JPH0455193B2

JPH0455193B2 -

Info

Publication number: JPH0455193B2
Application number: JP59235364A
Authority: JP
Inventors: Barunusu Maruteina; Tenoru Erunsuto; Toomasu Etsukaruto; Patsushe Rudei; Mesuto Hansuuyurugen; Burotsuku Hansuururitsuhi; Mentsu Peetaa; Hainrosu Inguriito
Original assignee: BEBU DOICHESU HIDORIERUBERUKU ROODOREEBEN
Current assignee: BEBU DOICHESU HIDORIERUBERUKU ROODOREEBEN
Priority date: 1984-04-17
Filing date: 1984-11-09
Publication date: 1992-09-02
Also published as: SE8501835D0; ATA105085A; YU64185A; FR2562895A1; JPS60224692A; BE903828R; GB2157684B; NL8501111A; CH669196A5; DD228811A1; SU1468423A3; SE466104B; MD59C2; YU47167B; DE3512629A1; ES542269A0; ES8706682A1; GB2157684A; FR2562895B1; BE902218A

Description

【発明の詳細な説明】

（発明の利用分野）本発明は、５−および７−位で塩基性基により
置換された新規なトリアゾロピリミジンおよびそ
の製造方法に関する。この新規化合物は医薬とし
て使用することができる。（発明の開示）東独特許第61269号明細書で記載された塩基性
置換化合物が冠作用（Coronarwirkungen）を有
するという知見に基づいて、従来知られていなか
つたこの系統の化合物が心臓−循環作用を示し、
この作用が公知の化合物の作用より数段優れかつ
同時に毒性がないこと、さらに医薬として使用で
きることが以外にも見い出された。この新規な化合物は下記一般式（）に対応す
る。ここで、置換基は次の意味を有する。 R₂およびR₃は水素原子、鎖長C₁〜C₃のアルキ
ル基またはハロゲン原子である。 R₄は直鎖もしくは分枝鎖の鎖長C₄〜C₉のアル
キル基、鎖長C₁〜C₃のアルコキシ基もしくはア
ルキル基で置換されたアラルキル基、２，５−ジ
オキサヘプチル残基または３−オキサヘキシル残
基である。 R₅は水素原子、鎖長C₁〜C₃のアルキル基、ヒ
ドロキシエチル基またはヒドロキシプロピル基で
ある。 R₆およびR₇は水素原子、または直鎖もしくは
分枝鎖の鎖長C₁〜C₅のアルキル基であるか、も
しくはR₆とR₇とがヘテロ原子と共に環を形成す
るものである。５−位および７−位の置換基を相互に交換して
もよい。式（）から置換基を決めることにより可能な
多数の化合物のうち、次の化合物が、心臓−循環
作用について著しく有効であることがわかつた。５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−
Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチ
ル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシ
ル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−
Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン５−モルホリノ−７−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ
−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（エトキシエチル）
−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ−（エトキシエチ
ル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル−アミノ）−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン式（）に対応する化合物は、好ましくは生理
的に親和性のあるその塩の形で用いられる。特
に、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、硝酸、シユウ酸、マロン酸および酒石酸が塩
生成に適している。東独特許第61269号明細書記載の化合物に類似
する本発明による化合物は、下記一般式（）の
トリアゾロピリミジンと、（式中、R₂およびR₃は前記と同じ意味を有し、
Halは塩素原子または臭素原子を示す）下記一般式（）のアミンと（式中、R₄、R₅、R₆およびR₇は前記の意味を示
す）の反応によりつくられる。この反応は水、水−ア
ルコール混合物、アルコール類、トルエンまたは
ベンジンなどの溶剤中で行われる。この反応はそ
