JPS6023324A - 抗高血圧組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、腎血管拡張剤及び抗高血圧剤；より詳細には
アンジオテンシン変換酵素阻害剤、を含有する薬学的組
成物に関するものである。

抗高血圧剤は既に知られている（例えば米国特許第４．
、１２９．５７１号、米国特許第４、、１５４．９６０
号、米国特許第４．０５２．５１１号、米国特許第４．
３７４．、８２９号を参照）。これら化合物のうちで特
に好ましい群は、米国特許第１１．３７４．、８２９号
中に開示されているものである。

最近薬理学的な活性を有するプロスタツイン酸型の化合
物の新しい群が開示された（例えば米国特許第４．２２
５．６０９号及び米国特許第１１．、２６０．７７１号
を参照１）１１０これらの化合物はインターフェニレン
−９−チア−１１−オキソ−１２−アザプロスタツイン
酸のラセミ体混合物であり、特に有効な腎血管拡張剤で
ある。さらに最近、これらインターフェニレンラセミ体
を分離してインターフェニレン−９−チア−１１−オキ
ソ−１２−アザプロスタツイン酸の誘導体を光学的に純
粋な鏡像異性体として得る方法が開発された（米国特許
出願第２７６、１１７号、１９８１年６月２２日提出を
参照）。本発明の組成物中に於ける好寸しい腎血管拡張
剤は、これらの光学的に純粋な鏡像異性体である１、 これらの好１・［７い腎血管拡張剤と好ましい抗高血圧
剤の組合ぜにより、より高い薬理学的活性を有する組成
物が形成されるということが見出された。

本発明の薬学的組成物は、インターフェニレン−９−チ
ア−１１−オキソ−１２−アザプロスタツイン酸型の腎
血管拡張剤とカルボキシアルキルジペプチド抗高血圧剤
とを含有している。

本発明の実施態様は、 （１）構造式 ％式％ （式中、星印（ボー）は不整炭素を示す。

Ｘは塩素又はメチルであり、 ｒは０，１．又は２であシ、 ｎは３又は４であυ、 Ｒ１は水素、重水素、又はメチルであり、２はエチレン
、トリメチレン、シス−又はトランス−プロペニレン又
はプロビニレンであシ、 ｙは０，１．又は２であ、シ・、 Ｗは２−６の炭素原子を有するポリメチレンである１ 及び（１１）式 ％式％ 〔式中、Ｒ及びＲ６は同−又は異なるもので、水酸基、
低級アルコキシ、 低級アルケンオキシ、 （１１） ジ低級アルキルアミノ低級アルコオキシ（ジメチルアミ
ノエトキシ］、 アシルアミノ低級アルコオキシ（アセチルアミノエチル
）、 アシルオキシ低級アルコキシ（ピバロイルオキシメトキ
シ）、 フェノキシ等のアリールオキシ、 ベンジルオキシなどのアリール低級アルコキシ（ａｒ］
ｏｗｅｒａｌｌ＜ｏｘｙ　ｌ、置換アリールオキシ又は
置換アリール低級アルコキシ （この場合、置換基はメチル、ハロ、又はメトキシであ
る） アミノ、 低級アルキルアミノ ジ低級アルキルアミノ ヒドロキシアミノ ベンジルアミノ等のアリール低級アルキルアミノ（ａｒ
ｌｏｗｅｒａｌｋｙｌａｍｉｎｏ　）であシ、Ｒ１は水
素、 （１２） 分枝及び環状のアルキル基を含む１ないし２０個の炭素
原子を有するアルキル及びアリルの如き不飽和アルキル
基、置換低級アルキル（式中、置換基はハロ、ヒドロキ
シル、低級アルコキシ、フェノキシ等のアリールオキシ
、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、アセトアミド及びベ
ンズアミドの如きアシルアミノ、アリールアミノ、グア
ニジノ、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、低級
アルキルチオ、フェニルチオの如きアリールチオ、カル
ボキシ又はカルボキサミド、カルボ低級アルコオキシで
ある。）、フェニルやナフチルの如きアリール、 置換アリール（たとえば置換フェニル置換基は低級アル
キル、低級アルコキシ、又はハロである）、 ベンジル、スチリル、又はインドリルエチルの如きアリ
ール低級アルキル、アリール低級アルケニル、ヘテロア
リール低級アルキル１．又はうテ４：Ｉニア　Ｈｌ　、
’−７１し低級アへケニ些・（１３１１ｅ 置換アリ一ル低級アルキル、置換アリール低級アルケニ
ル、置換へテロアリール低級アルキル、又←１、置換へ
テロアリール低級アルケニル（式中、置換基は、ハロ、
ジハロ、（，１アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキ
シ、アミノ、アミノメチル、アシルアミノ（アセチル７
ミノ又はベンゾイルアミノ）、ジ低級アルキルアミノ、
低級アルキルアミノ、カルボキシル、八日低級アルキル
、シアノ、又はスルホンアミドである）、 アリール低級アルキル又はヘテロアリール低級アルキル
〔アルキル部分がアミン又はアシルアミノ（アセチルア
ミノやベンゾイルアミノ）に、１：つて置換されたもの
〕；であり、 Ｒ２及びＲ７は同−又ｄ、不同であり、水素又は低級ア
ルキルであり、 Ｒ３は水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、ア
ミンメチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル
低級アルキル、ヒ、（１４） ドロキシ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル（た
とえば、ヘンシイルアミノ低級アルキル、アセチルアミ
ノ低級アルキル）、アミン低級アルキル、ジメチルアミ
ノ低級アルキル、八日低級アルキル、グアニジノ低級ア
ルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低級ア
ルキル、メルカプト低級アルキル、低級アルキルチオ低
級アルキルであ知 Ｒ′は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ’　（ｔ”；
、　水素、低級アルキル、フェニル、）工二ル低級アル
キル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低
級アルキル、アミン低級アルキル、グアニジノ低級アル
キル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低級アル
キル、メルカプト低級アルキル、又は低級アルキルチオ
低級アルキル であシ、 Ｒ４及びＲ′は一緒に結合して２ないし４個の炭素原子
を有するアルキレンブリッジ、（１５） ２ないし；３個の炭素原子と１個の硫黄原子とからのア
ルキレンブリッジ、 １個の２重結合を含む３ないし４個の炭素原子のアルキ
レンブリッジ、 ヒドロキシ、低級アルコオキシ、低級アルキル、又ＣＬ
ジ低級アルキルで置換された」二連したアルキレンブリ
ッジ である。〕 及び薬学的に許容されるそれらの塩、 を含む高面圧の治療に有用な薬学的組成物である。

