ルベンゼンに注射器により還流温度で加える。溶液をこ
の温度で４０分間保持し、次いで冷却させる。

反・芯温合物を７０ルジルカラムに直接に適用する（ヘ
キサン１０．２ｔｓトリエチルアミン中に充填）。

このカラムからの溶出液はフルオロオレフィン化金物（
ト）および（Ｖ）の混合物１０Ｗｖｓ次いで原料物質１
７Ｉｖであった。

スペクトルデータ ＭＭＲ（１Ｈ、δ　、　ＯＤ、Ｃ１０，１００ＭＨｚ）
　０．１　（１２Ｈ広イ８１８１（０１１３）り、０．
９（１８１ｊ　２８１８１−ｔ−Ｂｕ　）　１．４８　
（９Ｈ＋　ｇ　＋　（０２１Ｂｕ　）４．０（２■、　
ｓ　、　０Ｈ２００２ｔ−Ｂｕ）　４．７−５．５５（
ｍ、オレフィン性Ｈ′８）混合物について。

例６の化合物の化学構造を下記に示す；例　４ １，１−ジメチルエチル−（３α日、３ａα。

６ａα）（２−フルオロ−２−［４，５，６゜６ａ−テ
トラヒドロ−５β−ヒドロキシ−４α＋　（ｓ　８’に
一ヒドロキシー１８−オクテニル）−３ａ８，５ａαＨ
−シクロペンタ〔ｂ〕ンラニル〕エトキシ）アセテート
および１．１〜ジメチルエチ／’−（３ａＳ、３ａα、
６ａα）（２−フルオロ−２−〔ヘキサヒドロ−５β−
ヒドロキシ−４α−（５Ｂ”−ヒドロキシ−１Ｅ−オク
テニル）−２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン−２Ｅ−イ
リデン〕エトキシ）アセテートフルオロオレフィン化合
物（ＩＶ）および（■の混合物（１００１りを、トリエ
チルアミン（１滴）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオライド（７当量）を含有する無水テトラヒド
ロフラン（０，５ｃｒＩＬ３）に溶解し、Ｎ２雰囲気下
に室温で一夜にわたり攪拌する。反応混合物を酢酸エチ
ル／エーテルと水とに分配し、有機相を分離採取し、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥させる（　
Ｎａ２５ｏ、　）。揮発性物質を減圧で蒸発させ、得ら
れた粗製残留物をカラムクロマトグラフィにより精製し
て、エキソ−オレフィン（至）１．５■およびエンド−
オレフィン（ＩＩＩ）　５０　ｒｖを得る。

例４の化合物の化学構造を下記に示す：）１０　− Ｈ ？ Ｈ 例　５ 短錯（２）変性フルオロ−プロスタサイクリンの合成は
相当する６−オキサ−プロスタサイクリンを経て達成さ
れる。６−オキサ−プロスタサイクリンは文献記載の方
法により得られる。たとえばＪ、　８．　Ｂｉｎｄｒａ
およびＲ，ＢｉｎｄｒａによるＰｒｏｇｔａｇｌａｎｄ
ｉｎ　ｅｙｎｔｈｅｓ　ｉｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ出版社
（１９７７年）を参照できる。

原料化合物は次式の既知アルデヒド化合物である： この化合物はＷａｄｓｖｒｏｒｔｈ　−Ｅｒａｍｏｎａ
方法で、次式のようなβ−ケトホス−ホネートアニオン
と反応させることかできる： 　Ｏ ０１１ （ＭｅＯ）２ＰＯＨＯ−Ｒ２Ｌｉ”　＋、　Ｎａ”〔式
中Ｒ２はａ）場合により１または２個の不飽和結合を有
し、および場合によりメチル、ジメチルまたはｙで置換
さ４ているＣ１〜８アルキル；ｂ）４〜７個の炭素原子
を有し、場合により１個の不飽和結合を有し、および場
合により１個の炭素の代りに８または０を含有できる炭
素環式化合物；Ｃ）フェニル；ｄ）ベンジル：またはｅ
　）　−（ＯＨ２）ｍ−Ｒ’（ここでｍは０〜６であり
、そしてＲ４はアルコキシまたはシクロアルキルである
）である〕。

所望のβ−ケトホスホネートはメチル（ジメチル）ホス
ホネートのリチウム塩と相当するエステルとの反応によ
り得られる： Ｒ２−前記のとおり 例　６ インビトロの血小板抗凝集活性の試験方法にはＨ，Ｒｏ
Ｗａｓｋａｗｉｃにより記載されている方法がある（　
５ｅａｒ１ｅ　ＢＦｔＲ７７１０００７）　ｏ凝集はＦ
ａ７ｔＯｎＤｕａｌ　０ｈａｎｎｅｌ　Ａｇｇｒｅｇａ
ｔｉｏｎ　ｍｏｄｕｌｅを用いて測定した。凝集曲線の
記録にはＲｉｋｅｎ　−Ｄｅｎｓｈｉ記録計を用いた。

クエン酸処理した全血（３，８％クエン酸ナトリウム１
部および血液へ９部）を工Ｅ遠心分離機（Ｍｏｄｅｌ　
ＰＲ６０００）で遠心分離して（１１分間７００　ＲＰ
Ｍ　）　、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を得る。このＰ
ＥＰ区分を採取した後に、残りを９００×Ｉで１５分間
遠心分離して、血小板の少ない血漿（ＰＰＰ　）を得る
（１ＥＣＰＨ６００機で１８０ＯＲＰＭ　）。ＰＲＰ　
１　ｍＡ当りの血小板の数はａｏｕｔｔｅｒＺＢ工引数
機およびチャネライザ−（ｃｈａｎｎｅｌｙｚｅｒ　）
Ｍｏｄｅｌ　Ｏ−１０００を用いて５　ｔｉｌｌ定量の
ＰＲＰについて計数して決定する。

ＰＲＰをＰＰＰ　ＶＣより１：２で稀釈して、約２５０
００の計数または１０９血小板／　ｍＡ　ＰＲＰの数値
を得て、抗凝集剤を評価する。モジュールを定量のｐ’
ｐｐおよび定量の稀釈ＰＲＰを用いて標準化する。

凝集剤は次のようにして詞製したＡＤＰである：塩類溶
液１０ｒｎＡにＡＤＰ　（分子量４２７）４．７１Ｒ９
を溶解して、ＰＲＰ４ＱＱμノ中にＡＤＰジナトリウム
（分子量４７３）４μｌを投与するためのＩＱｌＩＭス
トック溶液を作る。