の時の置換アミンと共に二段階を経由する。まず第一に、293K以下の温度で７−位のハロ
ゲンがアミンにより置換され、次いで、この時に
用いられた溶剤の沸点までの温度で５−位のハロ
ゲンが置換される。この反応の際生じたハロゲン化水素酸を取り除
くために、過剰量の一般式（）のアミンまたは
トリエチルアミン、炭酸アルカリ、もしくは水酸
化アルカリが加えられる。粗生成物の回収は通常
の方法で処理される。目的生成物が抽出、蒸留ま
たは再結晶によつて副生物から分離されて精製さ
れる。活性炭、酸化アルミニウムまたは酸性白土
などの吸着剤の添加によつて無用の着色を取り除
く。得られた化合物を酸でその塩にしてもよい。立
体異性体の化合物が含まれているならば、これを
その成分に公知の方法で分離することができる。本発明による化合物、特に前記の各々の化合物
は、動物実験において良好な有効性および治療上
の重要な特性を示す。試験官内および生体内の血
小板凝集抑制はアセチルサリチル酸もしくはトラ
ピデール（Trapidil）などの公知の薬物より数段
すぐれている。分離した心臓試料および心房試料
は冠状拡張および筋収縮力の増大作用を示す。特
に高血圧症状におけるその血圧を下げる。本発明
の化合物は高浸透状態で誘発される赤血球の変形
死並びに凝集傾向を抑制し、それにより毛細循環
領域における流動状態を改善する。アラキドン酸
代謝の影響については、トロンボキサンA₂の生
成を緩和し、または凝集阻害性プロスタグランジ
ン、特にフロスタサイクリンの合成を促進する。
この化合物は、また抗不整派作用を示す。この新
規な化合物の本質的な特徴は、カルシウム物質代
謝、特に生体細胞中の圧力依存透過膜性Ca²⁺流
（Ca²⁺−Einstroms）の影響にある。これは、フ
リケンスタイン（A.Fleckenstein著「心筋および
平滑筋中のカルシウム拮抗」、ジエー・ウイリ
ー・アンド・サンズ社（ニヨー・ヨーク）1983）
によれば、この際に高い選択性を持つカルシウム
拮抗を示す。既知のCa−拮抗に対する特別の長
所は、高い選択性および作用強度、すなわち、軽
い可変的効果、ならびに、敏感な細胞の高頻度の
刺激に際しての作用の発展にある。その広汎な薬
理的作用スペクトルおよび低い急性毒性から、局
処貧血性の心臓−循環疾患の治療法として本発明
の化合物を含有せしめることができ、従来から知
られている化合物よりも優れている。５％の水性
溶液の注射溶液として、または58％の作用物質、
20％のラクトース、19％の水分、３％のステアリ
ン酸マグネシウムの組成の公知法で被覆された粒
剤として使用できる。例１ 18.9ｇの５，７−ジクロロ−ｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンを50mlのエタノール中
に溶解もしくは懸濁し、25mlのエタノール中の
26.1ｇのｎ−アミルエタノールアミンの溶液によ
つてゆつくりと添加する。その際、撹拌し、添加
終了後なお１時間、283〜288Kに維持する。次い
で、得られた懸濁液に293〜298Kのエタノール20
ml中のピペリジン17.0ｇの溶液を添加し、313〜
324Kで３時間維持して沈殿を防ぐ。その後、100
mlの塩化メチレンを添加し、75mlの水で３度洗浄
してその水を取り除く。塩化メチレンを濃縮し、
残渣を結晶化する。ベンゼンによる再結晶化か
ら、融点が390〜391Kである26.5ｇのピペリジノ
−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−（β−ヒドロキ
シエチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン（理論値の80％）が得られる。例２ 18.9ｇの５，７−ジクロロ−ｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンを50mlのエタノール中
に溶解もしくは懸濁し、25mlのエタノール中の
26.1ｇのｎ−アミルエタノールアミンの溶液によ
つてゆつくりと添加する。その混合物を撹拌し、
添加終了後なお１時間、283〜288Kに放置する。
得られた懸濁液を取り出し、50mlのエタノール中
で懸濁して293〜298Kで14.6ｇのジエチルアミン
の溶液を添加する。次いで、３時間還流下その混合物を維持し、引
き続き真空下濃縮する。残渣を100mlの塩化メチ
レンに添加し、50mlの水で塩化メチレン層を洗つ
て分離する。この塩化メチレンを濃縮し、残渣を
結晶化してエーテルから再結晶化する。得られた
融点352〜353Kの５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ
−（ｎ−ペンチル）−Ｎ（β−ヒドロキシエチル）−
アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジンは225ｇの収量（理論値の70％）となる。例３ 18.9ｇの５，７−ジクロロ−ｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンを50mlのエタノール中
に懸濁する。５〜10℃で撹拌下に29.4ｇのｎ−ヘ
キシルアミノエタノールを滴下し、沈降物の温度
を293Kにしてその温度で１時間撹拌する。次い
で、得られた化合物を取り出し、再度150mlのエ
タノール中で懸濁する。室温で15ｇのジエチルア