式■の化合物の具体例は次の通りである、４−［３−（
３−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］
−４−オキシー２−チアゾリジニル〕プロピル）安息香
酸、４−（３−［３−［２−（１−ヒドロキシシクロペ
ンチル）エチル］−４−オキシー２−チアソリジニル〕
プロピル）安息香酸、４−　（：３−　Ｃ：う−Ｃ２−
１１−ヒドロキシシクロヘプチル）エチルヨー４−オキ
ソ−２−（１６） チアンリジニル〕プロピル）安息香酸、／Ｉ−（３−［
３−［２−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロ
ヘキシル）エチルクー４−オキソ−２−チアゾリジニル
〕プロピル）安息香酸、 ４−［３−［Ｉ３−［２−（９−ヒドロキシ−９−ビシ
クロ〔３゜３゜■〕ノニル）エチノリー４−オキソー２
−チアゾリジニル］プロピル）安息香酸、 ４−　（４−［３−［２−１１−ヒドロキシシクロヘキ
シル）エチルヨー４−オキソ−２−チアゾリジニル〕ブ
チル）安息香酸、 ４１３−［３−［３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル
）プロピルヨー４−オキシー２−チアゾリジニル〕プロ
ピル）安息香酸、４−　（３−［３−［３−（１−ヒド
ロキシシクロヘキシル）−トランス−２−プロペニル〕
−４−オキシー２−チアゾリジニル〕プロピル）安息香
酸、 ４−（３−４３−［３−（１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−シス−２−プロペニルクー４−オキソ−２−チア
ゾリジニル〕プロピル）安息香酸、 ４−［３−［３−［３−（］−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−２−プロピニル］−４−オキソー２−チアソリジ
ニル〕プロピル）安息香酸、 ４−（３−［３−［２−・（１−ヒドロキシシクロヘキ
シル）エチルシー４−オキソ−２−チアゾリジニル］プ
ロピル）−３−クロロ安息香酸、 ４１３−［３−４２−（］−ヒドロキシシクロヘキシル
）エチル〕−４−オキシー２−チアゾリジニル〕プロピ
ル）−２−クロロ安息香酸、 ４−（３−４３−［２−［１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）エチル］−４−オキソー２−チアゾリジニル〕プロ
ピル）−３−メチル安息香酸、 ４−（３−［３−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）エチル］−５．５−ジメチルー４−オキソ−２−チ
アゾリジニル〕プロピル）安息香酸、 ４−　（３−［３−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキ
シル）エチル］−５，５−ジジュウテリオー４−オキソ
−２−チアソリジニル〕プロピル）安息香酸、 などである。

