JPH0517920B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0517920B2 JPH0517920B2 JP59273919A JP27391984A JPH0517920B2 JP H0517920 B2 JPH0517920 B2 JP H0517920B2 JP 59273919 A JP59273919 A JP 59273919A JP 27391984 A JP27391984 A JP 27391984A JP H0517920 B2 JPH0517920 B2 JP H0517920B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phosphate
- fluoro
- stirring
- dissolved
- room temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、一般式〔〕
〔式中、ｍ個のＡは同一もしくは異なつて、酸素
原子またはイミノ基を；ｍ個のR1は同一もしく
は異なつて、Ａが酸素原子の場合はC1〜30脂肪族
炭化水素基または式
原子またはイミノ基を；ｍ個のR1は同一もしく
は異なつて、Ａが酸素原子の場合はC1〜30脂肪族
炭化水素基または式
従来、５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリ
ジン（通称FudR）は、試験管内（in vitro）に
おいて５−フルオロウラシル（通称５−Fu）よ
り殺細胞性が強いことが知られている〔C.
Heidelberger et al.；Cancer Res.、28、2529〜
2538（1968）〕。またFudRは細胞内において５−
フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−モノホス
フエート（通称FduMP）となり、これがチミジ
ル酸合成酵素を阻害し、その結果DNA合成を阻
害することによつて、制癌作用を発揮すると言わ
れている〔C.Heidelberger et al.；Mol.
Pharmcol.、１、14〜30（1965）〕。 しかし、臨床的には、FudRは５−Fuと同程度
の有効性しか得られず、その上毒性も強く現在米
国において動脈注射剤としてのみ使用されている
にすぎない〔PHYSICIANS′DESK
REFERENCE32 edition、1387（1978）〕。 〔発明が解決しようとする問題点〕 FudRには生体内（in vivo）で、排泄が速く、
持続性がないうえ、ヌクレオシドホスホリラーゼ
によつて容易に分解され、５−Fuを経てα−フ
ルオロ−β−アラニンとして代謝されてしまい
〔C.Heidelberger；Cancer Res.、30、1549〜
1569（1970）〕、チミジル酸合成酵素阻害作用を有
する時間依存性の代謝拮抗剤としての性質が十分
に発揮されなくなるという欠点がある。また、
FduMPはFudRの活性体であるが、それ自体で
は細胞内にとりこまれず、いつたん細胞外で
FudRとなつた後、細胞内に入り再び活性体
FduMPに変わり抗腫瘍活性を示す〔R.N.
Hunston et al.；J.Med.Chem.、27、440（1984）〕
ことから、FduMPについてもFudRと同様の欠
点があつた。 〔問題点を解決するための手段〕 このような状況下にあつて、本発明者らは生体
内で分解がおさえられ、抗腫瘍活性が強く、しか
も低毒性であるFudR誘導体を見出すべく鋭意研
究した結果、FudRの5′−位に
ジン（通称FudR）は、試験管内（in vitro）に
おいて５−フルオロウラシル（通称５−Fu）よ
り殺細胞性が強いことが知られている〔C.
Heidelberger et al.；Cancer Res.、28、2529〜
2538（1968）〕。またFudRは細胞内において５−
フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−モノホス
フエート（通称FduMP）となり、これがチミジ
ル酸合成酵素を阻害し、その結果DNA合成を阻
害することによつて、制癌作用を発揮すると言わ
れている〔C.Heidelberger et al.；Mol.
Pharmcol.、１、14〜30（1965）〕。 しかし、臨床的には、FudRは５−Fuと同程度
の有効性しか得られず、その上毒性も強く現在米
国において動脈注射剤としてのみ使用されている
にすぎない〔PHYSICIANS′DESK
REFERENCE32 edition、1387（1978）〕。 〔発明が解決しようとする問題点〕 FudRには生体内（in vivo）で、排泄が速く、
持続性がないうえ、ヌクレオシドホスホリラーゼ
によつて容易に分解され、５−Fuを経てα−フ
ルオロ−β−アラニンとして代謝されてしまい
〔C.Heidelberger；Cancer Res.、30、1549〜
1569（1970）〕、チミジル酸合成酵素阻害作用を有
する時間依存性の代謝拮抗剤としての性質が十分
に発揮されなくなるという欠点がある。また、
FduMPはFudRの活性体であるが、それ自体で
は細胞内にとりこまれず、いつたん細胞外で
FudRとなつた後、細胞内に入り再び活性体
FduMPに変わり抗腫瘍活性を示す〔R.N.