ミンを添加し、次いで混合物を３時間沸騰させ
る。沈降物を真空下濃縮し、その残渣に75mlのク
ロロホルムを添加して水で洗浄する。洗浄後有機
相を濃縮し、得られた５−ジエチルアミノ−７−
（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−
アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジンを石油エーテルから再結晶する。融点は335
〜336Kを示し、収量は162ｇ（論理値の50％）と
なる。例４例３に記載されたようにこの反応を起させる。
ジエチルアミンの代りに17.1ｇのピペリジンを用
いる。得られた５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−
ヘキシル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミ
ノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
をベンゼンから再結晶化する。収量は28ｇを、融
点は354K示す。例５ 18.9の５，７−ジクロロ−ｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンを、50mlのエタノール
と50mlの水との混合液中で懸濁する。278〜283K
の温度で23.6ｇのｎ−ブチルアミノエタノールを
ゆつくりと添加し、室温で３時間沈降物を撹拌す
る。得られた化合物を次いで取り出し、再び150
mlのメタノール中で懸濁し、17.4ｇのモルホリン
をゆつくり添加して還流下２時間沈降物を保持す
る。メタノールを濃縮し、その残渣を75mlの塩化
メチレンに添加して50mlの水で２度洗浄する。濃
縮後、５−モルホリノ−７−（（ｎ−ブチル）−Ｎ
−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンは375Kの融点
を示し、16ｇの収量（理論値の50％）である。例６ 200mlのメタノール中に18.9ｇの５，７−ジク
ロロ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
を懸濁させる。278〜283Kで26.6ｇのＮ−（エト
キシエチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−ア
ミンを添加して288〜293Kで２時間なお沈降物を
撹拌する。引き続き、反応生成物を取り出し、再
び75mlのメタノール中で懸濁させ、17ｇのピペリ
ジンを添加して沸騰温度で３時間保持する。この
懸濁液を濃縮し、その残渣を晶出させる。５−ピ
ペリジノ−７−（Ｎ−エトロキシエチル）−Ｎ−
（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−トリア
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンは酢酸エチルエス
テルから再結晶されて、393〜394Kの融点を示
し、その収量は22ｇ（理論値の65％）である。例７例６で示したように実験を行い、17ｇのピペリ
ジンの代りに14.6ｇのジエチルアミンを用いた。
ベンゼンの再結晶化から融点342〜343Kの５−ジ
エチルアミノ−７−（Ｎ−（エトキシエチル）−Ｎ
−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを得る。例８〜15では、化学名称の代りに次の記号Ａ〜
Ｃが当てられる。Ａ５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシ
ル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−
ｓ−（トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンＢ５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）
−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンＣ５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）
−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン例８ヒト血小板に関するアラキドン酸ないしＵ−
46619誘発の凝集過去10日間にわたつて薬剤を服用しなかつた給
血者から血液９体積を、3.8％クエン酸三ナトリ
ウム溶液１体積と混合し、そして室温で、10分
間、200ｇの遠心分離した。血小板に富む血漿
（PRP）をシリコン製ピベツトで取り出し、そし
て最長３時間の試験期間中室温で保持した。テスト化合物をエタノール／クロロホルム
（１：１）の溶剤混合物中に溶かし、計量器に注
入して、有機溶剤混合物を窒素流で吹き払つた。
0.3mlのPRPと生理食塩溶液の添加および２分間
の前潜伏期後、37℃で、アラキドン酸ナトリウム
（0.2〜0.8ミリモル／１）ないしTXA₂拮抗筋Ｕ−
46619（0.2〜0.8ミリモル／１）による凝集が発現
した。凝集経過はボルンの方法（Born、9.V.R.