ストックの容量　塩類溶液の容量　〔ｆ〕キュベツト１
．６　０．４　８ １．２　［］、８　６ ０．８　１．２　４ ０．４　１．６　２ ０．２　１．８　１ 〔ｆ〕は最終濃度を表わす。

被験化合物の効力を決定するために、抗凝集活性の標準
としてプロスタサイクリンを用いる。

１０２Ｍ溶液（４μｌを４００μ１ＰＲＰに加えると、
１０−４Ｍの出発時濃度が得られる）を順次的に稀釈し
て、１０−６．１０−７．１０−８．１０−９　Ｍの最
終濃度を有する溶液を得る。

ふるい分ける化合物はＰＲＰに加えた４μｌがキュベツ
トの〔ｆ〕を与える１０−４Ｍに等しいとして無水エタ
ノール、塩類溶液または水に溶解して、１０−２Ｍ溶液
を作る。塩類溶液による一連の稀釈は１０−５．１０−
６および１０−７Ｍを与える。

１、標準曲線上で直線状部分にあって、凝集曲線上では
反転可能であるＡＤＰの量を決定する。

２、凝集抑止チのＰＧ工２棟準曲線を決定する。

凝集曲線の深さで表わされるＰＧ工、による抑止の程度
と比較するために、対照キュベツトでは塩類溶液を使用
する。プロスタサイクリンを添加する前に約１分間、Ｐ
ＲＰを予備インキュベートし、ＡＤＰを加える前にＰＧ
工２とともにさらに１分間予備インキュベートする。

抑止チを半対数紙にプロスタサイクリン投与量に対して
グラフに描き入れる。工０５０値は対照応答の５０チ抑
止を達成させるＰＧＩ２投与量に等しい１ ６、被験化合物をｉ＋Ｒｐに加え、１分間予備インキュ
ベートした後にＡＤＰを投与する。被験化合物が１０−
４　ｙ、より小さい工Ｃ５０値を有する場合に、この化
合物は活性であると評価する。

結果 プロスタサイクリン　６　に１０−９ ６−オキサ−プロスタサイクリン　Ｉ　Ｘ　１　０−６
ｔ−ブチルエステル ５−フルオロ−△６；７−プロスタ　６　に１０−６サ
イクリン ５−フルオロ−△６−７−３−オキ　４　に１０−６サ
ーブロスタサイクリンｔ−ブ チルエステル 例　７ エチル（３ａβｔ　３　ａβ＋　６　ａβ）（２−フル
オロ−２−〔ヘキサヒドロ−２Ｒ１２α−メトキシ−４
β−（〔６８“−テトラヒドロ−２日−ピラン−２−イ
ル）−３−［（）リエチルシリル）オキシ〕−ＩＪｌ！
−ソロベニル）−５α−〔（トリエチルシリル）オキシ
）−２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラニル〕エトキシ）ア
セテート エチル（３ａ８．３ａα、６ａα）（２−［ヘキサヒド
ロ−４α−（Ｃ５Ｂ”−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル］−３−［（）リエチルシリル）オキシ：］−
１に一プロペニル）−５β−（（）　！Ｊエチルシリル
）オキシ’）−２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン−２２
−イリデン〕エトキシ）アセテート（１ｇ）を、粉末状
炭酸ナトリウム（２〜５当量）を含有する無水メタノー
ル（’２０　ｃｍ３）　Ｋ溶解する。混合物を０℃では
げしく攪拌し、この間に過クロリルフルオライド（２〜
３当量）流を混合物中にゆっくり泡立てて通す。

混合物を室温まで温め、３０分間攪拌し、次いでエーテ
ルと水とに分配させる。有機相を分離採取し、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥させる（　Ｎａ２
ｓｏ、　）。揮発性物質を減圧で蒸発させ、得られた粗
生成物をシリカデル（Ｍｅｒａｋ６０）上でクロマトグ
ラフィ処理し、ジアステレオマー形フルオロープロスタ
ノイｒの混合物を得る。

例７の化合物の化学構造を下記に示す二側　８ エチルＣ５ａβ＋　６　ａβ）（２−フルオロ−２−〔
ヘキサヒドロ−５α−ヒドロキシ−４β−（３８”−ヒ
ドロキシ−３−Ｃテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）　−１！！！−プロベニ／Ｉ／）−２Ｒｒ　２α−
メトキシ−２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕７ラニル〕エトキ
シ）アセテート前記例７からのフルオロ−プロスタノイ
ドの混合物（０，１ｇ）をメタノール中で触媒量のピリ
ジニウムｐ−）ルエンスルホネートで処理する。混合物
を室温で５時間攪拌し、次いで減圧で蒸発させる。残留
物を短かいシリカカラムに通しく溶出液＝　Ｉ［ｔｔＯ
Ａｃ　）　、標題の化合物（０，０５，９）を油状物と
して得る。

例８の化合物の化学構造を下記に示す：Ｈ 例　９ エチル（３ａ８．３ａαｓ　６　ａα）（２−フルオロ
−２−〔ヘキサヒト＊−４α−（〔３８″−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〕−３−〔（トリエチルシ
リル）オキシフ−１８−プロペニル）−５β−〔（トリ
エチルシリル）オキシフ−２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕７
ランー２２−イリデン〕エトキシ）アセテートおよびエ
チル（２−フルオロ−２−［４，５，６゜６ａα−テト
ラヒドロ−４α−（〔６８”−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル〕−３−〔（トリエチルシリル）オキシ
）−１１！ｉ−１’ロペニル）−５β−〔（トリエチル
シリル）オキシ）−３ａ８，３ａαＨ−シクロペンタ〔
ｂ〕７ラニル〕エトキシ）アセテート エチル（３ａβ＋　６　ａβ）（２−フルオロ−２−〔
ヘキサヒドロ−２Ｆｔ、２α−メトキシ−４β−（［３
８”−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−
［（）リエチルシリル）オキシ〕−１ｍ−プロペニル）
−５α−〔（トリエチルシリル）オキシフ−２Ｈ−シク
ロペンタ〔ｂ〕フラニル〕エトキシ）アセテート（ジア
ステレオマーの混合物）（０，１’）を無水ｔ−ブチル
ベンゼンに溶解し、混合物を還流温度で１時間加熱する
。

