JPS60224692A - 新規なトリアゾロピリミジンおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の応用分野） 本発明は、５−および７−位で塩基性基により置換され
た新規なトリアゾロピリミジンおよびその製造方法に関
する。この新規化合物を医薬として使用することができ
る。

（発明の本質の開示） 東独特許第６１２６９号明細書で記載された塩基性置換
化合物が冠作用（Ｏｏｒｏｎａｒｗｉｒｋｕｎｇｅｎ）
を有するという知見に基づいて、従来知られていなかっ
たこの系統の化合物が心臓−循環作用を示し、この作用
が公知の化合物の作用より数段優れかつ同時に毒性が少
ないこと、さらに医薬として使用できることが意外圧も
見い出された。

この新規な化合物は下記一般式（Ｉ）　Ｋ対応する。

４Ｒ１１ ＼　／ ７ ここで、置換基は次の意味を有する。

Ｒ２およびＲ３は水素原子、鎖長Ｏ】〜Ｏ８のアルキル
基またはハ四ゲン原子である。

Ｒ４は直鎖もしくは分枝鎖の鎖長０４〜ＣＩのアルキル
基、鎖長Ｃ１〜Ｏｓのアルコキシ基もしくはアルキル基
で置換されたアルア÷〜、２，５−ジオキサへブチル残
基または３−オキサヘキシル残基である。

Ｒ５は水素原子、鎖長Ｃ１〜０３のアルキル基、ヒドロ
キシエチル基またはヒドロキシプロピル基である。

Ｒ６およびＲ７は水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖
の鎖長０１〜Ｏ１１のアルキル基であるか、もしくはＲ
６とＲ，とがへテロ原子と共に環を形成するものである
。

５−位および７−位の置換基を相互に交換してもよい。

式（Ｉ）から置換基を決めることＫより可能な多数の化
合物のうち、次の化合物が、心臓−循環作用について著
しく有効であることがわかった。

５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−（
β−ヒドロキシエチ／ｌ／）−アミノ）−ｅ−トリアゾ
ロ（ｘ、５−ａ）ピリミジン５−ジエチルアミノ−７−
（Ｎ−（ｎ−ベンチ＃　）　−Ｎ　−（β−ヒドロキシ
エチル）−アミノ）−〇−トリアゾロ［１，５−＆”ｌ
ピリミジン５−ジエチルアミン−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキ
シ、ｖ）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−
６−トリアゾロ［：ｘ、ｓ−ａ”ｌピリミジン５−ピペ
リジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−（β−ヒド
ロキシエチル）−アミノ）−８−トリアゾロ（ｔ＋”−
’：］ピリミジン５−モルホリノ−７−（Ｎ−（り一ブ
チル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−８
−トリアゾロ（ｘ、ｓ−ａ〕ピリミジン ５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（エトキクエチル）−Ｎ−
（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−）リアゾロ
（ｌ、ｓ−ａ”ｌピリミジン５−ジエチルアミン−７−
（Ｎ−（エトキシエチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチ
ル−アミノ）−〇−トリアゾロ（１，ｓ−ａ：）ピリぐ
ジン式（Ｉ）　Ｋ対応する化合物は、好ましくは生理的
に親和性のあるその塩の形で用いられる。％に、塩化水
素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝ｆｆ、７エ
ウ酸、マロン酸および酒石酸が環生成に適している。

東独特許第６１２６９号明細書記載の化合物に類似する
本発明による化合物は、下記一般式（ＩＩ）のトリアゾ
ロピリミジンと、 （式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有し、Ｈａ
ｌは塩素原子または臭素原子を示す）下記一般式（Ｉｎ
）のアミンと （式中、Ｒ４、ＲＩＩ　ｓ　Ｒ６およびＲ７は前記の意
味を示す） の反応によりつくられる。この反応は水、水−アルコー
ルｉ合物、アルコール類、トルエンマタはベンジンなど
の溶剤中で行われる。この反応はその時の置換アミンと
共に二段階を紅白する。

まず第一に、２９３１以下の温度で７−位のハロゲンが
アミンにより置換され、次いで、その時に用いられた溶
剤の沸点までの温度で５−位のハロゲンが置換される。

この反応の除虫じたハロゲン化水素酸を取り除くために
％過剰量の一般式（ＤＩ）のアミンまたはトリエチルア
ミン、炭酸アルカリ、もしくは水酸化アルカリが加えら
れる。粗生成物の回収は通常の方法で処理される。目的
生成物が抽出、蒸留または再結晶によって副生物から分
離されて精製される。活性炭、酸化アルミニウムまたは
酸性白土などの吸着剤の添加によって無用の着色を取り
除く。