およびCross、U.J.：J.Physiol.168、178（1963））
によつて測定した。凝集を50％抑制するために必
要なテスト化合物の必須濃度がそれらとトラピジ
ルとの直接比較によつて調べられた。表１の結果
が示すように、これらの誘導体がトラピジルと比
較してかなり強い抗凝集作用を有している。

【表】例９うさぎおよびラツトについての血小板凝集の抑
制血小板の富んだ血漿を、うさぎまたはラツトの
クエン酸塩血から室温で200ｇの遠心分離によつ
て得て、試験期間中それを室温でプラスチツク注
射器を保持した。うさぎの研究において、同族の血漿中の
PRP0.4mlに0.9％Nacl溶液（50μ）中のテスト
物質を添加し、３分間の前潜伏期後37℃でアラキ
ドン酸ナトリウム（75〜210ミリモル／１）によ
る凝集が発現した。ラツトの血小板を分離して、ミカエリス緩衝液
（PH7.4）および繊維素除去の同族プラズマ（１：
１）中で懸濁する。この血小板懸濁液1.2mlに試
料エタノール溶液10μを添加し、そしてアラキ
ドン酸（容器の最終濃度２ミリモル／１）の添加
によつて前潜伏期２分後37℃で凝集がはじまる。
この凝集をボルンの方法（（Born、9.V.R.および
Cross、J.J.：J.Physiol.168、178（1963））によつ
て混濁計で測定した。抑制の平均モル濃度の比較（表２）から、この
試験において新規なテスト化合物がトラピジルに
対して明らかに著しく強い抗凝集作用を有するこ
とが示される。

【表】例 10 生体内の血小板凝集の影響アラキドン酸の静脈内注射によつて、うさぎ血
小板凝集を引き起し、特に肺の窒息症状がそして
致死的な影響が現われる。症状のでない低許容濃
度について、アラキドン酸の凝集作用が末梢血液
中の自由な循環血小板数の注射後直接明白な減少
に基づいて定量的に研究され、前もつて投与され
た薬剤の効果が証明される。麻酔にかけられてい
ないオス・メス両性のうさぎについて、耳の静脈
から血液採取した後位相差顕微鏡によつて血小板
数を測定した。引き続いて0.1mg／Kgの用量でア
ラキドン酸ナトリウムを静脈内注射し、そして1/
２、１、２、３、５および10分後に各々繰り返し
て血小板数を測定した。アラキドン酸誘発の血栓
に対する定量的基準として血小板数減少率を考慮
した基準を用い、対照群動物に対する値を100％
に等しいと割り当てた。テスト試料の生体内効果
の試験においては、個々の影響を受けないAA−
反応の検査にもとずいてウルトラ水性セルロース
（Ultraquellzelluloss）中での懸濁液として可撓
性胃ゾンデで経口投与された。上述の方法でアラ
キドン酸注射後の血栓の程度を試料投与が１、
２、４、６および24時間後に繰り返して測定し
た。

【表】この結果（表３）は、新規な誘導体がトラピジ
ルと比較して優れた凝集抑制効果を有することを
証明し、そして生体内条件下でも同様に新規な誘
導体の有効性を示している。例 11 トロンボキサンA₂合成の抑制うさぎ血小板についてアラキドン酸による凝集
発現後、TXA₂の生成およびその影響を調べた。
PRPおよび凝集沈殿の調製は例９で述べた条件
に対応する。AA添加後容器体積の数分の一を
TXA₂含量の生物学的測定のために用いた。トロ
ンボキサンA₂についての含量測定は、過融解法
（Superfusionstechnik）でうさぎの腸間膜からの
ラセン状に細長く切られた血管について行なわれ
た。過融解溶媒としてタイロード氏液を用い、そ
れには選択性を高めるために遮断物質としてプロ
パノール（5μｇ／ml）、フエネトールアミン（1μ
ｇ／ml）、アトロピン（0.25μｇ／ml）、アンタゾ
リン（0.25μｇ／ml）、メチルセルジド（20μｇ／
ml）およびインドメサシン（1μｇ／ml）が含ま
れている。血管片の感受性がEMA（９、11−エホ
キシメタノ−15（ｓ）−ヒドロキン−プロスタ−
５，13−ジエン酸＝Ｕ−44069）によつて１〜
25μｇの用量範囲で試され、生じた変化の対比を
記録した。トラピジルと比較して新規な誘導体がトロンボ
キサンA₂生合成の強い抑制を示すことが、表４
からわかる。

【表】例 12 向筋作用心臓の収縮力の影響をモルモツトの分離した心
房について調べた。右側の自然で適切な心房試料
をO₂貫流下の組織浴25ml中に懸濁させ、機械−
電気変換器によつてその収縮をほぼ同上に測定し
た。調べられたすべての化合物は、モルモツトの分
離心房試料について優れた陽性の向筋作用を示
す。収縮力を50％高めるのに必要な用量を、対応
する濃度の負対数として表５に示し、そしてトラ
ピジルと比較して効果が優れていることがわか
る。

【表】例 13 血圧効果自発性高血圧症のラツト（オカモト−アオキ）
をペントルバルビタール麻酔下（60mg／Kg腹膜控
内i.p.）、右総頚動脈で解剖して、ポリエチレンカ
テーテルを挿入した。動脈圧を複写器による機械
−電気変換器（EMT34；ミンゴクラフ81、エレ
ナーシエーナンデル、ストツクホルム）で記録し
た。試料を生理食塩水0.6ml量とともに左鎖骨下静
脈に投与した。自発性高血圧症のラツトについて、トラピジル
では動脈の中央圧力が一時的に低下するだけであ
るのに対し、新規なテスト化合物は長時間にわた
つて持続的な抗高血圧効果を生じる。化合物Ａお
よびＣはこれに関する作用誘導体であることが証
明され、これは２〜４時間動脈の中央圧力を15〜
20％低下させた。例 14 フオスフオジエステラーゼ（PDE）の抑制 PDEの活性をブツチヤーおよびサザランド
（Butcher、R.WおよびSutherland、E.W.：J.
