JPH0380795B2 - - Google Patents

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JPH0380795B2
JPH0380795B2 JP57149040A JP14904082A JPH0380795B2 JP H0380795 B2 JPH0380795 B2 JP H0380795B2 JP 57149040 A JP57149040 A JP 57149040A JP 14904082 A JP14904082 A JP 14904082A JP H0380795 B2 JPH0380795 B2 JP H0380795B2
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group
alkyl
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Uarusaa Geruharuto
Shunaidaa Kurausu
Ueebaa Kaaruuhaintsu
Fuyugunaa Arumin
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Boehringer Ingelheim GmbH
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Boehringer Ingelheim GmbH
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規ヘテロ環状化合物、それらの製
造、それらを医薬として使用すること、および相
当する薬剤組成物の製造に関する。 本発明の新規化合物は、一般式 〔ただし式中、R1，R2，R3およびR4は、水
素、ハロゲン、それぞれに１から６炭素原子数の
アルキル基またはアルコキシ基を表わし、 R5は、水素、１から６炭素原子数のアルキル
基または３から６炭素原子数のアルケニル基を表
わし、 R6は、１から６炭素原子数のアルキル基、３
から６炭素原子数のアルケニル基、ハロゲン、ア
ルキル基またはアルコキシ基で場合により置換さ
れていてよいフエニル基、または、式 （ただし式中、R′1およびR′2はR1およびR2と
同じ意味を有してよいが、それらと同じ必要はな
く、ｎは０から４までの整数のひとつを表わすと
する）を有する、場合により置換されていてよい
フエニルアルキル基を表わし、 ＸはＯ，ＳまたはCH2を表わし、そして、 点線部は単結合または２重結合を表わすとす
る〕に相当する。 不整炭素原子を含有する化合物は、ラセミ体ま
たは純粋な対掌体または対掌体を種々の割合で含
有する混合物として存在する。これらの化合物は
すべて遊離塩基または酸付加塩として存在する。 基R1からR4まで、R5およびR6およびR′1および
R′2は、相互に同じでもよいし異なつてもよい。
アルキル基、アルコキシ基またはアルケニル基ま
たは直鎖または枝分れ鎖状でありうる。それでア
ルキル基は、つぎの式 −CH3，−C2H5，−CH2−CH2−CH3，−CH
（CH3）2，−（CH2）3−CH3，−CH2−CH（CH3）2，
−CH（CH3）−C2H5，−Ｃ（CH3）3，−（CH2）4−
CH3，−CH2−CH2−CH（CH3）2，−CH2−CH
（CH3）−C2H5，−CH（CH3）−CH2−CH3，−
CH2−Ｃ（CH3）3，−Ｃ（CH3）2−C2H5，−CH
（CH3）−CH（CH3）2，−（CH2）5−CH3，−
（CH2）3−CH（CH3）2，−CH2−CH2−CH
（CH3）−C2H5，−CH2−CH（CH3）−CH2−
CH2−CH3，−CH（CH3）−（CH2）3−CH3，−Ｃ
（CH3）2−CH2−CH2−CH3，−CH2−Ｃ
（CH3）2−C2H5，−CH2−CH2−Ｃ（CH3）3，−
CH（CH3）−CH（CH3）−C2H5，−CH（CH3）−
CH2−CH（CH3）2，−Ｃ（CH3）2−Ｃ（CH3）2，−
CH（CH3）−Ｃ（CH3）3，−CH2−CH（C2H5）2，
−CH（C2H5）−（CH2）2−CH3， を有しうる。 アルコキシ基も同じ炭素骨格を有しうる。 基本骨格式中の位置番号はつぎのようである。 式の化合物を製造するのにつぎの方法を用い
