JPS6023115B2

JPS6023115B2 - フラバン誘導体およびその酸付加塩

Info

Publication number: JPS6023115B2
Application number: JP54139685A
Authority: JP
Inventors: 左千雄大野; 光昭長坂; 和雄加藤
Original assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-10-29
Filing date: 1979-10-29
Publication date: 1985-06-05
Also published as: JPS5663981A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式〔式中Ｒは低級アルキル基を、Ｒ，は水素または低級ア
ルキル基を、Ｒ２は低級アルキル基、ヒドロキシァルキ
ル基または置換７ミノァルキル基をそれぞれ表わし、場
合によりＲ，とＲ２は窒素原子とともに複索環式基（ピ
ベリジノ基、Ｎ−置換ピベラジノ基、モルホリ／基など
）を表わす〕で示されるフラバン誘導体およびその酸付
加塩に関する。

前記の低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ィソプロピル基、プチル基、ｓｅｃ．ブチル
基などが、ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキシェ
チル基、ヒドロキシプロピル基などが、置換ァミ／アル
キル基としてはジメチルアミノェチル基、ジェチルアミ
ノェチル基、ピベラジノェチル基、モルホリノェチル基
、ジメチルアミノプロピル基、ジヱチルアミノプロピル
基、モルホリノプロピル基などが、Ｎ−置換ピベラジ／
基としては４ーメチルピベラジノ基、４ーヒドロキシェ
チルピベラジ／基などがそれぞれ適当である。

また前記の酸付加塩としては生理学的に許容しうる無機
酸または有機酸との塩であればよく、例えば塩酸塩、硫
酸塩、メタンスルホン酸塩、マレィン酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩などが適当である。

本発明物質１は次式に従い製造することができる。

Ｒ、Ｒ，、Ｒ２：前記せると同じ則ち、２・３ーシス−３・４−シスーエポキシド体ロと
ァミン類とを、原料に不活性な有機溶媒の存在または不
在下に６０〜１００ｑ○で１〜３時間反応させることに
より容易に得ることができる。

ここで、アミン類の使用量は当モル以上であればよく、
溶媒をかねて過剰に用いてもよい。反応を有機溶媒中で
行う場合は原料に不活性な有機溶媒、例えばベンゼン、
トルェン、キシレン、テトラヒドロフランなどを用いる
ことができる。なお、原料のェポキシド体ロは新規物質
であり、下記反応経路に従い製造することができる。Ｒ
：前記せると同じ即ち、２・３ートランスー３−ブロモ
フラボン誘導体Ｗを水素化リチウムアルミニウムなどの
還元剤で還元して２・３−トランス−３・４ートランス
ー３ーブロモ−４川ヒドロキシフラバン議導体皿を得て
、次いで、これに水素化ナトリウムを作用させることに
より容易に得られる。

このようにして得られる本発明物質１は優れた抗不整派
作用、利尿作用、抗産鰹作用などを有するので医薬品と
して産業上有用である。

次に、本発明物質の製造例およびこれの抗不整脈作用、
利尿作用、抗達筆作用ならびに急性毒性試験について詳
細に説明する。

実施例１２・３−シス−４′−メトキシフラブ−３−エンエポキ
シド２．７夕と２−ジエチルアミンエチルアミン１２の
上からなる渡液を水浴上で３時間加熱する。

袷後反応液に水を加え析出する結晶を炉取、水洗する。
これをジクロルメタンー石油エーテル混液から再結晶し
、無色針状晶、熔融点１０〆０の２・３ーシスートラン
スー４一（２ージエチルアミノエチルアミノ）一４′ー
メトキシフラバンー３ーオール３．４夕を得る。元素分
析値（Ｃ２２日３ぶ２０３＝３７０．４９６として）計
算値（％）：Ｃ、７１．３２日、８．１６Ｎ、７．５６
実測値（％）：Ｃ、７１．１８日、８．０２Ｎ、７．５
５次に、２・３−シスー３・４ートランスー４一（２ー
ジエチルアミノエチルアミノ）一４′ーメトキシフラバ
ンー３ーオール３．４夕、マレィン酸４夕およびエタノ
ール３０奴からなる混液を加温する。