式■の具体例は以下のとおりである。

Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル１−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−（］−］エトキシカルボニルー３−フェニルプロピ
ル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、Ｎ−（］−］エトキ
シカルボニルー４−メチルペンチル１Ｌ−アラニル−Ｌ
−プロリン、Ｎ−（］−］カルボキシー５−アミノペン
チル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−α−（１−カルボ゛キシー３−フェニルプロピル）
−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−α−（ｌ−エトキシ
カルボニル−３−）（］９） 工二ルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−α−〔１−カルボキシ−３−（３−インドリル）−
プロピル〕−Ｌ−リシルーＬ−プロリン、 Ｎ−α−〔１−カルボキシ−３−（４−クロロフェニル
）−プロピル〕−Ｌ−リシルーＬ−ブロリン、 Ｎ−α−（１−カルボキシ−２−フェニルチオエチル）
−１７−リシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−α−〔１−カルボ
キシ−３−（４−クロロフェニル）−プロピル〕−Ｌ−
リシル−トランス−４−メトキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−
α−（１−カルボ゛キシー５−アミノペンチル１−Ｌ−
リシル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−α−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピルｌ−
Ｔ、−オルニチルーし一プロリン、エチル　Ｎ−（１−
エトキシカルボ゛ニルー３−フェニルプロピル１−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリネート　］スに酸塩、 （２０） Ｎ−４１−（エトキシカルボニル）−３−（４−イミダ
ゾリル）プロピル］−Ｌ−アラニル−し一プロリン、 Ｎ−〔１−カルボキシ−３−（４−イミダソ゛リル）プ
ロピル〕−Ｌ−リシルーＬ−プロリン、 Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル１
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、Ｎ　−（］　（］Ｓｌ
−エトキシカルボニルー３−フェニルプロピル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル１−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン　マレイン酸塩
、 Ｎ−α−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−リシル−し−プロリンおよびエチル　Ｎ−＋
１．（Ｓ）−エトキシカル床′三ルー３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリネート塩酸塩、 Ｎ−α−（１，（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルブロビル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン。

」−述の式１１の化合物、その使用法、その製造法は、
本行ボｒ中に引用文献として取り入れである米国特許第
４．３７４．８２９号に開示されている。

上述の式■の化合物、その使用法、その製造法は、本行
Ｗ１°中に引用文献とＩ〜て取シ入れである米国特許第
４．２２５．６０９号に開示されている。

式■のジアステレオマー性の化合物のその好寸しい光学
的に純粋な鏡像異性体への分割は、本特許中に引用文献
として取り入れられている米国特許出願第２７６．１１
７号＋　１．９８１年６月２２日提出）に開示されてい
る。

この分割方法は以下の工程を含んでいる。

ｆａｌ　式■の化合物の安息香酸基を保護する。

すなわち、この酸を触媒の存在下においてアルコール又
はアルキルハライドで処理してエステルを形成させる。

（ｂｌ　触媒及び塩基の存在下、段階（ａｌで得られた
生成物を光学的に活性なエステル化剤で処理して、少な
くとも１個の分離し得るジアステレオマー性のエステル
を形成させる。

（ｃｌ　このジアステレオマーエステルを個々のジアス
テレオ異性体に分離する。そうして、（ｄ）個々の相当
するジアステレオ異性体から式■の鏡像異性体を回収す
る。（すなわち、適当な溶媒中、触媒の存在下で加水分
解する）。

以下のフローシートは、光学的に純粋な式■の化合物の
鏡像異性体を得るための分割工程を示している。

実Ｍｒｊ例Ｉのフローシート （２３） ｉ＋、−１−３＋−，−１−３ （２４） （注）■この生成物、アシルウレア↓、はクロマトグラ
フィーによって分離可能であ る。

上述のフローシート図で概説したように、本工程は４段
階よりなっている。

安息香酸は一般に緩和な条件下、加水分解に」：つて容
易に除去し得るエステルとして保護される。例えば、イ
ンターフェニレン−９−チア−１１−オキソ−１２−ア
ザプロスタツイン酸は、触媒の存在下、アルコールやア
ルキルハライドのようなエステル剤で処理して構造式 のベンゾエートに変換される。式中　Ｒ２は以下の （１）　アルコールによるエステル化の範囲をまとめた
記述、 （２）　ハライドによるエステル化の範囲をまとめた記
述、 において説明されているものである。

ａ）Ｒ”がメチル、エチル、インプロピル、３級ブチル
、イソアミル等のＣ１−５アルカノール、 ｂ）例えばベンジルアルコール、ベンズヒドリル、又は
ジフェニルメチルアルコールの（２７） 如きフェニル置１免メタノール。

ａ）硫酸単独、又に］４モ１ノキユラーシーブの存在下
、或ＣＬフェニルスルホン酸等のアリールスルホン酸 １））塩酸又に１、央化水素酸 Ｃ）　三弗化ポロン−ニーテラート ド、 β−トリクロロメチル−β−プロピオラクトン、 Ｎ、Ｎ’　−カルポニルシイミダソール　、トリフェニ
ルホスフィン及びジエチルアンジカルポキシレ−１・、 １−メチル−２−クロロピリジニウムヨーダイト、寸た
は ６−クロロ−１−ｐ〜クロロベンセンスルホニルオキシ
ベンツトリアソール。