うる。 (1) 式 （ただし式中、点線部、基R1からR4までお
よびR6およびＸは前記定義のようである）を
有するジアミンとブロムシアノゲンのようなハ
ロシアノゲンとを反応させる。 R5が水素を表わす式の化合物をうる。 反応はなるべくはエタノールとテトラヒドロ
フランとの混合物中で常温で実施するが、他の
溶媒たとえばアルコール、クロロホルムまたは
炭化水素たとえばトルエン、キシレン等の中で
実施しうる。可能とあれば補助の塩基（たとえ
ば炭酸カリウム）を添加しうる。反応温度は著
しく変化しうる。反応混合物の沸点にまでいた
りうる。 式の化合物とブロムシアノーゲンとを反応
さす時にたとへば式 （ただし式中、点線部基R1からR4までおよ
びR6およびＸは前記定義の通りとする）を有
する中間体化合物を生ずる。そしてこの中間体
化合物が実際に、成環反応のための出発材料と
なる。しかし、この中間体化合物は、順調に反
応して望む最終生成物を与えるので分離する必
要はない。 式のジアミンはあるものは知られており
〔J.Med.Chem.13，35−39（1970）；またはGB−
PS1229252〕または類似の方法で製造しうる。 上記の方法で製造しうるR5＝Ｈである式
の最終生成物より、式 R5−Ｘ （） （ただし式中、R5は水素を除いて上記と同
じ意味を有し、Ｘは、ハロゲン原子またはトシ
ルオキシ基またはメシルオキシ基のようなスル
ホニルオキシ基とする）の適当なアルキルハラ
イドまたはアルケニルハライドまたはスルホン
酸エステルで、適当な、なるべくは極性溶媒た
とえばジメチルホルムアミド中で、塩基たとえ
ば水素化ナトリウムの存在で、アルキル化また
はアルケニル化して本発明化合物を製造しう
る。 (2) 別の方法として、式 （ただし式中、R1からR6まで、点線部およ
びＸは前記定義の通りであり、R5は、水素は
表わさぬものとし、そして、Ｑは、酸素または
イオウを表わす）の化合物を成環させる。 本発明に従い式の化合物を生成さすための
成環反応は、場合によりトルエンのような従来
法による溶媒中で、POCl3のような酸ハライド
の作用で行なう。この方法の別として、式 （ただし式中、点線部、R1からR6までおよ
びＸは前記定義のようであり、Ｒは、１から４
炭素原子数の、場合により置換されているアル
キル基とする）の相当するアルキルメルカプト
化合物を形成さすために、式のチオ尿素誘導
体（つまり、Ｑ＝イオウ）をＳ−アルキル化す
る。式は、既知の方法により、便宜な溶媒た
とえばアルコールまたはトルエンまたは融解状
態で加熱して成環させ、式の化合物とする。 式の出発化合物は従来法で製造する。たと
えば、式のジアミンとアルキルイソシアネー
トまたはアルキルイソチオシアネート（ただ
し、アルキル基は１から４炭素原子数）とを反
応させる。これらの種々の方法で得られる反応
生成物は既知の実験室的方法で分離する。望む
ならば、得られた粗生成物を、特別な方法たと
えばカラムクロマトグラフイーで精製してか
ら、塩基または適当な塩に結晶化しうる。 望むならば、本発明により得られたラセミ体
を、従来法により対掌体に分割しうる。 最初得られた塩は場合により遊離塩基に変え
うるし、最初得られた遊離塩基は従来法により
酸付加塩に変えうる。 酸付加塩は、特に、治療に用いうる塩の形成
に適当な酸を用いて製造しうる。これらの酸の
例として、ハロゲン化水素酸；脂肪族、脂環
族、芳香族またはヘテロ環状カルボン酸または
スルホン酸、たとえば、酢酸、酒石酸、マロン
酸、くえん酸、フマール酸、サリチル酸、ウレ
タンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸；
さらに、硫酸およびリン酸がある。 本発明の新規化合物は、治療に有用で、ま
た、治療に有用な化合物の製造のための中間体
になる。比較的に低毒性で、しかも、長時間持
続する、抗アレルギー性、抗ヒスタミン性、そ
して抗セロトニン性効果を有し、さらに血小凝
集を阻害する。本発明の新規化合物を用いる治
療的応用には、ヒスタミンまたはセロトニンの
遊離でおこる反応、気管支ぜん息、アレルギー
性気管支炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性
関節炎およびアレルギー性素質がある。本発明
の化合物のすぐれた経口活性が、治療の目的に
特に重要である。この経口活性は、また、気管