Hunston et al.；J.Med.Chem.、27、440（1984）〕
ことから、FduMPについてもFudRと同様の欠
点があつた。 〔問題点を解決するための手段〕 このような状況下にあつて、本発明者らは生体
内で分解がおさえられ、抗腫瘍活性が強く、しか
も低毒性であるFudR誘導体を見出すべく鋭意研
究した結果、FudRの5′−位に
つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用につ
いて述べる。 １ 抗腫瘍効果 一群８匹のddY系マウス（雄、５週令、体重
約25ｇ）を用いEhrlich Carcinoma細胞５×
106個を鼠蹊部皮下に移植した。生理食塩水に
溶解または懸濁させた被検化合物を移植後１日
目から１日１回６日間腹腔内に連続投与した。
対照化合物としてFudRを用い、対照群には生
理食塩水のみを投与した。移植後12日目に腫瘍
の重量を測定し、生理食塩水のみを投与した対
照群の腫瘍重量に対する比率（Ｔ／Ｃ：％）で
抗腫瘍活性を示した。 その結果を表−１に示す。
いて述べる。 １ 抗腫瘍効果 一群８匹のddY系マウス（雄、５週令、体重
約25ｇ）を用いEhrlich Carcinoma細胞５×
106個を鼠蹊部皮下に移植した。生理食塩水に
溶解または懸濁させた被検化合物を移植後１日
目から１日１回６日間腹腔内に連続投与した。
対照化合物としてFudRを用い、対照群には生
理食塩水のみを投与した。移植後12日目に腫瘍
の重量を測定し、生理食塩水のみを投与した対
照群の腫瘍重量に対する比率（Ｔ／Ｃ：％）で
抗腫瘍活性を示した。 その結果を表−１に示す。
【表】
【表】
【表】
２ マウス急性毒性試験
一群５匹のddY系マウス（雄、５週令）に、
生理食塩水に溶解または懸濁させた被検化合物
をれぞれ腹腔内に１回投与した。投与後14日目
にマウスの生死を判定し、LD50値を算出した。 その結果を表−２に示す。
生理食塩水に溶解または懸濁させた被検化合物
をれぞれ腹腔内に１回投与した。投与後14日目
にマウスの生死を判定し、LD50値を算出した。 その結果を表−２に示す。
つぎに、参考例および実施例を挙げて本発明を
説明するが、本発明はこれに限定されるものでは
ない。 参考例 １ (1) ジフエニル（２−パルミトイルアミノエチ
ル）ホスフエート Ｎ−パルミトイルエタノールアミン2.99ｇを
無水ピリジン30mlに溶解させ、これに室温で撹
拌しながら、ジフエニルホスホリルクロリド
2.95ｇを10分を要して滴下する。滴下終了後、
さらに室温で２時間撹拌下に反応させる。つい
で、減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物
をクロロホルム100mlに溶解させ、これを冷1N
塩酸20ml、水20ml、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液20mlおよび水20mlで順次洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留
去した後、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（和光シリカゲルＣ−200、展開溶
媒；クロロホルム）で精製すれば、白色ワツク
ス状のジフエニル（２−パルミトイルアミノエ
チル）ホスフエート2.39ｇ（収率45％）を得
る。 IR（KBr）cm-1：3310、2920、2850、1650、
1585、1540、1480、1460、1280、1220、
1190、1160、1045、1020、1005、955、770、
685 上記と同様にして表−３の化合物を得る。
説明するが、本発明はこれに限定されるものでは
ない。 参考例 １ (1) ジフエニル（２−パルミトイルアミノエチ
ル）ホスフエート Ｎ−パルミトイルエタノールアミン2.99ｇを
無水ピリジン30mlに溶解させ、これに室温で撹
拌しながら、ジフエニルホスホリルクロリド
2.95ｇを10分を要して滴下する。滴下終了後、
さらに室温で２時間撹拌下に反応させる。つい
で、減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物
をクロロホルム100mlに溶解させ、これを冷1N
塩酸20ml、水20ml、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液20mlおよび水20mlで順次洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留
去した後、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（和光シリカゲルＣ−200、展開溶
媒；クロロホルム）で精製すれば、白色ワツク
ス状のジフエニル（２−パルミトイルアミノエ
チル）ホスフエート2.39ｇ（収率45％）を得
る。 IR（KBr）cm-1：3310、2920、2850、1650、
1585、1540、1480、1460、1280、1220、