冷後析出する結晶を炉取、エタノールーヱーテル渡液か
ら再結晶する。無色針状晶、熔融点１５？Ｃの２・３−
シス−３・４ートランスー４一（２−ジエチルアミノヱ
チルアミノ）−４′ーメトキシフラバンー３−オール・
ジマレイン酸塩（化合物Ａ）５．３夕を得る。元素分析
値（Ｃ２２日３ｏＮ２Ｑ・次４日４０４＝６０２．舷４
として）計算値（％）：Ｃ、５９．７９日、６．３６Ｎ
、４．６５実測値（％）：Ｃ、５９．８３日、６．４１
Ｎ、４．＄実施例２２・３ーシスー４′ーメトキシフ
ラブー３−エンェポキシド３夕とピベリジン１０の【か
らなる鶴液を水浴上で３時間加熱する。

のち反応液に水を加えエーテルにて抽出する。抽出液を
水洗後無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。次に溶媒を
蟹去し、得られる油状物をエタノール２０の【にとかす
。ここえ塩酸ガスを導通し、少時刀ｏ温後冷却する。析
出する結晶を炉取、エタノールから再結晶する。無色針
状晶、熔融点２５０００（分解）の２・３−シス−３・
４ートランス−４′ーメトキシー４−ピベリジノフラバ
ンー３ーオール・塩酸塩４夕を得る。元素分析値（Ｃ２
，日２５Ｎ０３・ＨＣＩ＝３７５．８９９として）計算
値（％）：Ｃ、６７．１０日、６．９７Ｎ、３．７３実
測値（％）：Ｃ、６７．０１日、６．９９Ｎ、３．８
１実施例３２・３ーシス−４′−メトキシフラブー３
ーエンエポキシド３．１夕、Ｎーメチルピベラジン５の
‘およびベンゼン２０の‘からなる混液を２時間加熱還
流する。

のち溶媒を留去し、残留物に水を加え固化する物質を炉
取、水洗する。これをジクロルメタン一石油エーテル混
液から再結晶する。無色板状晶、熔融点１４？Ｃの２・
３ーシス−３・４−トランス−４′ーメトキシー４一（
４ーメチルピベラジン−１ーイル）フラバン−３−オー
ル２．６夕を得る。元素分析値（Ｃ２，日２６Ｎ２０３
＝３５４．４５３として）計算値（％）：Ｃ、７１．１
６日、７．３９Ｎ、７．９０実測値（％）：Ｃ、７１．
３３日、７．４５Ｎ、７．８６次に２・３−シスー３・
４−トランスー４′ーメトキシー４一（４ーメチルピベ
ラジン−１ーイル）フラバンー３−オールとマレィン酸
とを実施例１と同様に処理して得られる結晶をエタノー
ル−エーテル混液から再結晶する。

無色針状晶、熔融点１７４ｏｏの２・３ーシスー３・４
−トランス−４′−メトキシー４一（４ーメチルピベラ
ジンー１ーィル）フラバンー３ーオール・ジマレイン酸
（化合物Ｂ）を定量的に得る。元素分析値（Ｃ２，日２
６Ｎ２０３・次４日４０４＝５８６．６０１として）計
算値（％）：Ｃ、５９．総Ｈ、５．８４Ｎ、４．７８実
測値（％）：Ｃ、５９．３５日、５．８０Ｎ、４．７４
以下の化合物を実施例１〜３と同様にして製造した。

実施例４２・３ーシス−３・４ートランスー４−｛４
一（２ーヒドロキシエチル）ピベラジンー１−イル｝一
４′−メトキシフラバン−３ーオールェタノール一石油
エーテル混液から再結晶。

無色プリズム晶、熔融点１７４午○。元素分析値（Ｃ２
２日２８Ｎ２０４：茂り．４７９として）計算値（％）
：Ｃ、６８．７３日、７．３４Ｎ、７．２９実測値（％
）：Ｃ、船．８９日、７．３１Ｎ、７．紙２・３−シス
ー３・４ートランスー４一｛４一（２ーヒドロキシエチ
ル）ピベラジン−１ーイル｝−４′ーメトキシフラバン
ー３−オール・ジマレィン酸塩エタノールエーテル混液
から再結晶。

無色プリズム晶、熔融点１９３℃。元素分析値（Ｃ２２
日２８Ｎ２Ｑ・次４Ｈ４０４＝６１６．６２８として）
計算値（％）：Ｃ、５８．４４日、５．８８Ｎ、４．５
４実測値（％）：Ｃ、斑．２９日、５．７３Ｎ、４．４
４実施例５２・３ーシスー３・４ートランス−４′ー
メトキシー４一（３−モルホリノプロピルアミノ）フラ
バン−３ーオールジクロルメタンー石油エーテル混液か
ら再結晶。