冷却した混合物を予備調整したフロリジルカラムに直接
適用する。クロマトグラフィ処理（ヘキサン／酢酸エチ
ル混合物）を反復し、純粋な標題の化合物を得る。

例９の化合物の化学構造を下記に示す：８１Ｋｔ３ 例１０ エチル（３ａ８．３ａα＋　６　ａα）（２−フルオロ
−２−［ヘキサヒｒロー５β−ヒドロキシ−４α−（６
８”−ヒドロキシ−６−〔テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イルツー１８−ゾロベニル）−２Ｈ−シクロペン
タ［ｂ〕７ランー２ｚ−イリデン〕エトキシ）アセテー
トおよびエチル（２−フルオロ−２−（４，５，６゜６
ａα−テトラヒドロ−５β−ヒドロキシー４α−（６８
“−ヒドロキシ−〔５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル〕−１Ｂ−ゾロベニル）　−３ａ　”　＋　３
　ａαＲ−シクロペンタ〔ｂ〕フラニル〕エトキシ）ア
セテートエチル（５ａ　８＃　５　ａα、６ａα）（２
−フルオロ−２−〔ヘキサヒドロー４α−（〔３Ｓ”−
テトラヒドロ−２ｕ−ピラン−２−イル〕−３−〔（ト
リエチルシリル）オキシ）−１１１！＝ゾロベニル）−
５β−［（）’Ｊエチルシリル）オキシフ−２Ｈ−シク
ロペンタ〔ｂ〕フラン−２２−イリデン〕エトキシ）ア
セテート（１０Ｗ１ｇ）をテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオライド（５当量）含有無水ＴＲＩＦに溶解し
、混合物を室温で窒素雰囲気下に５時間攪拌し、次いで
酢酸エチルと水とに分配させる。有機相を分離採取し、
乾燥させ（Ｍａ２８（）４　）　、次いで減圧で蒸発さ
せて、標題の化合物を粗製油状物として得る。生成物を
フロリジル上でクロマトグラフィにより精製する（ヘキ
サン／　ＥｔＯＡａ　）。標題の２番目の化合物は標題
の１番目の化合物について記載した方法で製造する。

例１０の化合物の化学構造を下記に示す：例１１ （２−フルオロ−２−［４，５，６，６ａα−テトラヒ
ドロー５β−ヒドロキシ−４α−（３Ｂ”−ヒドロキシ
−３＝［テトラヒＰロー２ｇ−ピランー２−イル〕−１
Ｅ−プロペニル）　−３ａＳ。

３ａαＨ−シクロペンタ〔ｂ〕フラニル〕エトキシ）酢
酸ナトリウム塩 エチル（２−フルオロ−２−［：４，５，６゜６ａα−
テトラヒｒロー５β−ヒドロキシ−４α−（６８”−ヒ
ドロキシ−３−〔テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イ
ル〕−１Ｅ−ゾロベニル）−３ａＳ、３ａαＨ−シクロ
ペンタ〔ｂ〕フラニル〕エトキシ）アセテート（２２ｑ
）を、水酸化す）ＩＪウム水溶液（１，５当量）を含有
する最低量のメタノールに溶解する。混合物を０℃で１
０分間攪拌し、次いで水２滴を加える。混合物を室温で
４８時間攪拌させておき、次いで高減圧下に蒸発させる
。残留物を無水エーテルとすりまぜ、再乾燥させ、無定
形す）　ＩＪウム塩を得る。

例１１の化合物の化学構造を下記に示す：Ｈ 例１２ メチル（３ａβ、（５ａβ）（２−［４β−Ｃ５Ｂ”−
シクロペンチル−６−ヒドロキシ−ＩＥ−プロペニル）
へキサヒドロ−５α−ヒドロキシ−２Ｒ，２α−メトキ
シ−２１−シクロペンタ〔ｂ〕フラニル１　２　Ｓ’に
一フルオロエトキシ）アセテート メチル（ｌａｓ１３ａα＋　６　ａα）（２−（４α−
（３８”−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−ＩＫ−７
’口ずニル）へキサヒドロ−５β−ヒドロキシー２Ｈ−
シクロペンタ〔ｂ〕フラン−２ｚ−イリデン〕−２−エ
トキシ）アセテート（ＩＩりを粉末状炭酸ナトリウム（
２，５当量）含有無水メタノール（２０ｃＩｒＬ３）に
溶解する。混合物を０°Ｃではげしく攪拌し、この間過
クロリルフルオライド（２〜３当量）流を混合物中にゆ
っくり泡立てて通す。混合物を室温まで温め、６０分間
攪拌し、次いでエーテルと水とに分配させる。有機相を
分離採取し、飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、次
いで乾燥させる（　Ｎａ２”０４　）。揮発性物質を減
圧で蒸発させ、得られた粗生成物をシリカデル上でクロ
マトグラフィ処理し、ジアステレオマー形フルオロープ
ロスタノイドの混合物を得る。

例１２の化合物の化学構造を下記に示す二ｈｕ　ヨ Ｈ 例１６ メチル（３ａβ、６ａβ）（２−（４β−（Ｓ　Ｓ＋−
シクロペンチル−３−（（［ニジメチルエチルフジメチ
ルシリル）オキシ）−１に一ズロペニル）−へキサヒド
ロ−５α−〔（〔ジメチルエチル〕ジメチルシリル）オ
キシュー２Ｒ，２α−メトキシ−２Ｈ−シクロペンタ〔
ｂ〕フラニル］−２６１”−フルオロエトキシ）アセテ
ート 前記した方法を用いて（ｔ−エチルジメチルシリルクロ
リド／ＤＭＦ／イミダゾール）、その相当するジオール
から標題の化合物をジアステレオマーの混合物として得
る。

例１３の化合物の化学構造を下記に示す：０８１Ｍｅ２
ｔ−ＢＵ 例１４ メチルｉａ８．３ａα、６ａα）（２−Ｃ旬−（６Ｓ”
−シクロペンチル−５−ＣＣＣジメチルエチル〕ジメチ
ルシリル）オキシフ−１Ｅ−ゾロベニル）−へキサヒド
ロ−５β−〔（〔ジメチルエチルフジメチルシリル）オ
キシ〕−２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン−２２−イリ
デンツー２−フルオロエトキシ）アセテートおよびメチ
ル（２−［４α−（６日″−シクロペンチルー３−［（
［ジメチルエチルフジメチルシリル）オキシ］　−１Ｋ
−プロペニル）−４゜５．６＋６ａα−テトラヒドロ−
５β−〔（〔ジメチルエチルフジメチルシリル）オキシ
フ−３ａＳ１３ａαＨ−シクロペンタ〔ｂ〕フラニル〕
−２−フルオロエトキシ）アセテート例１３ＶＣ記載の
ジアステレオマー形メトキシーフルオロ化合物から還流
しているｔ−ブチルベンゼン中で加熱することにより標
題の化合物を製造する（前記記載のとおりに処理する）
。