使用するのに好１″しいアルコールはメタ（２８） ノール又はペンシルアルコールである。通常、反応は触
媒の存在下、過剰量のアルコール中で行なわれる。酸性
条件下に於ては、好捷しい触媒は三弗化ボロンエーテレ
ート、及び硫酸−モレキュラーシーブである。典型的な
操作法では、安息香酸誘導体、例えば化合物１、をアル
コール中、無水条件下、適当な触媒を用いて還流する。

酸が実質的にエステルに変換される１で攪拌しながら、
或は攪拌せずに還流を続ける。通常、最高の収率を得る
には約０．５ないし４８時間、好ましくは２ないし６時
間を要する。一般的に、反応温度は使用するアルコール
の沸点によって変るが、随意的に不活性な溶媒、例えば
ジエチルエーテル、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン
、又はキシレンを添加することにより約２５℃から約１
２０℃の範囲で調節することが可能である。

好ましい温度は約３５℃乃至約８０℃である。

何故ならば、本発明の化合物のチアゾリジン環は、普通
このような緩和な温度では安定であるからである。

ル化 アルキルハライドによるエステル化に関しては、アルキ
ルハライドで処理する前に安息香酸を塩基で処理して塩
を形成しておく。

ａｌＲ”がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル
、又はインアミルであシ、Ｘがクロロ、フロモ、又はヨ
ードであるＣ５５アルキルハライド、 ｂ）ヘンシル　クロリド等。

ａ）水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等の金属慣
基、 ｂｌ　水酸化アンモニウム、４級水酸化アンモニウム（
例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシト、テト
ラエチルアンモニウムヒドロキシド、フェニルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシドなど）の如き有機塩基。

反応は好捷しくけ極性の非プロトン性溶媒、例えばジメ
チルホルムアミドｔＤＭＦ）、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドｉＤＭＡｃ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ］、又はへキリ・メチルホスホルア
ミド（ＨＭ　Ｐ　Ａ　ｌ中で行うのが好捷しい。他の極
性溶媒の使用も可能である。脱離反応を最小限にするた
めに、１級アルキルハライド、好ましくはヨウ化メチル
、又はベンジルクロリドを通常使用し、高温での長時間
の加熱を避ける。殆んどの場合、反応は約０−１．　Ｏ
０℃、好寸しくは約１〇−４０℃で行なわれる。例えば
、反応が実質的に完了する１で、通常約１ないし４８時
間、最適条件下では好寸しくは約２ないし約１０時間、
攪拌しながら約２５℃に維持する。

立体障害を受けるシクロヘキシル水酸基のエステル化は
、段階Ａからの生成物を、一般的には塩基及び触媒の存
在下、光学活性な酸で処理することによって行なわれる
。有用な（３１） 光学活性な酸、触々〜騒及び塩基は次に記す通りである
、３ （１）又は（−）−カンファン酸 （−、、ｌ−１又は←→−無水無水カンシアン酸）又は
（−）−カンフオルカルボン酸触媒 Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄｅｃ　） β−１〜リクロロメチルーβ−プロピオラクトン Ｎ、Ｎ’　−カルポニルジイミタソ′−ル１−メチル−
２−ハロピリジニウムヨーダイト（ハ０＝ｒ；”、、　
ｒ／！、Ｒｒ、又は■）塩基 トリアルキルアミン（Ｒ３Ｎ）（式中、Ｒはアルキル、
」寺にＣ１−５アＪＬキル、例えばメ（３２） チル、エチル、又はブチル） ピリジン ４−ジメチルアミノピリジン ２．４．６−コリジン ２．６−ルチジン キノリン 構造式 を有する段階（Ｂ）からのジアステレオ異性体を分離す
るのに分別再結晶が使用される。

典型的には、光学的に純粋なジアステレオ異性体が単離
される寸で、連続的に再結晶化するための適当な有機溶
媒を選択する。通常使用する溶媒には、水、アセトニト
リル、メタノールやエタノール等のＣ１−、アルカノー
ル、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、塩化メチレン
、エチルエーテル、クロロホルム、ジオキサン、四塩化
炭素、トルエン、ベンゼン、石油エーテル、ｎ−ペンタ
ン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、又はこれらの混合
物が含寸れる。本発明のカンフアニル又はカンフオルカ
ルボニルエステルのための好捷しい溶媒は、塩化メチレ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、又に、これらの混合物
である。

高度に立体障害を受けたエステル、例えばカンフアニル
エステル、（−＋−１−３，の加水分解は困雛である。

有用な若干の代表的な加水分解法相、以下に記す通りで
ある。

表■ 加水分解 触　媒　溶　媒 （３５） 加水分解ｄ１、使用する溶訊によって２５℃から１２０
℃において行うのが普通である。

例えば、裸の水酸イオンＩ　Ｋ　ＯＴｌ−クラウンエー
テル）を用いる加水分解は１約４０℃から約６０℃で行
うのが好寸しい。反応が実質的に完了する寸で、通電２
ないし４８時間、好才しくは約５ないし２４時間、激し
く攪拌しながら反応を行う。