得られた化合物を酸でその塩にしてもよい。立体異性体
の化合物が含まれているならば、これをその成分に公知
の方法で分離することができる。

本発明による化合物、特に前記の各々の化合物は、動物
実験において良好な有効性および治療上の重要な特性を
示す。試１１ｉ管内および生体内の血小板凝集抑制はア
セチルサリチル醪もしくはトラビデール（Ｔｒａｐｉｄ
ｉｌ）　などの公知の薬物より数段高血圧症状における
その血圧を下げる。本発明の化合物は高浸透状態で銹発
される赤血球の変形死並びに凝集傾向を抑制し、それＫ
より毛細循環領域における流動状態を改善する。アラキ
ドン酸代謝の影響については、トロンボキサンＡ２の生
成を緩和し、または凝集阻害性プロスタグランジン、特
に７０スタサイクリンの合成を促進する。その床机な薬
理的作用スペクトルおよび低い急性毒性から、局処貧血
性の心臓−循環疾患の治療法として本発明の化合物を含
有せしめることができ、従来から知られている化合物よ
りも優れている。５係の水性溶液の注射溶液として、ま
たは５８憾の作用物質、２０％のラクトース、１９係の
水分％　３憾のステアリン酸マグネシウムの組成の公知
法で被覆された粒剤として使用できる。

例１ １８．９　ｇの５，７−ジクロロ−θ−トリアゾロ〔ｘ
、ｓ−ａ〕ピリミジンを５０　ｍユのエタノール中に溶
解もしくは懸濁し、２５ｍ１のエタノール中の２６．１
　ｇのｎ−アミルエタノールアミンの溶液によってゆっ
（りと添加する。その際、攪拌し、添加終了後なお１時
間、２８３〜２８８Ｋに維持する。次いで、得られた懸
濁液に２９３〜２９８にのエタノール２０ｍ１中のどベ
リジン１７．０　ｇの溶液を添加し、３１３〜３２４に
で３時間維持して沈殿を防ぐ。その後、１００ｍ１の塩
化メチレンを添加し、　７５ｍ１の水で３度洗浄してそ
の水を取り除く。塩化メチレンを濃縮し、残渣を結晶化
する。ベンゼンによる再結晶化から、融点が３９０〜３
９１にである２６．５　ｇのピペリジノ−７−（Ｎ−（
ｎ−ペンチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミ
ノ）−８−トリアゾロ（ｔ　＋５−ａ）ピリミジン（理
論値の８０％）が得られる。

例２ １８．９　ｇの５．７−ジクロロ−８−トリアゾロ〔゛
１．ｓ−ａ：］ピリミジンを５０ｍ１のエタノール中に
溶解もしくは懸濁し、２５ｍ１のエタノール中の２６．
１　ｇのｎ−アミルエタノールアミンの溶液によってゆ
っくりと添加する。その混合物を攪拌し、添加終了後な
お１時間、２８３〜２８８Ｋに放置する。

得られた懸濁液を増り出し、ｓｏｍユのエタノール中で
懸濁して２９３〜２９８にで１４．６　ｇのジエチルア
ミンの溶液を添加する。

次いで、３時間還流下その混合物を維持し、引き続き真
空下濃縮する。残渣をＪＯＯｍｌの塩化メチレンに添加
し、５０ｍ１の水で塩化メチレン層を洗って分離する。

この塩化メチレンを濃縮し、残渣を結晶化してエーテル
から再結晶化する。得られた融点３５２〜３５３にの５
−ジエチルアミンー７−（Ｎ−（Ｄ−ペンチル）−Ｎ−
（β−ヒドロキシエチル）−丁ミノ）ｉ−トリアゾロ［
ｌ、Ｓ−ａ〕ピリばジンは２２５ｇの収量（理論値の７
０チ）となる。

例３ Ｊ８．９　ｇの５，７−ジクロロ−〇−トリアゾロ〔１
、ｓ−ａ〕ピリミジンを５０　ｍｌのエタノール中に懸
濁する。５〜１０℃で攪拌下Ｋ　２９．４　ｇのｎ−ヘ
キシルアミノエタノールを滴下し、沈降物の温度を２９
３ＫＫしてその温度で１時間攪拌する。次いで、得られ
た化合物を増り出し、再度１５０ｍ１のエタノール中で
懸濁する。室温で１５ｇのジエチルアばンを添加し、次
いで混合物を３時間沸騰させる。

沈降物を真空下濃縮し、その残渣に７５ｍ１のクロロホ
ルムを添加して水で洗浄する。洗浄後有機相を濃縮し、
得られた５−ジエチルアミノ−７−（Ｄ−ヘキシル）−
Ｎ−（β−ヒドロキクエチル）−アミノ）−１１−トリ
アゾロ（”　＋　５−　ａ）ピリミジンを石油エテール
から再結晶する。融点は３３５〜３３６Ｋを示し、収量
は１６２　ｇ　（理論値の（資）優）となる。

例４ 例３に記載されたようＫこの反応を起させる。

ジエチルアミンの代りＩＩ７・１ｇのピペリジンを用い
る。得られた５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシ
ル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−
）リアゾロ（Ｘ、５−ａ）ビリばジンをベンゼンから再
結晶化する。収量は２８ｇを、融点は３５４Ｋを示す。