例１４の化合物の化学構造を下記に示す：例１５ メチル（６ａＳ、３ａα、６ａα）（２−〔４α−（３
Ｂ”−シクロペンチルー３−ヒドロキシ−１ｇ−プロペ
ニル）−へキサヒドロ−５β−ヒドロキシー２Ｈ−シク
ロペンタ〔ｂ〕７う７−２２−イリデンツー２−フルオ
ロエトキシ）アセテート メチル（，５ａＥｌ、３ａα、６ａα）（２−〔４α−
（３８”−シクロペンチル−３−（（（ジメチルエチル
フジメチルシリル）オキシ）−１に一フロベニル）−ヘ
キサヒダロー５β−〔（〔ジメチルエチルフジメチルシ
リル）オキシ）−２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン−２
２−イリデンツー２−フルオロエトキシ）アセテートを
、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（５当
量）およびトリエチルアミン（１０当量）を含有する無
水ＴＩ（Ｆに溶解する。混合物を室温で窒素雰囲気下に
１０時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配させる
。有機層を分離採取し、乾燥させ（Ｎａ２８０４　）　
、次いで減圧で蒸発させる。残留物を７０リジリル上で
クロマトグラフィにより精製しく　１！ｆｔ０Ａｃ　）
　、標題の化合物を得る。

例１５の化合物の化学構造を下記に示す：例１６ （３ａＳ　＋３ａ　α　＋　６　ａα）（２−（：４　
α−Ｃ５Ｂ″−シクロペンチル−６−ヒドロキシ−ＩＫ
−ｒロペニル）へキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−２Ｈ
−シクロペンタ〔ｂ〕フラニル−２２−イリデンツー２
−フルオロエトキシ）西１酸ナトリウム塩 メチル（３ａＳ、＋ａα、６ａα）（２−〔４α−Ｃ５
Ｆ３”−ジクロルペンチル−６−ヒｒロキシー１１１ｔ
−７’ロペニル）ヘキ？ヒｌＳ＊−５β−ヒドロキシ−
２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン−２ｚ−イリデンツー
２−フルオロエトキシ）アセテートを１１１ＮａＯＨ（
１〜５当量）含有メタノール（０〜５ｃＩｒＬ３）に０
℃で溶解する。混合物を窒素雰囲気下に１０分間攪拌し
、次いで水２滴を加える。混合物を室温で穿索のゆるい
気流下（メタノールを除去するため）に攪拌し、次いで
高減圧下に蒸発させ、標題の化合物を無定形固形物とし
て得る。

例１６の化合物の化学構造を下記に示す：三 〇１！ 例１７ （３ａ８　、！１！Ｌα＋６ａα）（２−［４α−Ｃ５
Ｂ“−シフ四ペンチル−６−ヒドロキシ−１１１ｆ−ｆ
ロヘニル）へキサヒドロ−５β−とｒロキシ−２Ｈ−シ
クロペンタ〔ｂ〕フラン−２Ｚ−イＩＪ７”ン）−２−
フルオロエトキシ１アセトアミド この化合物は本明細書に概略が記載されている方法を用
いて、（３ａβ＋　６　ａβ）（２−（４β−ＵＳ“−
シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１に一プロペニル）
へキサヒドロ−５α−ヒドロキシー２Ｒ１２α−メトキ
シ−２Ｈ−シクロペンタ（ｂ）７ラニル）−２８−フル
オロエトキシ）酢酸（０，ＩＪｉ’）から出発して、こ
ｔをメタノール（１ａｍ３）に加圧容器内で溶解し、Ｎ
２雰囲気下に一６０℃に冷却し、次いで液体アンモニア
（１ｃＩＦ？）を加えることにより製造する。容器を密
封し、室温にまで温める。１４日間後に、反応容器（ピ
ン）を開け、脱気し、生成物を無定形固形物として単離
する。

例１７の化合物の化学構造を下記に示す：ご Ｈ 例１８ メチルｉａβ＋　６　ａβ）（２−フルオロ−２−〔ヘ
キサヒドロ−５α−ヒドロキシ−４β−（３１３”−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１１！ｌ−オクテン−６−イン
イル）−２Ｒ，２α−メトキシ−２Ｈ−シクロペンタ［
ｂ）フルオロエトキシ）アセテート メチル（３ａＳ　＋３ａα、６ａα）（２−［：ヘキサ
ヒドロー５β−ヒｒロキシ−４α−（３８”−ヒドロキ
シ−４−メチル−１ｍ−オクテン−６−インイル）−２
Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン−２２−イリデン〕エト
キシ）アセテート（１，５，Ｐ）を粉末状炭酸す）ＩＪ
ウム（２，５当量）含有無水メタノール（２５ｃｍ３）
に溶解する。混合物を０℃ではげしく攪拌し、この間に
ｃ１ｏ３？（２，５当量）のゆっくりした流を混合物中
に泡立てて通す。混合物を６０分間の間に室温に温め、
さら［１５分間攪拌し、次いでエーテルと水とに分配す
る。有機層を分離採取し、乾燥させ（”ａ２ｓｏａ　）
　、次いで減圧で蒸発させ、粗生成物を得る。生成物を
シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ｏ［１；　ｊｌｉｔＯＡｃ　
）上でクロマトグラフィ処理により精製して、標題の化
合物を得る。

例１８の化合物の化学構造を下記に示す：二 〇Ｈ 代理人　浅　村　皓 手続補正書（方式） 昭和乙ρ年！月ニア日 特許庁長官殿 １、事件の表示　り跡 昭和４７年特許願第：ｚｂ９ｂ７１）号３、補正をする
者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和１．ｏ年φ月３０日 ６、補正Ｉこより増加する発明の数 ７、補正の対象 基を表わす。