無色針状晶、熔融点１１４ｑｏ。元素分析値（Ｃ２３日
３ぶ２０４＝３９８．５０６として）計算値（％）：Ｃ
、６９．３２日、７．５９Ｎ、７．０３実測値（％）：
Ｃ、６９．２８日、７．７２Ｎ、７．１５２・３−シス
−３・４ートランスー４′ーメトキシ−４−（３−モル
ホリノプロピルアミノ）フラバン−３ーオール・ジマレ
ィン酸塩（化合物Ｃ）エタノール−エーテル混液から再
結晶。

無色針状晶、熔融点１６５ｏｏ（分解）。元素分析値（
Ｃ２３日３ｏＮ２０４・本４日４０４＝６３０．６５５
として）計算値（％）：Ｃ、５９．０４日、６．０７Ｎ
、４．４４実測値（％）：Ｃ、５９．１６日、６．２４
Ｎ、４．５７実施例６２・３−シス−３・４ートラン
スー４′一（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）一４
′ーメトキシフラバン−３−オール（化合物Ｄ）シクロ
ルメタンーｎ−ヘキサン混液から再結晶。

無色針状晶、熔融点８３ｑ○。元素分析値（Ｃ２，日２
８Ｎ２０３＝３５６．４６９として）計算値（％）：Ｃ
、７０．７６日、７．９２Ｎ、７．８６実測値（％）：
Ｃ、７０．８７日、８．０６Ｎ、７．６５実施例７２
・３−シス−３・４ートランスー４′−メトキシー４−
モルホリノフラバン−３−オールジクロルメタンーｎ−
へキサン混液から再結晶。

無色リン片状晶、熔融点１５ｙｏ。元素分析値（Ｃ２虹
２３Ｎ０４＝３４１．４１１として）計算値（％）：Ｃ
、７０．３６日、６．７９Ｎ、４．１０実測値（％）：
Ｃ、７０．５４日、６．８３Ｎ、４．０２２・３ーシス
ー３・４−トランス−４′ーメトキシー４ーモルホリノ
フラバン−３−オール・塩酸塩エタノールから再結晶。

無色針状晶、熔融点２４３００。元素分析値（Ｃ２虹２
３Ｎ０４・ＨＣＩ＝３７７．８７２として）計算値（％
）：Ｃ、６３．離日、６．４０Ｎ、３．７１実測値（％
）：Ｃ、６３．４２日、６．３１Ｎ、３．６６実施例
８２・３ーシスー３・４ートランス−４一ｎ−ブチルア
ミノー４′ーメトキシフラ／ゞンー３−オー′レシクロ
ルメタンー石油エーチル混液から再結晶。

無色針状晶、熔融点１１５ｑＣ。元素分析値（Ｃ２汎２
５Ｎ０３＝３２７．４２７として）計算値（％）：Ｃ、
７３．３７日、７．７０Ｎ、４．２８実測値（％）：Ｃ
、７３．５１日、７．８２Ｎ、４．３３２・３ーシス
ー３・４ートランス−４一ｎ−フチルアミノー４′ーメ
トキシフラバン−３−オール・塩酸塩エタノールーェー
テル濠液から再結晶。

無色針状晶、熔融点２１９ｑＣ。元素分析値（Ｃ２沢２
５Ｎ０３・ＨＣＩ＝３６３．８８８として）計算値（％
）：Ｃ、６６．０２日、７．２０Ｎ、３．８５実測値（
％）：Ｃ、６６．２０日、７．２２Ｎ、３．８４実施例
９２・３−シスー３・４−トランス一４−（３−ヒド
ロキシプロピルアミノ）一４−メトキシフラバン−３ー
オールクロロホルム−石油エーテル混液から再結晶。

無色針状晶。熔融点１３１℃。元素分析値（Ｃ，幻２３
Ｎ０４＝３２９．３９９として）計算値（％）：Ｃ、６
９．２８日、７．０４Ｎ、４．２５実測値（％）：Ｃ、
６９．４８日、７．１９Ｎ、４．０９２・３−シス−３
・４ートランス−４−（３ーヒドロキシブロピルアミ／
）−４′−メトキシフラバンー３ーオール・マレィン酸
塩エタノールーェ−テル混液から再結晶。