例５ １８．９の５，７−ジクロロ−８−トリアゾロ〔１゜５
−ａ〕ピリミジンを、５０　ｍｌのエタノールと５０ｍ
１の水との混合液中で懸濁する。２７８〜２８３にの温
度で２３．６ｇｌ７Ｊｎ−ブチルアミノエタノールをゆ
っくりと添加し、室温で３時間沈降物な攪拌する。

得られた化合物を次いで取り出し、再び１５０ｆｆ１１
のメタノール中で懸濁し、１７．４　ｇのモルホリンを
ゆっくり添加して還流下２時間沈降物を保持する。

メタノールを濃縮し、その残渣を７５１１１１の塩化メ
チレンに添加して５０ｍ１の水で２度洗浄する。濃縮後
、５−モルホリノ−７−（（ＩＩ−ブチル）−Ｎ−（β
−ヒドロキクエチル）−アミノ）−〇−トリアゾ”（１
１５−’）ピリミジンは３７５Ｋ（１）融点を示し、１
６ｇの収量（理論値の５０％）である。

例６ ２０（１ｍｌのメタノール中に１８．９　Ｅの５，７−
ジクロロ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを
懸濁させる。２７８〜２８３にで２６．６　ｇ＋７）　
Ｎ　−（エトキシエチル）−Ｎ−（β−ヒドロキクエチ
ル）−アミンを添加して２８８〜２９３にで２時間なお
沈降物を攪拌する。引き続き、反応生成物を取り出し、
再び７５ｍ１のメタノール中で懸濁させ、１７ｇのピペ
リジンを添加して沸騰温度で３時間保持する。この懸濁
液を濃縮し、その残渣を晶出させる。５−ピペリジノ−
７−（Ｎ−（ニトロキシエチル）−Ｎ−（β−ヒドロキ
シエチル）−アミノ）−１！−１リアゾロ［１１５−ａ
）ピリミジンは酢酸エチルエステルから再結晶されて、
３９３〜３９４にの融点を示し、その収量は２２ｇ（理
論値の６５％）である。

例７ 例６で示したように実験を行い、１７ｇのピペリジンの
代りに１４．６　ｇのジエチルアばンを用いた。

ベンゼンの再結晶化から融点３４２〜３４３にの５−ジ
エチルアきノー７−（Ｎ−（エトキクエチル）−Ｎ−（
β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−８−トリアゾロ（
１＊ｓ−’）ビリぐジンを得る。

例８〜１５では、化学名称の代りに次の記号Ａ〜Ｃが当
てられる。

Ａ　５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）
−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）！−（）リ
アゾロ（ｌ、Ｓ−ａ〕ビビリジン Ｂ　５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−４
−（β−ヒドロキシエチル）−７ミノ）−８−トリアゾ
ロ（１，５−ａ〕ピリミジン ０５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−
（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−８−トリアゾロ
（１，５−ａ）ビリミジン 例８ ヒト血小板に関するアラキドン酸ないし〇−４６６１　
ｅ誘発の凝集 過去１０日間にわたって薬剤を服用しなかった給血者か
ら血液９体積を、３．８％クエン酸三す）　ＩＪウム溶
溶液１積積混合し、そして室温で、１０分間、２００ｇ
の遠心分離した。血小板に富む血漿（記）をシリコン製
ピペットで取り出し、そして最長３時間の試験期間中室
温で保持した。

テスト化合物をエタノール／クロロホルム（ｌｉｆ）の
溶剤混合物中に溶かし、計量器に注入して、有機溶剤混
合物を窒素流で吹き払った。０．３ｍ１のＰＲＰと生理
食塩溶液の添加および２分間の前潜伏期後、３７℃で、
アラキドン酸ナトリウム（０，２〜０．８ミリモル／１
）ないしπｈ拮抗筋Ｕ−４６６１９　（０，２〜０．８
ミリモル／１）Ｋよる凝集が発現した。凝集経過はホル
ンの方法（Ｂｏｒｎ、　９．Ｖ。

Ｒ６および０ｒｏａａ、　０．　Ｊ、ｓ　Ｊ、　Ｐｈｙ
ｅｉｏｌ、　１６Ｂ１７Ｂ（１９６３）　）　Ｋよって
測定した。凝集を５０９６抑制するために必要なテスト
化合物の必須濃度がそれらとトラピジルとの直接比較に
よって調べられた。

表１の結果が示すように、これらの誘導体がトラピジル
と比較してかなり強い抗凝集作用を有している。

表１　トラピジルと比較した誘導体によるヒト胛の血小
板凝集の影＠（ｐＩｏ６ｏ−平均抑制モ試　料　血小板
凝集の抑制（ＰＩＯｓｏ　）Ａ　４，６８　４．４０ Ｂ　４．６６　５．０９ ０　４．３３　４．６６ 例９ うさぎおよびラッ）Ｋついての血小板凝集の抑制 血小板に富んだ血漿を、うさぎまたはラットのクエン酸
塩血から室温で２００　ｇの遠心分離によって得て、試
験期間中それを室温でプラスチック注射器に保持した。