プロスタグランジン化合物に係る基礎的情報については
、たとえばベルゲストローム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ　）
等による７アーマコル、レビュー　、　（Ｆｈａｒｍａ
ｃｏｌ。

Ｒｅｖ、）　２　Ｄ、１（１９６８年）を参考ニテきる
。

関連化合物については、パセーアスチャック（Ｐａｃｅ
　−ＡｅＯｌａｋ　）等によるバイオケミ。

（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）　１０．５６５７（１９７１年
）ｌ参考にできる。関連化合物は６−ケドープロスタグ
ランジンＦｌαについてパセーアスチャック（Ｐａｃｅ
　−Ａｓｃｉａｋ　）によるジエイ、アム、ケミ。

ソシ、　（、Ｔ、　Ａｍ、Ｏｈｅｍ、　Ｓｏａ、　）、
２３４Ｂ（１９７６年）に、およびｒＰＧＸＪ（６１９
α−オキシド−９α、１５α−ジヒドロキシゾロスタ（
Ｚ）５１（ＩＩり１３−ジエン酸〕についてコーレイ（
ＩＩ！、Ｊ。

００ｒｅ７　）等によりジエイ、アム、ケミ、ソシ。

（Ｊ、　Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、　Ｂｏａ、）　９９．２０
０１６（１９７７年）に記載されている。

プロスタサイクリン化合物およびノロスタサイタリン同
族体の強力な医薬としての価値はモンカダ（Ｅ３．　Ｍ
ｏｎｃａｄａ　）によるプル、ジエイ、ファー？：ｌ　
、　（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　）　（１９８
２年）、７６．００６〜０５１頁およびホーｙ　（Ｂｏ
ｎｎ　）等（英国）Ｋよるバイオケミカル　ファーマコ
ロジイ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ　）　（１９８３年）、 ６２、／１６１．１〜１１頁に記載されている。

本発明の化合物はプロスタサイクリンおよびプロスタサ
イクリン系化合物と同族であると見做すことができる。

プロスタグランジンに関連する有機化合物であるプロス
タサイクリンは（５Ｚ）−９−デオキシ−６，９α−エ
ポキシ−△５−　ＰＧＦｌである。その合成および構造
については、たとえばジョンソン（Ｒ，Ａ、Ｊｏｈｎｇ
ｏｎ　）等によるジエイ、アム、ケミ。

ソシ、（、ｒ、Ａｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、）９９．４１
８２１（１９７７年）およびプロスタグランジンズ。

（ｐｒ０８ｔａｇｌａｎａｔｎ８．　）　１２．９１５
　ｊｊ　（１９７６年）、並びにコーレイ（ＩＣ，Ｊ、
　０ｏｒｅｙ　）等による前記引用文献を参考にできる
。その生物学的性質の用途のかなりについては前記で引
用したジョンソン（Ｊｏｂｎｓｏｎ　）の文献に引用さ
れている文献を参考にできる。プロスタサイクリンは「
ＰＧ工２」で表わされており、この点についてはアノナ
マスゾロスタグランジンズ（ＡｎｏｎｙｍｏｕｓＰｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　）　、１５．５７５頁（１９
７７年）を参考にできる。

その誘導体および同族体を包含するプロスタグランジン
およびプロスタサイクリン系化合物は種分当り体重１ｋ
ｇ当りで約０．１μｇの注入投与量範囲で、または１日
当り体重１　ｋｇ当りで約０．０１〜約１０■の範囲の
注入注射による総−日投与量で、静脈内、皮下または筋
肉内に注射するかまたは注入する。正確な投与量は想者
または動物の年令、体重および状態、並びに投与の回数
および経路により変わる。

グロスタグランジンおよびプロスタサイクリン系化合物
並びにそれらの同族体はまた、ヒ）Ｙ含む哺乳動物にお
いて、原発性新生物およびその他の癌または腫瘍の処置
に、原発病巣からの転移の発生を阻止することにより有
用である。これらの化合物は化学療法および放射線療法
のようなその他の転移防止処置と組合せて、または単独
で使用できる。プロスタサイクリン（ＰＧ工２）が放出
された腫瘍細胞と血小板および（または）血管壁との協
会を阻止し、これによって原発病巣から離れている新し
い転移病巣の形成を阻止することにより転移が阻止され
るものと考えられるメカニズムについては、ホーン（Ｈ
ｏｎｎ　）等によるバイオケミカル　ファーマコロジイ
（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　
）　、　５２．１〜１１　Ｊｊ　（１９８３年）び相当
する１１−デオナシーＰＧＦおよびＰＧＡ化合物を含む
Ｅ系およびＡ系の成る種のプロスタグランジンを組合せ
て経口投与することＫより抑止されることについては、
バートリッジ（ｐａｒｔｒｉｄｇｅ　）等による米国特
許第５．７８１．４２９号の記載ン参考にできる。プロ
スタグランジンおよびプロスタサイクリン系化合物は、
たとえばインドメタシン、フェニルブタジンおよびアス
ピリンの全身的投与から生じる望ましくない胃腸に対す
る作用ン減少させるの　゛に有用である。これらの薬剤
は非ステロイド系抗炎症剤としてバートリッジ（Ｐａｒ
ｔｒｉｄｇｅ　）により特にあげられている物質である
。これらの薬剤はまたプロスタグランジンシンセターゼ
阻害剤として既知である。

抗炎症性シンセターゼ阻害剤、たとえばインドメタシン
、アスピリンまたはフェニルブタジンは炎症症状ン軽減
するために、当技術で既知のいずれかの方法により、た
とえば全身的投与の既知経路のいづれかにより、いずれ
かの投与計画で投与される。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン知の方法
についての完全な説明については、グーペント　ファー
ムドク、　（Ｄｅｒｗｅｎｔ　？ａｒｍｄｏｃ、）／４
５８．４００Ｖとして引用されている南アフリカ国特杵
築７４１０１４９号ン参照できる。また、エリオツド（
ｌｌ’１ｉｏｔｔ　）等によるランセット　ジーｙ　ン
、　（Ｌａｎｃｅｔ　Ｊａｎ、）　１８　（１９７５年
）１４０〜１４２頁もか照できる。プロスタグランジン
ｆたはプロスタサイクリン系化合物はオキシトシンの代
りに、約２０週の胎児の子宮内死亡ヲ有スる妊娠中の雌
の動物に出産を生じさせるのに有用である。この目的に
は、この化合物を１分当り体１１　ｋｇ当りで０．０１
〜５０μｇの投与量で、出産の第２段階、すなわち胎児
の排出の終了まで、またはそれに近い時期まで静脈内に
注入する。これらの化合物はこの雌の動物が胎児成熟後
１週間またはそれ以上であり、自然出産が始まらない場
合に、または膜が破裂した後であってしかも自然出産が
始まらない場合に、特に有用である。別の投与経路には
経口がある。