無色針状晶。熔融点１４３ｑｏ。元素分析値（Ｃ，虹２
３Ｎ０４・Ｃ４＆０４＝４４５．４７４として）計算値
（％）：Ｃ、６２．０１日、６．１１Ｎ、３．１４実
測値（％）：Ｃ、６２．１７日、６．１０Ｎ、３．１０
次に本発明物質１の薬理作用および急性叢性試験を例示
する。

抗達筆作用ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜２５のに被検薬を腹
腔内投与し、１５分後に角膜電極より電撃（ＡＣＩＯＯ
Ｖ、２００のｓｅｃ）を与え、生じた強直性屈曲、強直
性塵鰹および間代性蓮鰹の持続時間を測定した。

その結果、化合物Ａ、ＢおよびＤは６０の９／ｋ９の投
与量で抗蓮髪薬フェニトィン４０の夕／ｋ９投与群と同
程度の効果を示した。

抗不整脈作用ウィスター系磁性ラット（体重２２０〜２７０夕）にウ
レタン麻酔下、股静脈に挿入したポＩＪエチレン製カニ
ューレよりアコニチン溶液を持続注入した（３Ａ／ｋｇ
／分）。

被検薬はアコニチン注入１０分前に股静脈に注入した。
不整脈の判定は四股第０誘導の心電図記録によって行い
、下行性の大きなＱＲＳ群の出現をもって心室期外収縮
とし、さらに心室原線総性橘湯の出現まで観察した。

その結果、化合物Ｂは１０風／ｋ９の投与量で抗不整脈
薬アジマリン５のｏ／ｋ９投与群に比べ、明らかにすぐ
れた不整脈出現時間の延長作用を示した。

利尿作用ワィスタ−系雄性ラット（体重２００〜２５０
夕）を１鞘時間前から絶食し、水道水のみ自由に摂取さ
せ、被検薬を含む０．９％生理食塩水３の‘／１００夕
を胃ゾンデにより経口負荷した。

直ちにステンレス製代謝ケージに入れ、投与５時間後ま
での尿を集め計量した。その結果、化合物Ｃは１００の
ｐ′ｋ９の投与量で対照群の２倍の増量を示した。

急性毒性試験ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜２５夕）を用い、被検
薬を腹腔内または経口投与した。

一般症状を７日間観察後、５０％致死用量ＬＤ範（柵／
ｋｇ）を求めた。その結果を表に示した。

表次に、本発明の出発原料ロの内、新規物質について、そ
の製造法を参考例として以下に例示する。

参考例２・３トランス−３ープロモー４′ーメトキシフラバノ
ン３８夕を氷冷下、水素化リチウムアルミニウム２．８
夕とテトラヒド。

フラン１６０私との混液に燭拝しながら徐々に加える。
１時間後反応液を、塩酸酸性にした氷水中にあげ析出す
る結晶を炉取、水洗後さらにェタノ−ルにて洗浄する。

アセトン−ｎーヘキサンから再結晶し、無色針状晶、熔
融点１９９午Ｃ（分解）の２・３−トランス−３・４ー
トランスー３−フロモ−イーメトキシフラバン−４−オ
ール３２夕を得る。元素分析値（Ｃ，虹，５０３Ｂｒ＝
３３５．２００として）計算値（％）：Ｃ、５７．３３
日、４．５１実測値（％）：Ｃ、５７．４３日、４．斑
次に、２・３ートランス−３・４ートランス−３ーブロ
モ−イーメトキシフラバン一４−オール１５．４夕とテ
トラヒドロフラン１１０の‘との混液に氷冷下、５０％
水素化ナトリウム２．７夕を徐々に加える。

３０分後反応液を氷水にあげ析出する結晶を炉取、水洗
する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｒ＿１は水素または低
級アルキル基を、Ｒ＿２は低級アルキル基、ヒドロキシ
アルキル基、ジ低級アルキルアミノアルキル基またはそ
の２つのアルキル基が結合する窒素原子と共に異項環を
形成する場合のものを表わし、また場合により基−ＮＲ
＿１Ｒ＿２はピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ
基あるいは窒素が低級アルキル基、、ヒドロキシアルキ
ル基で置換されたピペラジノ基を表わす）で示されるフ
ラバン誘導体およびその酸付加塩。