うさぎの研究において、同族の血漿中のＰＲＲＯ，４ｍ
ｌ　Ｋ　Ｏ，９９ｂ　Ｎａｃｌ溶液（５０，ｃ＋１）中
のテスト物質を添加し、３分間の前潜伏期後３７℃でア
ラキドン酸ナトリウム（７５〜２１０ミリモル／１）に
よる凝集が発現した。

ラットの血小板を分離して、ミカエリス緩衝液（ｐＨ７
，４）および線維素除去の同族プラズマ（１＋１）中で
懸濁する。この血小板懸濁液１．２ｍｌに試料エタノー
ル溶液１０μｍを添加し、そしてアラキドン酸（容器の
最終濃度２ミリモル／１）の添加によって前潜伏期２分
後３７℃で凝集がはじまる。

この凝集をホルンの方法（Ｂｏｒｎ、　９．Ｖ、Ｒ，お
よびＣｒｏｓｓ、Ｊ、Ｊ、＋　Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、１
６８　、　１７８（１９６３３）によって混濁針で測定
した。

抑制の平均モル濃度の比較（表２）から、この試Ｐにお
いて新規なテスト化合物がトラピジルに対して明らかに
著しく強い抗凝集作用を有することが示される。

表２　試験管内のうさぎおよびラットについてのアラキ
ドン酸による誘発の血小板凝集の抑制 Ｉ　Ｃ５０ トラピジル　４，０５　２．４９ Ａ　５，４７　３．７２ Ｂ　４．９７　３．７５ ０　５．０５　３．７８ 例１Ｏ 生体内の血小板凝集の影響 アラキドン酸の静脈内注射によって、うさぎに血小板凝
集を引き起し、特に肺に窒息症状がそして致死的な影響
が現われる。症状のでない低許容濃度について、アラキ
ドン酸の凝集作用が末梢血液中の自由な循環力小板数の
注射ＩＩ接明白な減少に基づいて定量的に研究され、前
もって投与された薬剤の効果が証明される。麻酔がかけ
られていないオス・メス両性のうさぎＫついて、耳の静
脈から血液採取した後位相差顕微鋼によって廁小板数を
測定した。引き続いてｇ、Ｉｍｇ／ｋｇの用量でアラキ
ドン酸ナトリウムを静脈内注射し、そして】／２．１．
２．３．５および１０分後に各々繰り返して血小板数を
測定した。アラキドン酸誘発の血栓に対する定量的基準
として血小板数減少率を考慮した基準を用い、対照群動
物に対する値を１００９６に等しいと割り当てた。テス
ト試料の生体内効果の試駆においては、侭々Ｋｌｅｌｌ
ｌを受けないＡＡ−反応の検査にもとすいてウルトラ水
性セルロース（Ｏ１ｔｒａｑｕｓ１１ｚｅｌユｕｘｏｓ
ｅ）中での懸濁液として可撓性胃ゾンデで経口投与され
た。上述の方法でアラキドン酸注射後の血栓の移変を試
料投与が１，２．４．６およびＵ時間後に繰り返して測
定した。

表３　生体内のうさぎについてのアラキドン酸誘５０　
９０　９６　７４　７２　１７ Ａ　１０　９７　８９　４０　５１　２２Ｂ　３０　４
５　６７　７１　４Ｂ　４１この結果（表３）は、新規
な誘導体がトラピジルと比較して優れた凝集抑制効果を
有することを証明し、そして生体内条件下でも同様に新
規な誘導体の有効性を示している。

例１】 トロンボキサンＡ、合成の抑制 うさぎ血小板についてアラキドン酸による凝集発現後、
ＴＸＡ２の生成およびその影響を調べた。

ＰＲＰおよび凝集沈殿のｉｍＭは倒９で述べた条件に対
応する。Ａム添加後容器体積の数分の−をπｈ含夛の生
物学的測定のために用いた。トロンボキサンＡ２につい
ての含量測定は、過酸解法　（１３ｕｐｅｒｆｕｓｉｏ
ｎｅｔｅｃｈｎｉｋ）　でうさぎの腸間膜からのうセン
状に細長く切られた崩管について行なわれた。過融解溶
媒としてタイロード氏液を用（・、それには選択性な高
めるために遮断物質としてゾロパノール（５μｇ／ｍ＋
１）、フエネトールアミン（１２ｇ　／　ｍユ）、アト
ロビン（０，２５μｇ／ｍｌ）、アンタゾリン（０，２
５μｇ　／　ｍユ）、メチルセルシト（２０μｇ／ｍｌ
）およびインドメサゾン（Ｉ　Ｐｇ／ｍｌ　）が含まれ
ている。血管片の感受性がｍ（ｇ　、　１１−エホキシ
メタノ−１５（１り一ヒドロキシープロスター５゜１３
−ジエン酸、、　ｏ　−４４０６９）Ｋよって１〜２５
　ＩＬｇの用量範囲で試され、生じた変化の対比を記録
した。