以下の実Ｍｔｉ例は本発明の詳細な説明するだめのもの
であり、本発明の方法を限定するものではない０．実施
例中の下線を引いた数字は、上述したフローシートに示
した生成物を表１７でいる。

実Ｍ１１例１ ４−［３−［３−［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）エチル］−４−オキソー２−チアゾリジニル〕プロ
ピル）安息香酸のう段階Ａ　（ｉ＋−４−（３−Ｃ３−
Ｃ２−１１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル〕 （３６） −４−オキソ−２−チアゾリジニル〕 プロピル）安息香酸メチル（２）の製造２５０　ｍｅの
丸底フラスコ中に入れた乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド４８６ｍ１ｌ中の（自−４−（３−［３−［２
−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチルクー４−オ
キソ−２−チアソリジニル〕プロピル）安息香酸（１）
（１０ｇ、２５．６ミリモル）の新しく調製した溶液に
、細かく砕いた炭酸カリウム１３、５４ｇ、２５．６ミ
リモル）を、次いでヨウ化メチル（１，６ｍｌ、２５．
６ミリモル）を加える。生成した懸濁液は、硫酸マグネ
シウム乾燥管を取りつけておくことによシ空気中の水分
との接触を断ち、室温で１９．５時間攪拌する。反応混
合物を分液ロート中に入れた水（１７５ｍｌｌ　ｌ中に
注ぎ、次いでエーテル（３Ｘ　４０　ｍｌ　）で抽出す
る。有機層抽出物を合せ、飽和重曹水で洗い（３Ｘ３０
ｍ／］、硫酸マグネシウムで乾燥し、沢過する。Ｆ液を
減圧下で蒸発させると所望するエステル２が淡黄色の油
（１０，５５，９１として得られる。。

薄層クロマトグラフィー、Ｒｆ　＝　０．４１単一、紫
外線検出１［シリカゲル上、展開剤は酢酸エチル：へキ
サン（７：３；ｖ：ｖ））：赤外線吸収スペクトル（２
チクロロホルム溶液）３４００■、＋７］０（Ｓｌ、１
６００（８１、及び］　２　８　０　（ＳＩＣｎ＋−’
　。

段階１’３．　４−　（３−４３−［２−（１，−（−
１−カンフアニルオキシ）シクロへ キシル）−エチルクー４−オキシ〜 ２−チアゾリジニル〕プロピル）安 塩化メチレン（Ｊ８９ゴ）中のｄＪ４．ｉ３−［３−［
２−（］　−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］−４
−オキソー２−チアゾリジニル］プロピル）安息香酸メ
チル（２）　Ｉ　３８．３７．９，９４．６ミリモル）
（５，７７ｇ、４７．３ミリモル）を加える。生成した
溶液を０℃に冷却し、塩化メチレン（１８０＋＋＋Ｉ！
］中のＮ　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（２３，３８Ｌ、ｔ１３．５２ミリモル）の溶液を１５
分間にわたって攪拌しながら徐々に加えることによって
処理する。これによって不均一な混合物が得られるので
、これを室温で２２時間攪拌する。反応混液を濾過し、
不溶性の固体（Ｎ。

Ｎ′−ジシクロヘキシルウレア）を除去する。

涙液をＱ、２Ｎ塩酸（２Ｘ　６０　ｍｌ　）及び水＋２
Ｘ８０ｄｌで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過す
る。Ｐ液を減圧下で蒸発させると褐色の油状残査（半固
体）が得られる。

クロロホルム：メタノール（９８：２１を用いた薄層ク
ロマトグラフィーはＲｆ＝　０．３の生成物３が出発物
質２（約５％）と微量の４−ジメチルアミノピリジンと
を随伴していることを示している。

この油状残渣を、クロロホルム；メタノール（９８：２
、ｖΔ〕を溶離液とし、シリカゲル＋６００．Ｌ　２３
０−４００メツシユ、イー・メルク社製）でフラッシュ
クロマトグラフィー（溶媒の先端が毎分約２５　ａｍ　
＋　１イ（３９） ンチ）動くだけの流速で）を行う。これによってＮ−ｆ
刊−カンファニル１−Ｎ１．Ｎ’　−ジシクロヘキシル
ウレア（４）が混入した生成物３（約５５ｇ、淡黄色の
固体）が溶出される。

生成物３はその捷」：以下に記載する段階Ｃで使用する
。

段階Ｃ，混合物３のジアステレオマー成分（−、−１−
：（及び（−１−、−］−：うへの分離 （」二連の段階Ｂからのもの、約５５．！１７１を室温
に於て１時間、酢酸エチル：ヘキサン（１：１、Ｖ　：
　Ｖ　；　３００　ｍｅ　ｌで処理すると不均質な混合
物がイ（Ｉられるのでこれを濾過する。集めた淡黄色の
固体（純粋でない（−１−）−３、約２５ｇ）を酢酸エ
チルから６回再結晶すると、純粋なジアステレオマー■
ｆ−，−）−３が無色の結晶１８．８５９１、融点１６
３−１６４℃、〔α：］’５＝−／１７．３゜ＦＣｏ、
５８、ＣＩ−ＩＣ，，１として得られる。