プロスタグランジンまたはプロスタサイクリン系化合物
はさらＫまた。、ヒ）Ｙ含む月経のある雌の哺乳動物に
おける出産サイクルを調整するのに多くの種類の”Ｇ工
２Ｙ　＠成するためにおよびＰＧ工２の前記欠点を改善
するために多大の努力が当技術ではられれている〔たと
えば、ロバーツ（Ｓ、　Ｍ。

Ｒｏｂｅｒｔｅ　）によるプロスタノイドの化学、生化
学および薬理学的活性（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆　Ｐｈａｒｍｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌＡＱｔｉＶｉｔｙ　Ｏｆ　ＰｒｏｓｔａｎＯｉ＋ｉｓ
　）、〔ゾレグモン（Ｐｒｅｇａｍｏｎ　）出版社、オ
ックスフォード）３１９７９年およびロバーツ他（Ｓ３
Ｍ。

Ｒｏｂｅｒｔｓ　ａｎｃＬ　Ｆ、　Ｅｌｃｈｅｉｎｍａ
ｎｎ　）編集によるプロスタグランジンズおよびトロン
ボキサンズへの新しい合成経路（Ｎｅｗ　５ｙｎｔｈｅ
ｔｉｃ　Ｒｏｕｔｅｓ　ｔ。

Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｅ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂ
ｏｘａｎｅｓ　）　アカデミツク（Ａｃａｄｅｍｉｃ　
）出版社、１９８２年ヲ径考にできる〕。

安定化されたＰＧ工、、構造のその他の例はまたヨーロ
ッパ特許出願／１６００５４７９５Ａ２の２頁に見出す
ことができ、これをここに引用して組入れる。

ＰＧＩ１４導体およびプロスタサイクリン誘導体は前記
したように当技術でよく知られている。米国特許第４．
１２３，４４４号および同第４，１２４．５９９号はＰ
Ｇ誘導体、すなわちプロスタサイクリン類Ｚ記載してい
る。これらの特許は５−および６−ケト置換体並びに９
−デオキシ−９−デオキシー本発明の新規な６−オキサ
−５−フルオロプリスタサイクリン同族体の合成に使用
する原料物少は相当するろ一オキサプロスタサイクリン
である〔アツプジョｙ　（Ｕｐｊｏｈｎ　）の米国特許
１１＞６．９２５．８６１号（１９７５年）を照〕。た
とえば、５−オキサＰＧ工２　ｔ−デテルエステルヶガ
ス状過クロリルフルオライドとメタノールのようなプロ
チック溶剤中で反応させる。生成した弐…の５−フルオ
ロ−６−メトキシ同族体ｙｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリドのようなトリアルキルシリルクロリドにより、イ
ミダゾールのような塩基を含有する無水ＤＭＦのような
溶剤中でシリル化する。生成するビス・シリルエーテル
化合物（ジアステレオ異性体の混合物または別個の異性
体）（Ｉｎ、）を次いで、還流しているｔ−グチルベン
ゼンのような高沸点溶剤中でメタノールの末端脱離を経
てΔ６−フルオロ化合物（■ンとΔ６・ツー５−フルオ
ロ化合物（ＩＶ　）との混合物に変換する。生成する化
合物の混合物乞無水テトラヒドロンランのようなｍ剤中
でテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムフルオライドのよ
５な活性フッ素供給源の溶液にさらして脱係膜化できる
。フルオローゾロスタサイクリン（資）および（至）の
混合物は次いでクロマトグラフィにより分離できる。

これらの化合物は文献に従来記載されている八〇・７−
フルオロ化合物により示される効力に比較して大きい血
小板分離効力（ａｉｓａｇｇｒｅｇａｔｏｒｙｐｏｔｅ
ｎｃｙ　）ン有することを示した。

１６−ヒトロキシーノロスタサイクリンの合成１６−ヒ
トロキシープロスタサイクリンの合成は相当するＰＧＦ
　２α同族体を経て達成される（天然の１５−ヒドロキ
シーゾロスタサイクリンについて記載されているとおり
に行なわれる）。

１６−ヒドロキシ−ＰＧＦ’　２α同族体は下記反応式
に例示されている方法により合成される。この合成方法
はコリンズ他５名（Ｐ、　Ｗ、　０ｏｌｌｉｎｓ　。

ＲｏＺ、　Ｄａｊａｎｉ　、Ｒ，Ｐａｐｐｏ　、Ａ、　
Ｆ、　Ｇａ５１ｅａｌｃｉ、ＲｏＧ、　Ｂｉａｎｃｈｉ
およびＢ、　Ｍ、　Ｗｏｏ（１８）によりジエイ、メト
、　’ｙ　：Ｓ　、　（ＪｏＭｅｃＬ、Ｏｈｅｍ、Ｌ　
２６．７８６頁（１９８５年）に記載されており、この
文献をここに引用して組入れる。

上記各式において、Ｒ４はＭｅ、、ＳｉまたはＥｔ５８
１であることができ　Ｒ５はＣＨ３またはＣＨ＝　ＣＨ
であることができ、そしてＲ６はＭｅ　、　Ｅｔまたは
ｔ−Ｂｕであることができる。

例に記載されている化合物に加えて、たとえば炭素１５
上のヒト四キシ基がＲまたはＳ配置であり、炭素１５上
のＯＨが場合により炭素１６上に存在する上記一般式Ｉ
の化合物を本発明に従い製造することもできる。

凝集はペイトン　デュアル　チャンネル　アグリゲーシ
ヨン　モジュール（Ｐａｙｔｏｎ　ＤｕａｌＣ！ｈａｎ
ｎｅｌ　Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　Ｍｏｄｕｌｅ　）を
用いて測定した。凝集曲線の記録にはりツカー−デンジ
（Ｒｌｋｅｒ　−Ｄｅｎｓｈｉ　）記録計を使用した。