トラピジルと比較して新規な誘導体がトロンボキサンＡ
！生合成の強い抑制を示すことが、表４かられかる。

表４　テスト試料の影響下でのうさぎのアラキドン酸刺
激された血小板におけるπム２生成トラピジル　５０　
２３．８ １００　５２．８ １５０　７５．２　４．０３ ム　５　２２．６ １０　４６．３ ２５　８８．７　５．０１ Ｂ　５　２２．６ １０　６２．４ ２５　９４．９　５．０９ ０　１　１９．０ ５　５０．９ 例１２ 向筋作用 心臓の収縮力の影＊ｔｔモルモットの分離した心房につ
いて調べた。右側の自然で適切な心房試料を０２貫流下
の紹繊浴２５ｍ１中に懸濁させ、機械−電気変換器によ
ってその収縮をほげ同上に測定した。

調べられたすべての化合物は、モルモットの分離心房試
料について優れた陽性の向筋作用を示す。

収縮力を５０９６高めるのに必要な用量を、対応する濃
度の負対数として表５に示し、そしてトラピジルと比較
して効果が優れていることがわかる。

表５　分離心房（モルモット）の収縮力の向上分離心房
試料における 試　料　収縮増強（ｐｌＤ（支）） トラピジル　３．８４ ム　４．４６ Ｂ　４．２０ ０　４．２７ 例１３ 血圧効果 自発性高血圧症のラット（オカモトーアオキ）をベンド
パルビタール麻酔下（６０ｍｇ　／　ｋｇ腹膜腔内ｉ、
ｐ、）、石線頚動脈で解剖して、ポリエチレンカテーテ
ルを挿入した。動脈圧を複写器による機械−電気変換器
（ＨＭ’ｒ３４ｉ（ンゴクラ７８１、エレナーシエーナ
ンデル、ストックホルム）で記録した。

試料を生理食塩水０．６ｍ１−！＃とともに左鎖骨下靜
脈に投与した。

自発性高血圧症のラッ）Ｋついて、トラピジルでは動脈
の中央圧力が一時的に低下するだけであるのに対し、新
規なテスト化合物は長時間にわたって持続的な抗高血圧
効果を生じる。化合物Ａおよび０はこれに関する作用誘
導体であることが証明され、これは２〜４時間動脈の中
央圧力を１５〜２０チ低下させた。

例１４ フォスフオシエステラーゼ（ＦＤＰ）の抑制ＰＤＩＬの
活性をプッチャーおよびサザランド（Ｂｕｔｃｈｅｒ、
　Ｒ，Ｗおよび５ｕｔｈｅｒｌａｎｄ、Ｒ，Ｗ、　Ｉ、
ｒ。

ｂｉｏｌ　Ｏｈｅｍ、　２３７　、１２４４（１９６２
）　）　Ｋよって決定した。付着物（０，９ｍ１）は次
の組成を有する。すなわち、１．８ｍＭのＭｇＥ］Ｏ，
，３６ｍＭのトリス（Ｔｒｉｓ）、Ｑ、５ｍＭの（！Ａ
ＭＰ　（製造ボエリンゲル、マンハイム）および１５μ
ｇの中心筋からのフォス７オジエステラーゼ（製造ポエ
リンゲル、マンハイム）。反応をｐｌ（ｓ、ｏおよび３
７℃で行ない、そして１０分捗沸騰水浴への１分間の加
熱によって止めた。その後、Ｏ，１ｍｌのクロタルス・
アトロクス（Ｏｒｏｔａｌｕｅａｔｒｏｘ）　（’／グ
マ、米国）を添加し、さらＫ１０分間３７℃で潜伏させ
た。オルトリン酸塩の決定のために５ＮのＨＣｌＯ４０
，１！Ｅｌｌを添加して潜伏を止め、そして遠心分離後
生じたリン酸塩をアレン（ＡＬｕＮ）のセミはクロ法（
五〇ｅｎ、　Ｒ，１，Ｌ、　＋　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ
。

３８　、８５８（１９４０）　）で採った。

誘導体ＡおよびＯから明らかなように、新規な化合物は
トラピジルと比較してかなり強い７オスフオジエステラ
ーゼ抑制を示す。

すなわち、抑制定数が決められた。

トラピジル　ＫＬ　−１，３ｘ　１０　ＭＡ　５．４に
１０　Ｍ ｏ　２．０Ｘ１０　Ｍ 例１５ 急性毒性 テスト化合物の急性毒性をオスのＮＭＲＩ−マウスにつ
いて腹膜腔内（ｉ、ｐ、）または静脈内（ｉ、ｖ、）の
投与によって調べた。化合物をウルトラ水性セルロース
中で懸濁して（ｉ、ｐ、）もしくは酒石酸中で溶％ＩＪ
しくｉ、ｖ、）投与する。Ｉ、Ｄ釦をリッチフィールド
およびワイルコクノン法によって決定した。