（４０） （ｂ）　（＋、−）−３の単離　上記の段階Ｃ（ａ）の
処理したｐ液を減圧下で蒸発させると、実質的に（十、
−１−３及び副生成物４とからなる残ｄｆ■（約２４ｇ
）が得られる。この残渣を１２ｇづつの２つの部分に分
け、下記のようにして９フラツシユ　クロマトグラフィ
ー〃を行う。１．２．９の部分をクロロホルムに溶かし
シリカゲル〔イー・メルク社、２３０−４００メツシユ
、約３５０ｇ、直径６０閾×長さ約２５　ｃｍ　（１０
インチ）〕にかけ、最初に３０％の酢酸エチルを含有す
るヘキサン＋　２．４１　）を用い、溶媒の先端が毎分
約２５箇（１インチ）動くだけの流速で展開して副生成
物４を除く。続いて同じ流速で、４０％の酢酸エチルを
含有するヘキサン（１ｔ）、５０係の酢酸エチルを含有
するヘキサン（２ｔ）、及び６０％の酢酸エチルを含有
するヘキサン（１１）で展開すると（十、　−１−３を
用いた（−、−］−３及び（−ト、　−］　−３のプロ
トンＮＭＲによる分析は、これらの物質の各々は単一の
ジアステレオマーであることを示］ッている。

■この残渣−をシリカゲルの薄層クロマトグラフィ＝（
酢酸エチル：ヘキサン−３ニア、Ｖ：Ｖ）で展開し、検
出すると（この薄層クロマトプレートを、５％の硫酸を
含むエタノール中にひた（７、ホットプレート上で加熱
するＩＲｆ＝０．１＋２の（十、−１−３、及びＲｆ＝
　０．３６の４の存在がわかる。

とのゝゝフラッシュ　クロマトグラフィー″を２回行う
ことにより淡黄色の固体（１５、！ｉ’＋〔α〕Ｂ−＋
２６．５°（Ｃ０，５７、ＣＨα３）が得られる。この
固体を酢酸エチルから比旋光度が一定になる寸で再結晶
する。以上の操作により純粋なジアステレオマーｆ＋、
　−１−３■が無色の結晶ｆ１．０．５５．！ｉ’）、
融点１３０−１３２℃：〔α］Ｂ　＝＋３７．２°（Ｃ
０６１、ＣｌＩＣ７！、、　ｌとして得られる。

（３至う■前記注１を参照せよ。

段階Ｄ　（＋、−）−３及び（−、−１−３（ａｊ　（
−）−）−４−（３−［３−［２−１１−ヒドロキシシ
クロヘキシル）エチルシー ４−オキソ−２−チアソリジニル〕− ２５０ｍｌの丸底フラスコ中に入れたトルエン（１０２
ｍＡりに、砕いた固体の水酸化カリウム＋　３．８３　
、！９．　６８．３ミリモル）を加える。

生成した不均一な混合物を、約２０ｍ１．の蒸溜物が得
られるまで■沸点で加熱し、次いで室温に冷却する。こ
の冷却した不均一の混合物に（→−，−）　−３（ｌｉ
ｔ、６８３ミリモル）を、次いでジシクロへキシル−１
８−クラウン−６１１２，７２９，３４，２ミリモル）
を加える。硫酸マグネシウムの乾燥管を取りつけて、反
応混合物を空気中の湿気よシ保護しながら激しく攪拌し
、４０℃（油浴）で１時間加熱する。次いで乾燥管を取
シはすし、褐色（４３） の反応混合物に水（８０ｍｅ　）を加え、攪ｊ″ｌ’及
び４０℃での加熱を更に４５時間続ける。室温に冷却後
、反Ｌ−１：混合物を激１−〈攪拌（〜ながら、冷却し
た過剰の１Ｎの塩酸（２００ｍ、ｅ　ｌ中＋Ｆｌ徐々に
注ぐ。この酸性■の水溶液を分液ロートに移１７．２層
に分離させる３、水層（酸性層）をクロロホルムＩ　４
　Ｘ　１００　ｍｅ　］で抽出する３、トルエン層及び
クロロホルム層を合せ、水（２Ｘ　Ｉ　ＯＯｍｅ、　］
で洗い、硫酸マグネシラ１、で乾燥し、沖過する。＋７
５液を減圧下で蒸発させると油＋ｌＪζ残府が残し、こ
れを室温にてエーテルで処理すると不溶性の無色の固体
が得られる。この固体を集め、エーテルで洗浄、乾燥す
ると２．（３４ｇ（７６％）の咋］−１が１９られる。