クエン酸処理したラットの全面（３，８％クエン酸ナト
リウム１部および血液９部）を遠心分離して、血小板に
富む血漿を得た。

血小板に富む血漿Ｋ　ＡＤＰを添加すると血小板凝集が
銹発される。１０−４　Ｍで血小板に富む血漿と６回別
々にインキュベートした後に、平均ＡＤＰ誘計量ビュー
レットに圧縮しておく（−７８°Ｃ）〕１、混合物ケ室
温まで温め、５０分間撹拌し、次いでエーテルと水とに
分配させる。有機相を分離採取し、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、次に乾燥させる（　Ｎａ、ＥＩＯ，）。

揮発性＠５ｄｌ：減圧で蒸発させ、得られた粗生成物０
．１ｇをシリカデル上でクロマトグラフィ処理する（メ
ルク（Ｍｅｒａｋ　）６０　；ａｎ２ｃ’ｔ２／　５−
〇Ｈ，ＯＲ）。このようにして、ジアステレオ異性体形
のフルオロ−プロスタノイドの混合物０．０６９を得る
。

スペクトルデータ ＮＭＲ（ｉＨ，δ＋　ｃｐｃｚ、、　１２００　ＭＨ２
）　１−４５　（９Ｈｅ　、　ｔ−Ｂｕ　）　５．１７
−３．２８　（５１１１４Ｂ　。

００Ｈ３ｓ　）　５．９　（２Ｈ、ｅ　、　０Ｈ２００
２ｔＢｕ　）　５．３−５．５５　（２Ｈ１ｍｊオＬ／
フィン性）ＮＯ４，５７（１Ｈ，ｍ、ＨＯ＝　Ｏｏ−） Ｍ０日（インブタンＣ１，）／ビスーＴＭ８エーテル５
７５　（Ｍ”−０ＨａＯＨ） 工Ｒ（ＣＨＣＪ３　）　ｎｏ　Ｖ　１６９　Ｑ　ｃｍ−
１例１の化合物の化学構造ン下記に示ｊ：（０，５ｃ＊
’　）に溶解する。混合物を窒素雰囲気下Ｋ１０時間磁
気的に撹拌し、次いで水中に注ぎ入れる。水性混合物を
ジエチルエーテルで充分に抽…し、有機相を集め、水お
よびプラインで順次洗浄し、次いで乾燥させる（　１ｉ
１１２８０４　）。揮発性物質を減圧で蒸発させ、得ら
れた粗生成物なシリカデル上でクロマトグラフィにより
精製しくメルク６０；ヘキサン／ｍｔｏＡｃ　９０　：
　１０　）　、純粋なビスシリルエーテル化合物０．０
７１を得る。

例２の化合物の化学構造７次に示す； 例　３ 成は相当する６−オキサ−プロスタサイクリンを経て達
成される。６−オキサ−プロスタサイクリンは文献記載
の方法により得られる。たとえばビンドラ他（Ｊ、　８
．　Ｂｉｎｔｌｒ＆およびＲ８Ｂ１ｎ４ｒａ　）に、に
ルア’ロスタグランジン　シンセシス（Ｐｒｏｓｔａｇ
ｌａｎｄｉｎ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）、アカデミツク
（八〇ａａｅｍｔＯ）出版社（１９７７年）ン１照でき
る。

原料化合物は次式の既知アルデヒド化合物である： この化合物はワドスワースーエモンズ （Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ　−Ｅｍｍｏｎｓ　）の方法で、
次式のようなβ−ケトホスホネートアニオンと反応させ
ることができ６二（ＭｅＯ）２Ｐ　０ＨＯ−Ｒ”　Ｌｉ
”　、Ｎａ十例　６ インビトロの血小板抗断集活性の試験方法にはワスカヴ
イツク（］！ｆ、　Ｒ，Ｗａｓｋａｖｒｉｃ　）により
記載されている方法がある〔シャール（８ｅａｒｌｅ　
）ＢＲＲ７７１０００７）。凝集はフエイトン　デュア
ル　チャンネル　アゲリゾ−ジョン　モジュー＃　（Ｆ
ａｙｔｏｎ　Ｄｕａｌ　Ｃｈａｎｎｅｌ　Ａｇｇｒｅｇ
ａｔｉｏｎ　ｍｏｄｕ’ｌｅ）を用いて測定した。凝集
曲線の記録にはリケンーデンシ（Ｒｌｋｅｎ　−Ｄｅｎ
ｓｈｉ　）記録計ン用イタ。

クエン酸処理した全血（６，８％クエン酸ナトリウム１
部および血液９部）　Ｙ　Ｉ　ｌ遠心分離機〔モデ＃　
（Ｍｏｄｅｌ　）　ＰＲ６０００）で遠心分離して（１
１分間７００　ＲＰＭ　）、血小板に富む血漿（ＰＲＰ
　）　Ｙ得る。このＰＲＰ区分ケ採取した後に、残りｙ
＜９００Ｘ、９で１５分間遠心分離して、血小板の少な
い血漿（ｐｐｐ　）ン得る（工ＥＯＰＲ６３Ｑ機で１８
０　ＯＲＰＭ　）。ＰＲＰ　１−当りの血小板の数はコ
ーター（ｃｏｕｔｔθｒ　）　ＺＢ工計数様およびチャ
ネライｆ　−（ｃｈａｎｎｅｌｙｚｅｒ　）モデ／ｌ／
　（Ｍｏａｅｘ　）　Ｏ−１００１１−用いて５μｌ定
量のＰＲＰについて計数して決定する。