表６　マウスについてテスト化合物の急性毒性Ａ　２８
５（２３８−３４２）　５６（４８−６６）Ｂ　２３０
（１９３−２７４）　６９（６２−７５）０　７２０（
６５４−７９２）　５９（５４−６５）新規な誘導体は
、トラピジルと比較して強い毒性を示さないので、強い
薬剤動的作用を考慮すれば予測される治療範囲は広い。

出願人代理人　猪　股　清 手続補正書 昭和６０年７月　２日 特許庁長官　宇賀道部　殿 １　事件の表示 昭和５９年　特許願　第２３５３６４号２　発明の名称 新規なトリアゾロピリミジン およびその製造法 ３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 フォルクスアイゲネルベトリープ、 トイチェス、ヒュドリエルベルク、 ロドレーペン ４　代　理　人 ８　補正の内容 （１ン　明ＩＩＩ第１６頁第１８行の「合成を促進する
。」の後に次の文を挿入する。

「この化合物は、また抗不整脈作用を示す。この新規な
化合物の本質的な特徴は、カルシュラム物質代謝、特に
生体ＩＩＩ中の圧力依存透過膜性Ｃａ　”ｌ（Ｃａ　”
＋−Ｅ　１ｎｓｔｒｏｓｓ）　（７）影ＩＦＧニア６゜
これは、フリケンスタイン（Ａ　、　Ｆ　Ｉｅｃｋｅｎ
ｓｔｅｉｎ著「心筋および平滑筋中のカルシウム拮抗」
、ジェー・ウィリー・アンド・サンズ社（ニュー・ヨー
ク）１９８３）によれば、その際に高い選択性を持つカ
ルシウム拮抗を示す。既知のＣａ−拮抗に対する特別の
長所は、高い選択性および作用強度、すなわち、軽い可
逆的効果、ならびに、敏感な細胞の高頻度の刺激に際し
ての作用の発展にある。Ｊ （２）　明細書第３３頁第５行の１例１５」を次のよう
に訂正する。

ＶＡ１５ 膜透過性カルシウム流の抑制 クローネ（Ｋ　１ｏｎｅ）　１０８　ＣＣ５および１０
８ＣＣ１５の神経芽細胞Ｘグリオームハイブリッド細胞
（ＧＩｉＯＩ　Ｈｙｂｒｉｄｚｅｌｌｅｎ　）を細胞潅
流−電位−クランプ法（Ｚ　ｅｌｌｐｅｒｆｕｓｉｏｎ
ｓ　−ｖｏｌｔａｇｅ　−ｃｌａｇ＋ｐ　−Ｔｅｃｈｎ
ｉｋ　）によって、圧力依存Ｃａ流（Ｓｌ）ａｎｎＵｎ
！Ｉｔｓ　ａｂｈａｎｔｌｌｉｌｌｌ　Ｃａ　−Ｅ　１
ｎｓｔｒＯ−）および化合物Ａによるその影響が試験さ
れた。使用されるこの電気物理的測定法は、敏感な細胞
のおそいＣａ流による物質の作用を直接的に指示するこ
とを可能にする。得られたデータの記録および評価がＥ
ＭＧ研究用コンピュータおよび信号形分析器によって行
なわれた。