1190、1160、1045、1020、1005、955、770、
685 上記と同様にして表−３の化合物を得る。
【表】
【表】
(2) ２−パルミトイルアミノエチルホスフエート
(1)で得られたジフエニル（２−パルミトイルア
ミノエチル）ホスフエート2.13ｇをエタノール
50mlに溶解させ、酸化白金0.64ｇを加える。つ
いで、室温、常圧で接触還元を行う。還元終了
後、触媒を去し、減圧下に溶媒を留去した
後、得られた残留物をカラムクロマトグラフイ
ー（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝30：１〜10：１）で精
製すれば、白色無定形状の２−パルミトイルア
ミノエチルホスフエート0.94ｇ（収率62％）を
得る。 融点；91〜95℃ IR（KBr）cm-1；3320、2920、2850、1640、
1545、1485、1460、1365、1205、1120、
1085、1065、1020、980 NMR（CDCl3：CD2OD＝２：１）δ値；0.89
（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.80（ｍ、
26H）、2.19（ｔ、2H、Ｊ＝５Hz）、3.29〜
3.60（ｍ、2H）、3.77〜4.18（ｍ、2H） 上記と同様にして表−４の化合物を得る。
ミノエチル）ホスフエート2.13ｇをエタノール
50mlに溶解させ、酸化白金0.64ｇを加える。つ
いで、室温、常圧で接触還元を行う。還元終了
後、触媒を去し、減圧下に溶媒を留去した
後、得られた残留物をカラムクロマトグラフイ
ー（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝30：１〜10：１）で精
製すれば、白色無定形状の２−パルミトイルア
ミノエチルホスフエート0.94ｇ（収率62％）を
得る。 融点；91〜95℃ IR（KBr）cm-1；3320、2920、2850、1640、
1545、1485、1460、1365、1205、1120、
1085、1065、1020、980 NMR（CDCl3：CD2OD＝２：１）δ値；0.89
（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.80（ｍ、
26H）、2.19（ｔ、2H、Ｊ＝５Hz）、3.29〜
3.60（ｍ、2H）、3.77〜4.18（ｍ、2H） 上記と同様にして表−４の化合物を得る。
【表】
参考例 ２
(1) トリクロロエチル−（３−オレオイルアミノ
プロピル）ホスフエート トリエチルアミン4.04ｇを無水テトラヒドロ
フラン40mlに溶解させ、これに氷冷下で撹拌し
ながら、トリクロロエチルジクロロホスフエー
ト10.64ｇを２分を要して滴下する。ついで、
氷冷下で撹拌しながら、Ｎ−オレオイルプロパ
ノールアミン13.58ｇを無水テトラヒドロフラ
ン80mlに溶解させた溶液を10分を要して滴下す
る。滴下終了後、さらに室温で２時間撹拌下に
反応させた後、減圧下に反応液を濃縮し、得ら
れた残留物をクロロホルム120mlに溶解させ、
これに氷冷下でトリエチルアミン20mlおよび水
40mlを加えた後、同温度で１時間撹拌下に反応
させる。さらに室温で１時間撹拌下に反応させ
た後、希塩酸でPH1.0に調整する。ついで、こ
れにメタノール120mlを加え、有機層を分取し、
減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物を
カラムクロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ
−200、展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝50：１〜20：１）で精製すれば、白色ワツク
ス状のトリクロロエチル−（３−オレオイルア
ミノプロピル）ホスフエート14.3ｇ（収率73
％）を得る。 IR（ニート）cm-1；3280、2920、2850、1640、
1545、1460、1260、1220、1110、1030、965、
880 同様にしてつぎの化合物を得る。 ワツクス状 IR（ニート）cm-1；3320、2920、2850、1710、
1540、1460、1250、1120、1090、1040、965、
870 (2) ３−オレオイルアミノプロピルホスフエート (1)で得られたトリクロロエチル−（３−オレ
オイルアミノプロピル）ホスフエート11.0ｇを
80％酢酸水溶液60mlに溶解させ、室温で亜鉛末
５ｇを加え、１時間撹拌する。ついで、不溶物
を取し、80％酢酸水溶液10mlで洗浄した後、
得られた過ケーキをクロロホルム100mlに懸
濁させ、氷冷下で撹拌しながら、3N−塩酸50
mlを１分を要して滴下する。さらに、同温度で
10分間撹拌した後、不溶物を去する。得られ
た液にメタノール100mlを加え、有機層を分
取し、水30mlで洗浄する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフイ
ー（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝20：１〜５：１）で精
製すれば、白色ワツクス状の３−オレオイルア
ミノプロピルホスフエート4.0ｇ（収率48％）
を得る。 IR（ニート）cm-1；3280、2920、2850、1640、
1550、1460、1240、1170、1050、1010 NMR（CDCl3：CD2OD＝２：１）δ値；0.89
（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜2.50（ｍ、
30H）、3.10〜3.58（ｍ、2H）、3.80〜4.35（ｍ、
2H）、5.20〜5.55（ｍ、2H） 同様にしてつぎの化合物を得る。 融点；56〜59℃ IR（KBr）cm-1；3310、2920、2840、1680、
1540、1460、1275、1240、1150、1090、
1040、1000、960、790、710 NMR（CDCl3：CD2OD＝２：１）δ値；0.89
（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.70（ｍ、
24H）、1.70〜2.25（ｍ、4H）、2.82〜3.35（ｍ、
2H）、3.80〜4.50（ｍ、4H）、5.18〜5.50（ｍ、
2H） 実施例 １ ５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン−
5′−（２，３−ジ−Ｏ−オクタデシルグリセリ
ル）ホスフエート オキシ塩化リン0.67ｇおよび２，６−ルチジン
0.47ｇを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解さ
せ、これに氷冷下で撹拌しながら、dl−１，２−
ジ−Ｏ−オクタデシルグリセリン2.63ｇを無水テ
トラヒドロフラン10mlに溶解させた溶液を10分を
要して滴下する。滴下終了後、さらに室温で２時
間撹拌下に反応させる。ついで、この反応液に５
−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン0.98ｇ
および２，６−ルチジン0.47ｇを加え、室温で一
夜反応させた後、減圧下に反応液を濃縮する。得
られた残留物をクロロホルム20mlに溶解させ、こ
れに水10mlおよびトリエチルアミン2.67ｇを加
え、氷冷下で１時間撹拌下に反応させる。さら
に、反応液を室温で１時間撹拌下に反応させた
後、希塩酸でPH1.0に調整する。ついで、これに
メタノール20mlを加え、有機層を分取し、減圧下
に溶媒を留去した後、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−200、展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝50：１〜
10：１）で精製すれば、白色無定形状の５−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン−5′−（２，
３−ジ−Ｏ−オクタデシルグリセリル）ホスフエ
ート1.16ｇ（収率32％）を得る。 融点；159〜162℃ IR（KBr）cm-1；3420、2920、2850、1720、
1705、1670、1460、1250、1110、1060、1020 NMR（CDCl3：CD3OD＝２：１）δ値；0.89
（ｔ、6H、Ｊ＝５Hz）、1.02〜1.85（ｍ、64H）、
2.20〜2.58（ｍ、2H）、3.20〜4.45（ｍ、13H）、
6.05〜6.38（ｍ、1H）、7.85（ｄ、1H、Ｊ＝６
Hz） 実施例 ２ 実施例１と同様にして表−５の化合物を得る。
プロピル）ホスフエート トリエチルアミン4.04ｇを無水テトラヒドロ
フラン40mlに溶解させ、これに氷冷下で撹拌し
ながら、トリクロロエチルジクロロホスフエー
ト10.64ｇを２分を要して滴下する。ついで、
氷冷下で撹拌しながら、Ｎ−オレオイルプロパ
ノールアミン13.58ｇを無水テトラヒドロフラ
ン80mlに溶解させた溶液を10分を要して滴下す
る。滴下終了後、さらに室温で２時間撹拌下に
反応させた後、減圧下に反応液を濃縮し、得ら
れた残留物をクロロホルム120mlに溶解させ、
これに氷冷下でトリエチルアミン20mlおよび水
40mlを加えた後、同温度で１時間撹拌下に反応
させる。さらに室温で１時間撹拌下に反応させ
た後、希塩酸でPH1.0に調整する。ついで、こ
れにメタノール120mlを加え、有機層を分取し、
減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物を
カラムクロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ
−200、展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝50：１〜20：１）で精製すれば、白色ワツク
ス状のトリクロロエチル−（３−オレオイルア