支ぜん息およびアレルギー性気管支炎の治療に
多く用いられる市販品であるクロモグリシン酸
（cromoglycic acid）ジナトリウム塩よりすぐ
れた主要な点である。 使用に際しては、本発明の化合物を常法によ
り助剤および担体とあわせて、従来法による医
薬調製物、たとえば、経口用のカプセル、錠
剤、被覆錠剤、溶液および懸濁液；肺投与のた
めのエアゾル、注射投与のための無菌、等張水
溶液および局所投与のためのクリーム、軟膏、
ローシヨン、エマルジヨンまたはスプレーとす
る。 経口投与のための、１回投与量は約0.2から
40、なるべくは、約0.5から10mg／成人とする。
吸入のためには、従来法による調製物、特に計
量エアゾルおよび粉末吸入のためのカプセルを
用いて、0.05から20、なるべくは0.2から５mg
１回投与する。投与量を１日数回に分けて投与
することもできる。 本発明の化合物の効果を評価するために、多く
の薬学的試験に処した。 (a) アレルギー性ラツトについての試験では、
IgE抗体で動物を受動感作しついて抗原で誘発
した。このようにして、受動皮膚アナフイラキ
シー（PCA）を生成させ得た。（Goose等
（1969）：Immunology16，749）。 (b) 抗ヒスタミン活性 ラツト、犬およびさるに経口および静脈投与
する時本発明の化合物は、ヒスタミンの皮内注
射でおこしたヒスタミン丘斑を阻害した。結果
は、皮膚にEvans Blue染料を溢出させたあと
丘斑を測定し定量化した。 次表に示す結果は、本発明に準ずる、重要化合
物の活性を示す１例である。
【表】 つぎに、本発明に準ずる活性物質を含有する薬
剤調製物のいくつかの例を示す。 錠 剤 組 成 式の活性物質 0.005ｇ ステアリン酸 0.001ｇ デキストロース 0.194ｇ 吸入用エアゾル 組成： 式の活性物質 1.00部 大豆レシチン 0.20部 噴射ガス混合物
（Frigen 11，12および114）加えて100.00部と
する。 調製物は、計量バルブを備えたエアゾル容器中
に移し、１回のストロークで0.5mg量を放出する
ようにするのが有利である。上記範囲内の他の投
与量では、活性物質のより高いかまたは低い含量
の調製物を用いるべきである。 吸入用カプセル 式の活性物質は、できれば、ミクロン化担体
たとへばラクトーズを加えて、ミクロン化（２か
ら６ミリミクロンの間の大きさを主とする粒子の
大きさ）し、硬ゲラチンカプセルに移す。この調
製物は、粉末吸入用の従来の装置を用いて吸入す
る。カプセルは、それぞれ、たとえば0.2から20
mgの活性物質および０から40mgの乳糖を含有す
る。 軟 膏 組成 ｇ／100ｇ軟膏 本発明に準ずる活性物質 2.000 発煙塩酸 0.011 ピロ亜硫酸ナトリウム 0.050 セチルアルコールとステアリルアルコールとの
等部混合物 20.000 白色ワセリン 5.000 人造バーガモツト（bergamot）オイル 0.075 蒸留水 加えて100.000とする 成分は常法で合併して軟膏とする。つぎに実施
例を用いて本発明をより詳細に説明する。 製造例 例 １ ２−メチル−３−イミノ−１，２，９，13b−
テトラヒドロ−３−Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕−
イミダゾ−〔１，５−ａ〕−アゼピン臭化水素酸
塩 7.15ｇ（0.03モル）の６−メチルアミノメチル
−６，11−ジヒドロ−5H−ジベンズ−〔ｂ，ｅ〕
−アゼピン〔式；R1からR4＝Ｈ；R6＝−
CH3；Ｘ＝−CH2−；点線部は単結合の存在を示
す〕を70mlのエタノールに含有する懸濁液を、か
くはんしながら、3.2ｇ（0.03モル）のブロムシ
アノーゲンを８mlの無水テトラヒドロフラン中に
含有する溶液と混合する。やや発熱して溶液を生
ずる。常温で４時間かくはんする。反応溶液はつ
いでエーテルと混合する。結晶を取し乾燥す
る。収量：8.6ｇ（理論値の83％）；融点247−249
℃。メタノール／酢酸エチルより再結後は分析純
度となり、融点247−250℃。 例 ２ ２−メチル−３−イミノ−２，３−ジヒドロ−
９−Ｈ−ジベンズ−〔ｃ，ｆ〕−イミダゾ−〔１，
５−ａ〕−アゾピン臭化水素酸塩 19.93ｇ（0.188モル）のブロムシアノーゲンを
140mlの無水テトラヒドロフランに含有する溶液