化合物Ａを蒸溜水に溶かし、そして細胞外液（グルコー
ス５ＴｒＬＭ１トリスＨｃ１１３０ｙｒｔＭ。

Ｃａｃ１２１０ｍＭ、Ｍｇｃ１２１ｍＭ、Ｋｃ１４ｍＭ
、１）Ｈ７，４；細胞内液ニドリスＰＯ４１４０ｍＭ。

ｐＨ７，２）で１〜１００μＭの濃度にに希釈し、２２
℃で階段的用量の５〜１０ｍの連続潅流によって細胞外
に適用された。

化合物Ａの細胞外適用１〜２分優、用量に依存してｃａ
”＋＊　（Ｉｃａ）が止められた。この効果は指示可能
なすべてのポテンシャル範囲にあり、ボルドーアンペア
特性にすこしのずれも確認されなかった。）Ｃａの抑制
はすべての場合に可逆的であった。洗浄時間は数秒であ
った。脱分極振動数（ＤｅｐＯｌａｒｉＳａｔｉＯｎＳ
ｆｒｅＱｅｎＺ　）　（使用依存作用）の０．１からＩ
Ｈｚへの増大の結果、その物質の強い抑制作用を示した
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（Ｉ３で表わされる新規な１１−　）　
   ＩＪアゾロ（１，５−ａ）ピ１んン。 殿ノ・ ７ 〔式中、Ｒ２およびＲ３は水素原子、鎖長０１〜０３の
   アルキル基またはハロゲン原子であり、Ｒ４は鎖長Ｃ４
   〜Ｃ＠の直鎖もしくは分枝鎖のフルキル基、鎖長Ｃ１〜
   Ｃｓのアルコキシもしくはアルキルで置換されたアルア
   ルキル基、２．５−ジオキサヘプチル残基または３−オ
   キサヘキシル残基であり、 Ｒ５は水素原子、鎖長Ｃ１〜０３のアルキル基、ヒドロ
   キシエチル基またはヒドロキシプロピル基であり、 Ｒ６およびＲ７は水素原子、または鎖長Ｃ１〜Ｏ。 の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であるか、もしくは
   Ｒ６とＲ７とかへテロ原子と共に環を形成するものであ
   る。なお、５−位および７−位の置換基を相互に交換さ
   れたものであってもよい。〕 ２．５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ
   −（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−Ｂ−トリアゾ
   ロ（ｘ、５−ａ）ピリミジンである、特許請求の範囲第
   １項記載の新規な８−トリアゾロ（１，５−ａ：］ピリ
   ミジン。 ３．５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチ／Ｉ
   ／）　−Ｎ　−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）＄
   −８−トリアゾロ（ｉｔｓ−’）ピリミジンである、特
   許請求の範囲第１項記載の新規な８−トリアゾロ（１，
   ５−ａ）ピリミジン。 ４．５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）
   −Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アばノ）−ｓ−）リ
   アゾロ［１，５−ａ、］ビリばジンである、特許請求の
   範囲第１項記載の新規な８−トリアゾロ（Ｘ、５−ａ）
   ピリミジン。 ５．５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ
   −（β−ヒドロキクエチル）−アミノ）−６−トリアゾ
   ロ（１，５−ａ）ピリミジンである、特許請求の範囲Ｗ
   ！、１項記載の新規なｓ−トリアゾロ［１，５−ａ〕ビ
   ビリジン。 ６．５−モルホリノ−７−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−
   （β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−〇−トリアゾロ
   （ｌ、ｓ−ａ”ｌピリミジンである、特許請求の範囲＃
   １項記載の新規な８−トリアゾロＣＩ　Ｍ　５−ａ）ピ
   リミジン。 ７．５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（エトキシエチル）−
   ｍｌ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−）リ
   アゾロ（１，５−ａ）ピリミジンである、特許請求の範
   囲第１ＩＪ記載の新規なｅ−トリアゾロ（１，５−ａ〕
   ビビリジン。 ８．５−ジエチルアばノー７−（Ｎ−（エトキシエチル
   ）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−７ミノ）−ｇ−）
   リアゾロ（１，５−ａ：１ビリばジンである、特許請求
   の範囲第１項記載の新規な８−トリアゾロ（１，５−ａ
   ）ピリンジン。 ９、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規な８−トリアゾ
   ロ（ｉ、５−ａｌピリミジンを製造するＫあたり、 Ｒ２Ｈ。 ＼Ｎ／ バフ ｃ式中ｓ　”ＲおよびＲ１は水素原子、鎖長ｏ１〜Ｃ８
   のアルキル基またはハロゲン原子であり、Ｒ４は鎖長Ｃ
   ４〜０會の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、鎖長０１
   〜０３のアルコキシもしくはアルキルで置換されたアル
   アルキル基、２，５−ジオキサヘプチル残基または３−
   オキサヘキシル残基であり、 Ｒ，は水素原子、鎖長Ｃ１〜０３のアルキル基、ヒドロ
   キシエチル基またはヒドロキシプロピル基であり、 Ｒ６およびＲ７は水素原子、または鎖長Ｏ１％Ｏ。 の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であるか、もしくは
   Ｒ６と〜とかへテロ原子と共に環を形成するものである
   。なお、５−位および７−位の置換基を相互に交換され
   たものであってもよい。〕 下記一般式（Ｕ）で表わされる化合物が、（式中、−お
   よびＲ３は前記と同じ意味を示し、１１ａｌは塩素原子
   または臭素原子である）下記一般式で表わされろアミン
   と共Ｋ。 （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味