biol.Chem.237、1244、（1962））によつて決定し
た。付着物（0.9ml）は次の組成を有する。すな
わち、1.8ｍＭのMgSO₄、36ｍＭのトリス
（Tris）、0.5ｍＭのcAMP（製造ボエリンゲル、マ
ンハイム）および15μｇの牛心筋からのフオスフ
オジエステラーゼ（製造ボエリンゲル、マンハイ
ム）。反応をPH8.0および37℃で行ない、そして10
分後沸騰水浴への１分間の加熱によつて止めた。
その後、0.1mlのクロタルス・アトロクス
（Crotalus atrox）（シグマ、米穀）を添加し、さ
らに10分間37℃で潜伏させた。オルトリン酸塩の
決定のために5NのHClO₄0.1mlを添加して潜伏を
止め、そして遠心分離後生じたリン酸塩をアレン
（ALLEN）のセミミクロ法（Allen、R.I.L.：
Biochem.J.38、358（1940））で採つた。誘導体ＡおよびＣから明らかなように、新規な
化合物はトラピジルと比較してかなり強いフオス
フオジエステラーゼ抑制を示す。すなわち、抑制定数が決められた。トラピジル Ki＝1.3×10^-3M Ａ 5.4×10^-5M Ｃ 2.0×10^-5M 例 15 膜透過性カルシウム流の抑制クローネ（Klone）108c.c.５および108c.c.15の神
経芽細胞Ｘグリオームハイブリツド細胞（Gliom
Hybridzellen）を細胞潅流−電位−クランプ法
（Zellperfusions−voltage−clamp−Technik）
によつて、圧力依存Ca流（spannungs abha〓n〓gig
Ca−Einstrom）および化合物Ａによるその影響
が試験された。使用されるこの電気物理的測定法
は、敏感な細胞のおそいCa流による物質の作用
を直接的に指示することを可能にする。得られた
データの記録および評価がEMG研究用コンピユ
ータおよび信号形分析器によつて行なわれた。化合物Ａを蒸留水に溶かし、そして細胞外液
（グルコース５ｍＭ、トリスHCl 130ｍＭ、Cacl₂
10ｍＭ、Mgcl₂ １ｍＭ、Kcl4ｍＭ、PH7.4；細胞
内えこ：トリスPO₄140ｍＭ、PH7.2）で１〜
100μMの濃度に希釈し22℃で段階的用量の５〜
10mlの連続潅流によつて細胞外に適用された。化合物Ａの細胞外適用１〜２分後、用量に依存
してCa²⁺流（Ica）が止められた。この効果は指
示可能なすべてのポテンシヤル範囲にあり、ボル
ト−アンペア特性にすこしのずれも確認されなか
つた。Icaの抑制はすべての場合に可逆的であつ
た。洗浄時間は数秒であつた。脱分極振動数
（Depolarisationsfreqenz）（使用依存作用）の0.1
から１Hzへの増大の結果、その物質の強い抑制作
用を示した。例 16 20.3ｇの５，７−ジクロロ−３−メチル−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを200mlの
エタノール中に懸濁し、25mlのエタノール中の
26.4ｇのｎ−アミルエタノールアミンの溶液によ
つてゆつくりと添加する。その混合物を撹拌し、
添加収了後なお１時間、288〜298Kに放置する。
得られた懸濁液に、17.0ｇのピペリジンを添加す
る。次いで、これを加熱して５時間還流下において
その混合物を維持し、撹拌する。エチルアセテー
トから蒸発、再結晶化して、25.9ｇの３−メチル
−５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−
Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを得る（理論
値の75％）となる。このものの融点は383Kであ
る。例 17 18.9ｇの５，７−ジクロロ−ｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンを30mlのエタノール中
に懸濁させた。288〜298Kでの継続的な撹拌下に
おいて、24.2ｇのβ−フエニルエチルアミンをゆ
つくり滴下し、そしてさらに２時間この温度にお
いて撹拌する。反応生成物を分離したのち、これ
をエタノール中に懸濁させ、21ｇのジエタノール
アミンを添加し、さらに沸点において５時間攪拌
する。得られた生成物を蒸発ならびに精製するこ
とによつて、23.9ｇの５−ジエタノールアミ）−
７−β−フエニルアミノ−ｓ−トリアゾロ（１，
５−ａ〕ピリミジン（理論値の70％）を得る。融
点は387〜388Kである。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）で表わされる新規なｓ−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。〔式中、R₂およびR₃は、各々、同じか異なるも
のであり、水素原子または鎖長C₁〜C₃のアルキ
ル基、 R₄は鎖長C₄〜C₉の直鎖もしくは分枝鎖のアル
キル基、鎖長C₁〜C₃のアルコキシもしくはアル
キルで置換されたアラルキル基であり、 R₅は水素原子、鎖長C₁〜C₃のアルキル基、ヒ
ドロキシエチル基またはヒドロキシプロピル基で
あり、 R₆およびR₇は、各々、同じか異なるものであ
り、水素原子、または鎖長C₁〜C₅の直鎖もしく
は分枝鎖のアルキル基であるか、もしくはR₆と
R₇とが一緒にピペラジン環もしくはモルポリン
環を形成するものである。なお、５−位および７
−位の置換基を相互に交換されたものであつても
よい。〕２５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）