を、かくはん下に氷冷しながら、44.4ｇ（0.188
モル）の６−メチルアミノメチル−モルフアント
リジン〔式：点線部は２重結合を示し；R1か
らR4までＨで、R6はCH3でＸはCH2である〕の
溶液に滴加する。反応混合物は常温でさらに４時
間かくはんし、ついで酢酸エチルと混合する。得
られる結晶は吸引取し乾燥する。収量：49.5ｇ
（理論値の77％）；融点：287−289℃。 分析純度の臭化水素酸塩は、エタノール／酢酸
エチルより再結後融点291−293℃。 つぎに示す化合物は、式の相当するジアミン
より同様に得られる（実施例１および２をみよ）。 Ａ Ｘ＝CH2のテトラヒドロ化合物。つまり、式
ａの化合物。 (a) ２−エチル−３−イミノ−１，２，９，
13b−テトラヒドロ−3H−ジベンゾ〔ｃ，
ｆ〕−イミダゾ−〔１，５−ａ〕−アゼピン臭
化水素酸塩（R1からR5まではＨ，R6は
C2H5）融点：213−216゜（アセトニトリル）。 (b) ２−イソプロピル−３−イミノ−１，２，
９，13b−テトラヒドロ−3H−ジベンズ−
〔ｃ，ｆ〕−イミダゾ−〔１，５−ａ〕−アゾピ
ン臭化水素酸塩（R1からR5までＨ；
【式】）融点230−233℃（アセト ニトリル／エーテル再結）。 Ｂ Ｘ＝Ｏのテトラヒドロ化合物。つまり、式
ｂ の化合物。２−メチル−３−イミノ−１，２，
３，13b−テトラヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕−
イミダゾ−〔１，５〕〔１，４〕−オキサゼピン
塩酸塩（R1からR5はＨ；R6はCH3）。融点279
−300℃（アルコール／酢酸エチル再結）。 Ｃ Ｘ＝Ｓであるテトラヒドロ化合物。つまり、
式ｃの化合物 ２−メチル−３−イミノ−１，２，３，13b
−テトラヒドロジベンズ−〔ｂ，ｆ〕−イミダゾ
−〔１，５−ｄ〕〔１，４〕−チアゼピン臭化水
素酸塩（R1からR5までＨ，R6はCH3）。融点
204−206℃（アルコール／酢酸エチル再結）。 Ｄ Ｘ＝CH2であるジヒドロ化合物。つまり式
ｄの化合物 (a) ２−エチル−３−イミノ−２，３−ジヒド
ロ−9H−ジベンズ−〔ｃ，ｆ〕−イミダゾ
〔１，５−ａ〕−アゼピン−臭化水素酸塩
（R1からR5までがＨ，R6はC2H5）。融点：
279−282℃（メタノール／エーテル）（分
解）。 (b) ２−アリル−３−イミノ−２，３−ジヒド
ロ−9H−ジベンズ−〔ｃ，ｆ〕−イミダゾ
〔１，５−ａ〕−アゼピン−臭化水素酸塩
（R1からR5までＨ；R6は−CH2−CH＝
CH2）。融点：244−246℃（メタノール／エ
ーテル）。 (c) ２−イソプロピル−３−イミノ−２，３−
ジヒドロ−9H−ジベンズ−〔ｃ，ｆ〕−イミ
ダゾ−〔１，５−ａ〕−アゼピン−臭化水素酸
塩（R1からR2までＨ；R6は
【式】） 融点291−294℃（アセトニトリルより）（分
解）。 Ｅ ＸがＯであるジヒドロ化合物。つまり、式
ｅの化合物。 ２−メチル−３−イミノ−２，３−ジヒドロ
−ジベンズ−〔ｂ，ｆ〕−イミダゾ−〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕−オキサアゼピン−臭化水素酸塩
（R1からR5までがＨ，R6＝CH3）。融点296−
299℃（メタノール／酢酸エチルより再結）。 Ｆ Ｘ＝Ｓのジヒドロ化合物。つまり、式ｆの
化合物。 ２−メチル−３−イミノ−２，３−ジヒドロ
−ジベンズ−〔ｂ，ｆ〕−イミダゾ−〔１，５−
ｄ〕〔１，４〕−チアゼピン−臭化水素酸塩
（R1からR5までがＨ；R6はCH5）。融点は314−
317℃（メタノール／酢酸エチルより）（分解）。 次表に列挙する化合物もまた、前記記載の方法
で得られる。
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （ただし式中、 R1，R2，R3およびR4は、水素、ハロゲン、そ
    れぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルキル基ま
    たはアルコキシ基を表わし、 R5は、水素、１〜６個の炭素原子を有するア
    ルキル基または３〜６個の炭素原子を有するアル
    ケニル基を表わし、 R6は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