   を示す） 溶剤の存在下、２９３Ｋまでの第一の温度および前記溶
   剤の沸点までの第二の温度の二段階を経由することを特
   徴とする、新規なθ−トリアゾ１：’（１，５−ａ）ピ
   リミジンの製造方法。 １０、一般式（１）の化合物が５−ピペリジノ−７−（
   Ｎ−（コーベンチル）−１１−（β−ヒドロキクエチル
   ）−アミノ）−１１−）リアゾロ〔１゜５−＆〕ピリミ
   ジンである、特許請求の範囲第９項記載の新規な８−ト
   リアゾロ（１，５−！Ｌ〕ピリイジンの製造方法。 １１、一般式（Ｉ）の化合物が５−ジエチルアンノー７
   −（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−！ｉ−（β−ヒドロキシエ
   チル）−アミノ）−８−トリアゾｏ（１，５−８Ｌ〕ビ
   リイジンである、特許請求の範囲第９項記載の新規なｌ
   　−）　ＩＪアゾロ（１，５−ａ）ピリミジンの製造方
   法。 １２、一般式（Ｉ）の化合物が６−ジエチルアンノー７
   −ＣＭ−（ｎ−ヘキシル）−Ｐｉ−（β−ヒドロキシエ
   チル］−アミノ）−ＩＩ−トリアゾは〔１，６−ＩＬ）
   ビリ（ジンである、特許請求の範囲か、９項記載の新規
   な８−トリアゾロ〔１，５−ａ）ピリミジンの製造方法
   。 １３、一般式（Ｉ）の化合物が５−ピペリジノ−７−（
   Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−（β−ヒドロキクエチル）
   −アミノ）−ｅ−トリアゾロ〔ｌｌ５−ａ〕ピリミジン
   である、特許請求の範囲第９項記載の新規なθ−トリア
   ゾロ［１，Ｓ−ａ〕ピリミジンの製造方法。 １４、一般式（Ｉ）の化合物が６−モルホリノ−７−（
   Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−
   アミノ）−１１−）リアゾロ［ｌ、５−ａ）ピリミジン
   である、特許請求の範囲第９項記載の新規なθ−トリア
   ゾロ［１１５−’］ピリミジンの製造方法。 １５、一般式ｍの化合−が５−ピペリジノ−７−（１１
   −（エトキシエチル）−１−（β−ヒドロキシエチル）
   −アミノ）−Ｓ−）リアゾロ〔１゜５−ａ〕ピリミジン
   である、特許請求の範囲第９項記載の新規な８−トリア
   ゾロ（ｌ、Ｓ−ａ〕ピリミジ／の製造方法。 １６、一般式（Ｉ）の化合物が５−ジエチルアミノ−７
   −（Ｎ−（エトキシエチル）−１１−（β−ヒドロキシ
   エチル）−アミノ）ｉ−）リアゾロ［ｌ、５−ａ〕ビビ
   リジンである、特許請求の範囲第９項記載の新規な８−
   トリアゾロ〔１゜５−ａ〕ピリミジンの製造方法。 １７、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規な８−トリア
   ゾロ（１１５−’］ピリミジンを含有する循環器官用剤
   。 ｉノ・ ７ 〔式中、Ｒ２およびＲｓは水素原子、鎖長Ｏ１〜Ｃ３の
   アルキル基またはハロゲン原子であり、Ｒ４は鎖長ｏ４
   〜０．の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、鎖長Ｃ１〜
   ０３のアルコキクもしくはアルキルで置換されたアルア
   ルキル基、２．６−シオキサヘプチル残基または３−オ
   キサヘキシル残基であり、 ＲｓＩ家水素原子、鎖長Ｃ，〜Ｏｓのアルキル基、ヒド
   ロキシエチル基またはヒドロキシプロピル基であり、 Ｒ６およびＲ７は水素原子、または鎖長０１−〇ｓの直
   鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であるか。 もしくはＲ６とＲ１とかへテロ原子と共に環を形成する
   ものである。なお、５−位および７−位の置換基を相互
   に交換されたものであってもよい。〕 １８、一般式（Ｉ）の化合物が５−ピペリジノ−７−（
   Ｎ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−（β−とドロキンエチル）
   −アミノ）−Ｓ−トリアゾロ〔ｌ。 ５−ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第１７項記
   載の薬剤。 １９、一般式（Ｉ）の化合物が６−ジエチルアミノー７
   −（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１１−（β−ヒドロキシエ
   チル）−アミノ）−１９−）リアゾロ〔１、５−ＩＬ）
   ピリミジンである、特許請求の範囲第１７項記載の薬剤
   。 加、一般式（Ｉ）の化合物が５−ジエチルアミノ−７−
   （Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｐ！−（β−ヒドロキシエチ
   ル）−アミノ）−１１−）リアゾロ〔１，５−ＩＬＩピ
   リミジンである。＊許請求の範囲第１７項記載の薬剤。 ２１、一般式（Ｉ）の化合物が５−ピペリジノ−７−（
   Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−（β−とドロキシエチル）
   −アミノ）ｉ−）リアゾロ〔１゜５−ａ〕ピリミジンで
   ある、特許請求の範囲第１７項記載の薬剤。 η、一般式（Ｉ３の化合物が５−モルホリノ−７−（Ｎ
   −（ｎ−ブチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−ア
   ミノ）−８−１リアゾロ〔Ｉ、５−ａ〕ビビリジンであ
   る、特許請求の範囲第１７項記載の薬剤。 ニ一般式（Ｉ）の化合物が５−ピペリジノ−７−（Ｎ−
   （エトキクエチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−
   ７ミノ）−ａ−トリアゾ”（ｔｓ５−ａ〕ピリミジンで
   ある。特許請求の範囲第１７項記載の薬剤。 ２４、一般式（１）の化合物が５−ジエチルア・ばノー
   ７−（Ｎ−（エトキシエチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシ
   エチル）−アミノ）！−）リアゾロ［ｔ　、５−ａｌピ
   リミジンである、特許請求の範囲第１ｑ項記載の薬剤。