−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンである、特
許請求の範囲第１項記載の新規なｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。３５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチ
ル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンである、
特許請求の範囲第１項記載の新規なｓ−トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。４５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシ
ル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンである、
特許請求の範囲第１項記載の新規なｓ−トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。５５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）
−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンである、特
許請求の範囲第１項記載の新規なｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。６５−モルホリノ−７−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−
Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンである、特許
請求の範囲第１項記載の新規なｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン。７５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（エトキシエチ
ル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンである、
特許請求の範囲第１項記載の新規なｓ−トリアゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。８５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ−（エトキシエ
チル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−
ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンであ
る、特許請求の範囲第１項記載の新規なｓ−トリ
アゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン。９下記一般式（）で表わされる新規なｓ−ト
リアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを製造するに
あたり、〔式中、R₂、およびR₃は水素原子、鎖長C₁〜C₃
のアルキル基またはハロゲン原子であり、R₄は
鎖長C₄〜C₉の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、
鎖長C₁〜C₃のアルコキシもしくはアルキルで置
換されたアラルキル基、２，５−ジオキサヘプチ
ル残基または３−オキサヘキシル残基であり、 R₅は水素原子、鎖長C₁〜C₃のアルキル基、ヒ
ドロキシエチル基またはヒドロキシプロピル基で
あり、 R₆およびR₇は水素原子、または鎖長C₁〜C₅の
直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であるか、もし
くはR₆とR₇とがヘテロ原子と共に環を形成する
ものである。なお、５−位および７−位の置換基
を相互に交換されたものであつてもよい。〕下記一般式（）で表わされる化合物が、（式中、R₂およびR₃は前記と同じ意味を示し、
Halは塩素原子または臭素原子である）下記一般式で表わされるアミンと共に、（式中、R₄、R₅、R₆およびR₇は前記と同じ意味
を示す）溶剤の存在下、293Kまでの第一の温度および
前記溶剤の沸点までの第二の温度の二段階を経由
することを特徴とする、新規なｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造方法。１０一般式（）の化合物が５−ピペリジノ−
７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシ
エチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第９項記
載の新規なｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジンの製造方法。１１一般式（）の化合物が５−ジエチルアミ
ノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−（β−ヒドロ
キシエチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第９項
記載の新規なｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジンの製造方法。１２一般式（）の化合物が５−ジエチルアミ
ノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−（β−ヒドロ
キシエチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第９項
記載の新規なｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジンの製造方法。１３一般式（）の化合物が５−ピペリジノ−
７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−（β−ヒドロキシ
エチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第９項記
載の新規なｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジンの製造方法。１４一般式（）の化合物が５−モルホリノ−
７−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエ
チル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジンである、特許請求の範囲第９項記載の
新規なｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
の製造方法。１５一般式（）の化合物が５−ピペリジノ−
７−（Ｎ−（エトキシエチル）−Ｎ−（β−ヒドロキ
シエチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第９項記
載の新規なｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジンの製造方法。１６一般式（）の化合物が５−ジエチルアミ
ノ−７−（Ｎ−（エトキシエチル）−Ｎ−（β−ヒド
ロキシエチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第９
項記載の新規なｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジンの製造方法。１７下記一般式（）で表わされる新規なｓ−
トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを含有する
循環器官用剤。〔式中、R₂およびR₃は水素原子、鎖長C₁〜C₃の
アルキル基またはハロゲン原子であり、 R₄は鎖長C₄〜C₉の直鎖もしくは分枝鎖のアル
キル基、鎖長C₁〜C₃のアルコキシもしくはアル
キルで置換されたアラルキル基、２，５−ジオキ
サヘプチル残基または３−オキサヘキシル残基で
あり、 R₅は水素原子、鎖長C₁〜C₃のアルキル基、ヒ
ドロキシエチル基またはヒドロキシプロピル基で
あり、 R₆およびR₇は水素原子、または鎖長C₁〜C₅の
直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であるか、もし
くはR₆とR₇とがヘテロ原子と共に環を形成する
ものである。なお、５−位および７−位の置換基
を相互に交換されたものであつてもよい。〕１８一般式（）の化合物が５−ピペリジノ−
７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシ
エチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第１７項
記載の薬剤。１９一般式（）の化合物が５−ジエチルアミ
ノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−（β−ヒドロ
キシエチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第１７
項記載の薬剤。２０一般式（）の化合物が５−ジエチルアミ
ノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−（β−ヒドロ
キシエチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５
−ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第１７
項記載の薬剤。２１一般式（）の化合物が５−ピペリジノ−
７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−（β−ヒドロキシ
エチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第１７項
記載の薬剤。２２一般式（）の化合物が５−モルホリノ−
７−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエ
チル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジンである、特許請求の範囲第１７項記載
の薬剤。２３一般式（）の化合物が５−ピペリジノ−
７−（Ｎ−（エトキシエチル）−Ｎ−（β−ヒドロキ
シエチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第１７項
記載の薬剤。２４一般式（）の化合物が５−ジエチルアミ
ノ−７−（Ｎ−（エトキシエチル）−Ｎ−（β−ヒド
ロキシエチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジンである、特許請求の範囲第１
７項記載の薬剤。