ミノプロピル）ホスフエート14.3ｇ（収率73
％）を得る。 IR（ニート）cm-1；3280、2920、2850、1640、
1545、1460、1260、1220、1110、1030、965、
880 同様にしてつぎの化合物を得る。 ワツクス状 IR（ニート）cm-1；3320、2920、2850、1710、
1540、1460、1250、1120、1090、1040、965、
870 (2) ３−オレオイルアミノプロピルホスフエート (1)で得られたトリクロロエチル−（３−オレ
オイルアミノプロピル）ホスフエート11.0ｇを
80％酢酸水溶液60mlに溶解させ、室温で亜鉛末
５ｇを加え、１時間撹拌する。ついで、不溶物
を取し、80％酢酸水溶液10mlで洗浄した後、
得られた過ケーキをクロロホルム100mlに懸
濁させ、氷冷下で撹拌しながら、3N−塩酸50
mlを１分を要して滴下する。さらに、同温度で
10分間撹拌した後、不溶物を去する。得られ
た液にメタノール100mlを加え、有機層を分
取し、水30mlで洗浄する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフイ
ー（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝20：１〜５：１）で精
製すれば、白色ワツクス状の３−オレオイルア
ミノプロピルホスフエート4.0ｇ（収率48％）
を得る。 IR（ニート）cm-1；3280、2920、2850、1640、
1550、1460、1240、1170、1050、1010 NMR（CDCl3：CD2OD＝２：１）δ値；0.89
（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜2.50（ｍ、
30H）、3.10〜3.58（ｍ、2H）、3.80〜4.35（ｍ、
2H）、5.20〜5.55（ｍ、2H） 同様にしてつぎの化合物を得る。 融点；56〜59℃ IR（KBr）cm-1；3310、2920、2840、1680、
1540、1460、1275、1240、1150、1090、
1040、1000、960、790、710 NMR（CDCl3：CD2OD＝２：１）δ値；0.89
（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.70（ｍ、
24H）、1.70〜2.25（ｍ、4H）、2.82〜3.35（ｍ、
2H）、3.80〜4.50（ｍ、4H）、5.18〜5.50（ｍ、
2H） 実施例 １ ５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン−
5′−（２，３−ジ−Ｏ−オクタデシルグリセリ
ル）ホスフエート オキシ塩化リン0.67ｇおよび２，６−ルチジン
0.47ｇを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解さ
せ、これに氷冷下で撹拌しながら、dl−１，２−
ジ−Ｏ−オクタデシルグリセリン2.63ｇを無水テ
トラヒドロフラン10mlに溶解させた溶液を10分を
要して滴下する。滴下終了後、さらに室温で２時
間撹拌下に反応させる。ついで、この反応液に５
−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン0.98ｇ
および２，６−ルチジン0.47ｇを加え、室温で一
夜反応させた後、減圧下に反応液を濃縮する。得
られた残留物をクロロホルム20mlに溶解させ、こ
れに水10mlおよびトリエチルアミン2.67ｇを加
え、氷冷下で１時間撹拌下に反応させる。さら
に、反応液を室温で１時間撹拌下に反応させた
後、希塩酸でPH1.0に調整する。ついで、これに
メタノール20mlを加え、有機層を分取し、減圧下
に溶媒を留去した後、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−200、展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝50：１〜
10：１）で精製すれば、白色無定形状の５−フル
オロ−2′−デオキシ−β−ウリジン−5′−（２，
３−ジ−Ｏ−オクタデシルグリセリル）ホスフエ
ート1.16ｇ（収率32％）を得る。 融点；159〜162℃ IR（KBr）cm-1；3420、2920、2850、1720、
1705、1670、1460、1250、1110、1060、1020 NMR（CDCl3：CD3OD＝２：１）δ値；0.89
（ｔ、6H、Ｊ＝５Hz）、1.02〜1.85（ｍ、64H）、
2.20〜2.58（ｍ、2H）、3.20〜4.45（ｍ、13H）、
6.05〜6.38（ｍ、1H）、7.85（ｄ、1H、Ｊ＝６
Hz） 実施例 ２ 実施例１と同様にして表−５の化合物を得る。
【表】
【表】
実施例 ３
５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン−
5′−（２−パルミトイルアミノエチル）ホスフ
エート ２−パルミトイルアミノエチルホスフエート