クロロホルム：メタノール（９：１、Ｖ：Ｖ］のシリカ
ゲルの薄層クロマトグラフィーでＲニ〇、２６であシ（
紫外線検出で１１シ・）、コーの薄層クロマトクラフィ
ーの値と一致する。メタノールから再結晶すると純粋な
鏡像異性体（１→−１が無色の結晶（４４） （１，１ｇ］として得られる。融点１３９．５−１４０
．５℃；　〔α）％＝＋　７０．００ｆＣＯ，４７、Ｃ
Ｈα３）；赤外線スペクトル（ＫＢｒ１３２７０．１６
９０．１６４０、及び１２６０ｃｎ１’：プロトン磁気
共鳴（ＣＤα、）δ８．０５（２Ｈ，。

ｄ）、７．２８ｆ２Ｈ，ｄ）、６，４．９１２　Ｈ。

ｂｓ、ＯＨ及びＣｏ□Ｈ１，４，７５（Ｈ，ｂｍ　ｌ、
３．５６ｔ２ＨＸＳ）、２．６８（２Ｈ１ｔ）及び１．
．６０ｉｂｃ、巾広いひろがシ）。

Ｃ２１Ｈ９，Ｎ０４Ｓの計算値　Ｃ，６４，４２：Ｈ１
７，４７：　Ｎ、３．５８ 実測値　（、６４，５７：Ｈ，７，８１：Ｎ。

る。

■この混合水溶液のｐＨはコンゴ−赤試験紙で検査しな
ければならない。もし十分に酸性でなければ、２層を分
離する以前に０．１Ｎの塩酸水を加えなければならない
。

（ｂｌ　Ｈ−４−（３−［３−［２−１１−ヒドロキシ
シクロヘキシル）エチルヨー ４−オキソ−２−チアゾリジニル〕− 純粋なジアステレオマー１−、−）−３の加水分）竹は
、段階Ｄ　（ａｌに於てＦ＋、−］−３について−上述
したのと全く同様に行う。この操作に」：り純粋な鏡像
異性体Ｈ−１が無色の結晶１１．２４．９　）として得
られる。融点１４０−１４１℃（メタノールより）、〔
α鉗−６８．７゜（ＣＯ，／Ｉ７、Ｃ■■（：１３）、
薄層クロマトグラフィー、赤外線スペクトル及びプロト
ン磁気共鳴のデータは（１→−１の値と一致する。

Ｃ２１Ｈ，、、Ｎｏ、　Ｓに対する計算値　Ｃ，６４，
４２：ＩＴ、７．４７　Ｓ　Ｎ、３．５８ 実測値　Ｃ，６４，４８；Ｈ，，７，７２：Ｎ。

３．７２ 実施例１で記載したのと実質的に同じ方法を用い、カン
ファン酸誘導体の代シに等最のカンフオルカルボン酸を
使用することにより、相当するカンフオルカルボニルエ
ステルが得られ、分離及び加水分解の後に、はぼ同じ収
量のアザプロスタツイン酸の鏡像異性体が得られる。

実施例１で記載したのと実質的に同一の方法を用いた。

但し以下の光学分割していない化合物を実施例１でのラ
セミ体の組合せの代シに使用した。

４−（３−４３−［２−＋１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）エチル〕−４−オキソー２−チアソリシニル〕プロ
ピル）安息香酸、４−（３−［−［２−ｚ−ヒドロキシ
シクロペンチル）エチル〕−４−オキソー２−チアソリ
ジニル〕プロピル）安息香酸、１−（３−［３−［２−
（］−ヒドロキシシクロヘプチル）エチルクー４−オキ
シー２−チアンリジニル〕プロピル）安息香酸、４−（
３−［３−［２−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチル
シクロヘキシル）エチルシー４−オキシー２−チアゾリ
ジニル〕プロピ（４７） ル）安息香酸、 ４−（３−［３−［２−＋９−ヒドロキシ・−９−ヒシ
クロ［３ｏ：う４．１］ノニル）エチルヨー４−オキソ
−２−チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸、 ４−　（／ｌ　−［：３−　［２−［１−ヒドロキシシ
クロヘキシル）エチルツー４−オキソ−２−チアソリシ
ニル〕ブチル）安息香酸、 ４−　（：３−　［３−［３−（］−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）プロピルクー４−オキソ−２−チアソリジニ
ル〕プロピル）安息香酸、４−　（３−Ｃ３−Ｃ３−＋
　１−ヒドロキシシクロヘキシル）−トランス−２−プ
ロペニル〕−４−オキソー２−チアゾリジニル〕プロピ
ル）安息香酸、 ４−　（３−Ｃ３−［３−（］−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−シス−２−プロペニル］−小−オキソー２−チ
アンリジニル〕プロピル）安息香酸、 ／Ｉ　−（３−［：１−［３−＋　１−ヒドロキシシ（
４８） クロヘキシル）−２−プロピニル〕−４−オキシー２−
チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸、 ４−（３−（３−［２−＋　１−ヒドロキシシクロヘキ
シル）エチル〕−４−オキソー２−チアゾリジニル〕プ
ロピル）−３−クロロ安息香酸、 ４−　（３−［３−Ｃ２−（１−ヒドロキシシクロヘキ
シル）エチルヨー４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プ
ロピル）−２−クロロ安息香酸、 ４−（３−［３−〔２１１−ヒドロキシシクロヘキシル
）エチルヨー４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロピ
ル）−３−メチル安息香酸、 ４−（３−［Ｉ３−［２−＋１−ヒドロキシシクロヘキ
シル）エチル］−５．５−ジメチルー４−オキソ−２−
チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸、−！たけ ４−（３−［３−［１’２１１−ヒドロキシシクロヘキ
シル）エチル］−５，５−ジジュウテリオー４−オキソ
−２−チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸。