    基、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、
    ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基により
    場合により置換されていてもよいフエニル基、ま
    たは、R1′およびR2′をR1およびR2と同じ意味を
    有するものとするが、R1およびR2と同じである
    必要はないとし、ｎは０から４までの整数を表わ
    すとして、部分式 を有する、場合により置換されていてもよいフエ
    ニルアルキル基を表わし、 Ｘは、Ｏ，ＳまたはCH2を表わし、そして、 点線部は、単結合または２重結合を表わすもの
    とする）を有する、遊離塩基または酸付加塩の形
    の化合物。 ２ Ｘが前記定義のとおりであり、R1からR5ま
    では水素を表わし、R6は１〜３個の炭素原子を
    有するアルキル基を表わす、特許請求の範囲１項
    記載の化合物。 ３ 活性成分として、１種以上の、一般式（） （ただし式中、 R1，R2，R3およびR4は、水素、ハロゲン、そ
    れぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルキル基ま
    たはアルコキシ基を表わし、 R5は、水素、１〜６個の炭素原子を有するア
    ルキル基または３〜６個の炭素原子を有するアル
    ケニル基を表わし、 R6は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
    基、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、
    ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基により
    場合により置換されていてもよいフエニル基、ま
    たは、R′1およびR′2をR1およびR2と同じ意味を
    有するものとするが、R1およびR2と同じである
    必要はないとし、ｎは０から４までの整数を表わ
    すとして、部分式 を有する、場合により置換されていてもよいフエ
    ニルアルキル基を表わし、 Ｘは、Ｏ，ＳまたはCH2を表わし、そして、 点線部は、単結合または２重結合を表わすもの
    とする）を有する、遊離塩基または酸付加塩の形
    の化合物を含有する、抗ヒスタミン剤。
JP57149040A 1981-09-02 1982-08-27 ヘテロ環状化合物 Granted JPS5846089A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3134672.3 1981-09-02
DE19813134672 DE3134672A1 (de) 1981-09-02 1981-09-02 Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5846089A JPS5846089A (ja) 1983-03-17
JPH0380795B2 true JPH0380795B2 (ja) 1991-12-26

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ID=6140652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57149040A Granted JPS5846089A (ja) 1981-09-02 1982-08-27 ヘテロ環状化合物

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US (1) US4503060A (ja)
EP (1) EP0073506B1 (ja)
JP (1) JPS5846089A (ja)
KR (1) KR880001988B1 (ja)
AT (1) ATE18049T1 (ja)
AU (1) AU550340B2 (ja)
CA (1) CA1169858A (ja)
CS (1) CS236680B2 (ja)
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