1.52ｇを無水ピリジン８mlに溶解させ、これに氷
冷下で撹拌しながら、２，４，６−トリイソプロ
ピルベンゼンスルホニルクロリド2.42ｇを加え、
室温で２時間撹拌下に反応させる。ついで、この
反応液に５−フルオロ−3′−Ｏ−アセチル−2′−
デオキシ−β−ウリジン1.15ｇを加え、室温で一
夜反応させた後、減圧下に反応液を濃縮する。得
られた残留物をメタノール20mlに溶解させ、濃ア
ンモニア水５mlを加えて、室温で一夜撹拌する。
ついで、減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた
残留物をクロロホルム20mlおよびメタノール20ml
の混合溶媒に溶解させる。 これを冷1N塩酸10mlおよび水10mlで順次洗浄
した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー（和光シリカゲル
Ｃ−200、展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝50：１〜10：１）で精製すれば、白色無定形状
の５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン−
5′−（２−パルミトイルアミノエチル）ホスフエ
ート0.36ｇ（収率14％）を得る。 融点；193〜195℃（分解） IR（KBr）cm-1；3400、2920、2850、1720、
1700、1650、1540、1460、1265、1230、1080、
1050 NMR（CDCl3：CD3OD＝２：１）δ値；0.89
（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.90（ｍ、26H）、
2.00〜2.50（ｍ、4H）、3.28〜3.62（ｍ、2H）、
3.73〜4.60（ｍ、6H）、6.02〜6.40（ｍ、1H）、
8.00（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz） 実施例 ４ 実施例３と同様にして表−６の化合物を得る。
5′−（２−パルミトイルアミノエチル）ホスフ
エート ２−パルミトイルアミノエチルホスフエート
1.52ｇを無水ピリジン８mlに溶解させ、これに氷
冷下で撹拌しながら、２，４，６−トリイソプロ
ピルベンゼンスルホニルクロリド2.42ｇを加え、
室温で２時間撹拌下に反応させる。ついで、この
反応液に５−フルオロ−3′−Ｏ−アセチル−2′−
デオキシ−β−ウリジン1.15ｇを加え、室温で一
夜反応させた後、減圧下に反応液を濃縮する。得
られた残留物をメタノール20mlに溶解させ、濃ア
ンモニア水５mlを加えて、室温で一夜撹拌する。
ついで、減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた
残留物をクロロホルム20mlおよびメタノール20ml
の混合溶媒に溶解させる。 これを冷1N塩酸10mlおよび水10mlで順次洗浄
した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー（和光シリカゲル
Ｃ−200、展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝50：１〜10：１）で精製すれば、白色無定形状
の５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン−
5′−（２−パルミトイルアミノエチル）ホスフエ
ート0.36ｇ（収率14％）を得る。 融点；193〜195℃（分解） IR（KBr）cm-1；3400、2920、2850、1720、
1700、1650、1540、1460、1265、1230、1080、
1050 NMR（CDCl3：CD3OD＝２：１）δ値；0.89
（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.90（ｍ、26H）、
2.00〜2.50（ｍ、4H）、3.28〜3.62（ｍ、2H）、
3.73〜4.60（ｍ、6H）、6.02〜6.40（ｍ、1H）、
8.00（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz） 実施例 ４ 実施例３と同様にして表−６の化合物を得る。
【表】
【表】
【表】
実施例 ５
５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−パルミ
トイル−β−ウリジン−5′−（２−Ｏ−オクタ
デシルエチレングリコリル）ホスフエート ２−ｏ−オクタデシルエチレングリコリルホス
フエート1.58ｇを無水ピリジン８mlに溶解させ、
これに氷冷下で撹拌しながら、２，４，６−トリ
イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド2.42ｇ
を加え、室温で２時間撹拌下に反応させる。つい
で、この反応液に５−フルオロ−2′−デオキシ−
3′−ｏ−パルミトイル−β−ウリジン1.94ｇを加