ＰＲＰ　Ｙ　ＰＰＰ　Ｋより１：２で稀釈シテ、約２５
０００（５Ｓ　−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｂ−オク
テン−６−インイル）−２Ｒ１２α−メトキシ−２Ｂ−
シクロペンタ〔ｂ〕フラニル〕エトキシ）アセテート メチル（３ａＳ１３ａα、６ａα）（２−〔ヘキサヒド
ロ−５β−ヒドロキシ−４α−（３Ｂ−ヒドロキシ−４
−メチル−１Ｅ−オクテン−６−インイル）−２Ｈ−シ
クロペンタ〔ｂ〕フラン−２２−イリデン〕エトキシ）
アセテ−）（１，５ｇ）を粉末状炭酸ナトリウム（２，
５当量）含有無水メタノール（２５ｃｒｎ”）に溶鋼す
る。混冶物乞０°Ｃではげしく撹拌し、この間に（：Ｊ
Ｏ，Ｆ　Ｃ２，５当量）のゆっくりした流ン混合物中に
泡立てて通づ一０混合物ｖ５０分間の間に室温に温め、
さらに１う分間撹拌し、次いでエーテルと水とに分配す
る。有機層ン分離採取し、乾燥させ（Ｎ’＋”４）　、
次いで減圧で蒸発させ、粗生成？Ｉを得る。生成物ンシ
リカｒル（メルク６０　；　ＩＩ！ｔｏＡｃ　）上でク
ロマトグラフィ処理により１製して、標題の化合物ン得
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式■ ＯＨ 〔式中Ｒ１は（ａ）Ｎａ、Ｋまたはｌ／２０ａまたはそ
   の他の医薬として許容されうるカチオン、（ｂ）ＮＲ：
   （ここでＢｒ５　＝　Ｈ１メチル、エチル、イソゾロビ
   ルまたはこれらの基の組合せである）、（Ｃ）直鎖状ま
   たは分枝鎖状の１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
   または（ｄ）水素であり； Ｒ２は（ａ）場合により１または２個の不飽和績−合を
   有し、および場合によりメチル、ジメチルまたはＦによ
   り置換されている１〜８個の炭素原子を有するアルキル
   、（ｂ）場合により１個の不飽和結合を含有しおよび場
   合により炭素原子の１個の代りに８またはＯを含有する
   ４〜７個の炭素原子の炭素環式化合物、（Ｃ）フェニル
   、（ｄ）ベンジルまたは（ｅ）−（ｏｎ２）、−Ｒ，（
   ここでｍは０〜６テアリソシテＲ４はアルコキシまたは
   シクロアルキルである）であり；そして 炭素１５上のＯＲは場合により炭素１６上に存在しても
   よ＜；　０５−　ａ、またはＣ６−０，が二重結合でな
   い場合には、ＸはＨ，０ＯＨ３またはＯＣ２Ｈ５であり
   、モしてＣ５−６または０６−７が二重結合である場合
   には、置換基は存在しない；そして炭素１５上のＯＨは
   Ｒ配置またはＳ配置にある〕で示される化合物。 （２）ｘがメトキシであり　Ｒ１がｔ−エチルであり、
   そしてＲ２が場合により１個または２個の不飽和結合を
   含有し、および場合によりメチル、ジメチルまたはフル
   オロにより置換されている、１〜８個の炭素原子を有す
   るアルキルである特許請求の範囲第１項の化合物。 （３）ｘが存在せずそしてａ、−０６またはｃ、−ｃ。 が二重結合であって　Ｒ２が場合により１個または２個
   の不飽和結合を含有し、および場合に薫りメチル、ジメ
   チルまたはフルオロにより置換されている１〜８個の炭
   素原子を有するアルキルであり、そして炭素上のＯＨが
   場合により炭素１６上に存在する特許請求の範囲第１項
   の化合物。 （４）　Ｒ１がメチルまたはエチルであり、Ｒ２が場合
   により１個の不飽和結合を有し、および場合により１個
   の炭素の代りに硫黄または酸素を含有する、４〜７個の
   炭素を有する炭素環式化合物である特許請求の範囲第１
   項の化合物。 （５）例１の化学構造を有する１、１−ジメチルエチル
   （６ａβ＋　６　ａβ）（２−フルオロ−２−〔ヘキサ
   ヒドロ−５α−ヒドロキシ−４β−（３ｓ“−ヒドロキ
   シ−１Ｂ−オクテニル）−２Ｆ！、２α−メトキシ−２
   Ｈ−シクロペンタ−〔ｂ〕フラニル〕エトキシ）アセテ
   ートおよびそのメトキシエピマーを含む特許請求の範囲
   第２項の化合物。 （６）例２の化学構造を有する１　、１−ジメチルエチ
   ル（３ａβ、６ａβ）（２−フルオロ−２−〔ヘキサヒ
   ドロ−５α−（［（ジメチルエチル）ジメチルシリルツ
   ーオキシ）−４β−（ｓｓ’ｋ　−〔（〔ジメチルエチ
   ル〕ジメチルシリル）−オキシフ−１Ｅ−オクテニル）
   −２Ｒ１２α−メトキシ−２Ｈ−シクロペンタ−〔ｂ〕
   フラニル〕エトキシ）アセテートを含む特許請求の範囲
   第２項の化合物。 （７）例６の化学構造を有する１、１−ジメチルエチル
   −（２−フルオロ−２−［４、５、６，６ａα−テトラ
   ヒドロー５β−（〔（ジメチルエチル）ジメチルシリル
   〕オキシ）−４α−（３Ｂ　−〔（〔ジメチルエチル〕
   ジメチルシリル）オキシ〕−１ｇ−オクテ＝／’）　５
   ａＢ、５ｔｈαＨ−シクロペンタ〔ｂ〕フラニル〕エト
   キシ）アセテートを含む特許請求の範囲第６項の化合物
   。 （８）例６の化学構造を有する１、１−ジメチルエチル
   （３ａ８１！Ｉａα＋　６ａα）（２−フルオロ−２−
   Ｃへキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−４α−（６Ｓ”−
   〔（〔ジメチルエチル〕ジメチルシリル）オキシ〕−１
   Ｅ−オクテニ屋）−２Ｈ−シクロペンター［ｂ）フラン
   −２８−イリデンフェトキシｌアセテートを含む特許請
   求の範囲第６項の化合物。 （９）例４の化学構造を有する１、１−ジメチルエチル
   Ｃ３ａＢ　、３ａα、６ａα）（２−フルオロ−２−（
   ４，５，６，６ａα−テトラヒドロ−５β−ヒドロキシ
   −４α（３Ｂ　−ヒドロキシ−１Ｅ−オクテニル）−３
   ａｓ　＋３’α１１−シクロペンタ−［ｂ）ｙラニル〕
   エトキシ）アセテートを含む特許請求の範囲第６項の化
   合物。 ＣＩＩ　例４の化学構造を有する１、１−ジメチルエチ
   ル−（３ａｓ　、３ａα＋６ａα）（２−フルオロ−２
   −（ヘキサヒドロ−５β−ヒドロキシ−４α（３８”−
   ヒドロキシ−Ｉ　ｍ−オニｌテニル）−２Ｈ−シクロペ
   ンタ−〔ｂ〕フラン−２Ｂ−イリデン〕エトキシ）アセ
   テートを含む特許請求の範囲第６項の化合物。