え、室温で一夜反応させた後、減圧下に反応液を
濃縮する。得られた残留物をクロロホルム20mlお
よびメタノール20mlの混合溶液に溶解させ、これ
を冷1N塩酸10mlおよび水10mlで順次洗浄した後、
減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝100：１〜50：１）で精製すれ
ば、白色無定形状の５−フルオロ−2′−デオキシ
−3′−ｏ−パルミトイル−β−ウリジン−5′−
（２−ｏ−オクタデシルエチレングリコリル）ホ
スフエート1.55ｇ（収率45％）を得る。 融点；177〜180℃ IR（KBr）cm-1；3450、2920、2850、1720、
1680、1460、1260、1240、1220、1160、1110、
1060、995、950 NMR（CDCl3：CD3OD＝２：１）δ値；0.89
（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.90（ｍ、58H）、
2.15〜2.65（ｍ、4H）、3.30〜4.50（ｍ、9H）、
5.25〜5.53（ｍ、1H）、6.12〜6.48（ｍ、1H）、
8.08（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz） 実施例 ６ ナトリウム＝５−フルオロ−2′−デオキシ−β
−ウリジン−5′−（２−ｏ−ヘキサデシルエチ
レングリコリル）ホスフエート 実施例２で得られた５−フルオロ−2′−デオキ
シ−β−ウリジン−5′−（２−ｏ−ヘキサデシル
エチレングリコリル））ホスフエート0.57ｇを蒸
留水20mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム0.084
ｇを加えて、撹拌下室温で溶解させる。ついで、
得られた溶液を凍結乾燥すれば、白色無定形状の
ナトリウム＝５−フルオロ−2′−デオキシ−β−
ウリジン−5′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレン
グリコリル）ホスフエート0.59ｇ（収率99.5％）
を得る。 融点；203〜207℃（分解） IR（KBr）cm-1；3420、2920、2850、1705、
1660、1520、1460、1350、1260、1230、1100、
1080、1060、960
トイル−β−ウリジン−5′−（２−Ｏ−オクタ
デシルエチレングリコリル）ホスフエート ２−ｏ−オクタデシルエチレングリコリルホス
フエート1.58ｇを無水ピリジン８mlに溶解させ、
これに氷冷下で撹拌しながら、２，４，６−トリ
イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド2.42ｇ
を加え、室温で２時間撹拌下に反応させる。つい
で、この反応液に５−フルオロ−2′−デオキシ−
3′−ｏ−パルミトイル−β−ウリジン1.94ｇを加
え、室温で一夜反応させた後、減圧下に反応液を
濃縮する。得られた残留物をクロロホルム20mlお
よびメタノール20mlの混合溶液に溶解させ、これ
を冷1N塩酸10mlおよび水10mlで順次洗浄した後、
減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝100：１〜50：１）で精製すれ
ば、白色無定形状の５−フルオロ−2′−デオキシ
−3′−ｏ−パルミトイル−β−ウリジン−5′−
（２−ｏ−オクタデシルエチレングリコリル）ホ
スフエート1.55ｇ（収率45％）を得る。 融点；177〜180℃ IR（KBr）cm-1；3450、2920、2850、1720、
1680、1460、1260、1240、1220、1160、1110、
1060、995、950 NMR（CDCl3：CD3OD＝２：１）δ値；0.89
（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.90（ｍ、58H）、
2.15〜2.65（ｍ、4H）、3.30〜4.50（ｍ、9H）、
5.25〜5.53（ｍ、1H）、6.12〜6.48（ｍ、1H）、
8.08（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz） 実施例 ６ ナトリウム＝５−フルオロ−2′−デオキシ−β
−ウリジン−5′−（２−ｏ−ヘキサデシルエチ
レングリコリル）ホスフエート 実施例２で得られた５−フルオロ−2′−デオキ
シ−β−ウリジン−5′−（２−ｏ−ヘキサデシル
エチレングリコリル））ホスフエート0.57ｇを蒸
留水20mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム0.084
ｇを加えて、撹拌下室温で溶解させる。ついで、
得られた溶液を凍結乾燥すれば、白色無定形状の
ナトリウム＝５−フルオロ−2′−デオキシ−β−
ウリジン−5′−（２−Ｏ−ヘキサデシルエチレン
グリコリル）ホスフエート0.59ｇ（収率99.5％）
を得る。 融点；203〜207℃（分解） IR（KBr）cm-1；3420、2920、2850、1705、
1660、1520、1460、1350、1260、1230、1100、
1080、1060、960
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、ｍ個のＡは同一もしくは異なつて、酸素
原子またはイミノ基を；ｍ個のR1は同一もしく
は異なつて、Ａが酸素原子の場合はC1〜30脂肪族
炭化水素基または式【式】（式中、R4は C1〜30脂肪族炭化水素基を示す。）で示される基
を、Ａがイミノ基の場合はC1〜30脂肪族カルボン
酸残基を；R2は水素原子またはヒドロキシル保
護基を；R3は水素原子、ヒドロキシル保護基ま
たはC1〜30脂肪族カルボン酸残基を；ｍおよびｎ
は同一もしくは異なつて、１または２を示す。〕 で表わされる５−フルオロ−2′−デオキシウリジ
ン−5′−ホスフエート誘導体およびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59273919A JPS61152694A (ja) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59273919A JPS61152694A (ja) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61152694A JPS61152694A (ja) | 1986-07-11 |
| JPH0517920B2 true JPH0517920B2 (ja) | 1993-03-10 |
Family
ID=17534395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59273919A Granted JPS61152694A (ja) | 1984-12-27 | 1984-12-27 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61152694A (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3778626D1 (de) * | 1986-09-27 | 1992-06-04 | Toyo Jozo Kk | Nukleosid-phospholipid-konjugat. |
| AU610344B2 (en) * | 1988-02-29 | 1991-05-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives |
| US7517858B1 (en) * | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
| IL131887A0 (en) * | 1999-09-14 | 2001-03-19 | Dpharm Ltd | Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs |
| NZ533094A (en) * | 2001-11-21 | 2006-01-27 | Heidelberg Pharma Gmbh | Phospholipid derivatives of nucleosides as antitumoral medicaments |
| ES2600792T3 (es) | 2006-05-03 | 2017-02-10 | Chimerix, Inc. | Alcoxialquilésteres metabólicamente estables de fosfonatos, fosfonatos nucleosídicos y fosfatos nucleosídicos antivirales o antiproliferativos |
| EP2254582B1 (en) | 2008-01-25 | 2016-01-20 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections |
| US9006218B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-04-14 | Chimerix Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
| US9278135B2 (en) | 2010-04-26 | 2016-03-08 | Chimerix Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
-
1984
- 1984-12-27 JP JP59273919A patent/JPS61152694A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61152694A (ja) | 1986-07-11 |
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