」二連の光学分割してない化合物から、以下の対応する
鏡像異性体が得られた。

（１）又はＨ−４−（３−［３−［２−（］−ヒドロキ
シシクロヘキシル）エチルクー４−オキソ−２−チアソ
リジニル］プロピル）安息香酸、 （」→又は（刊−４−（３−［３−［２−（１−ヒドロ
キシシクロペンチル）エチル］−４−、ｔキソー２−チ
アゾリジニル］プロピル）安息香酸、 （＋）又は（刊−４−（３−＋３−〔２−１１−ヒドロ
キシシクロヘプチル）エチル〕−４−オキシー２−チア
ゾリジニル］プロピル）安息香酸、 （」→又はＨｌ−（３−［３−［２−（１−ヒドロキシ
−４，４−ジメチルシクロヘキシル）エチル〕−４−オ
キシー２−チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸、 （」→又は（−１−４−（３−Ｃ３−［２−Ｌ　９−ヒ
ドロキシ−９−ヒシクロ［３ｏ３ｏ１］ノニル）エチル
ツー４−オキシー２−チアゾリジニル〕プロピル）安息
香酸、 ｆ−４−）又は（刊−４−（４−［３−［２−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）エチル）エチルクー４−オキ
ソ−２−チアゾリジニル〕ブチル）安息香酸、 （」→又は（刊−４，−（３−［３−（３−＋　１−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）プロピル〕−４−オキソー２
−チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸、 （−）→又はＨ−４−（３−［３−〔３−（１−ヒドロ
キシシクロヘキシル）−トランス−２−プロペニル〕−
４−オキソー２−チアソリジニル〕プロピル）安息香酸
、 （＋又は（−１−４−［３−［３−（３−１１−ヒドロ
キシシクロヘキシル）−シス−２−プロペニル］−４−
オキシー２−チアゾリジニル〕（５１） プロピル）安息香酸、 （１）父Ｈ（−ｍｌ−（３−［３−Ｃ３−ｆｌ−ヒドロ
キシシクロヘキシル）−２−プロピニルＪ−４−オキソ
ー２−チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸、 （１−）又は（刊−４−（：３−　Ｃ３−Ｃ２−（１−
ヒドロキシシクロヘキシル）エチル〕−４−オキソー２
−チアソリジニル］プロピル）−３−クロロ安息香酸、 （１−）又に１．に）−４１３−［３−［２−（１−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）エチル〕−４−オキソー２−
チアソリジニル〕プロピル）−２−クロロ安息香酸、 （＋）又はＨ−ｉ　−（３−＋：３−［２−（１〜ヒド
ロキシシクロヘキシル〕エチル〕−４−オキソ−２−チ
アゾリジニル〕プロピル）−３−メチル安息香酸、 （１）又はＨ−ｌＩ　−（３−［３−［２−（］　−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）エチル）　−５、’　５−ジ
メチル−４−オキソ−２−チアソリジニ（５２） ル〕プロピル）安息香酸、及び （」→又はＨ−４−（３−［３−［２−（１−ヒドロキ
シシクロヘキシル）エチル］−５，５−シシュウテリオ
ー４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロピル）安息香
酸。

本発明の組成物は種々異なる量の式Ｉ（１）の腎臓血管
拡張剤及び式ＩＩ（ｆｉｌの抗高血圧剤を含有すること
が可能である。（ｉｌ　：　（ｉｉ）の重量比は約１か
ら２５、好捷しくは約１から１０、よフ好ましくは約１
から１５の範囲にわたることが可能である。活性成分（
１）及び（１１）に加えて、もし必要、或は好ましいと
するならば、他の通常の薬学的に許容される調剤化合物
を添加することも可能である。そのような成分は一般に
担体又は稀釈剤と呼ばれる。そのような組成物を適当な
投薬型に調製するための常法的な手段を使用することが
可能である。いかなる投薬型にするとしても、その中に
は薬学的に有効な景の本発明の組成物が含有される。

本発明の組成物は経口的、又は非経口的に；（５３） 例えばｏ’ｌ＼法的、局所的、生薬的などの非経口的に
；錠剤、カプセル、懸濁液、溶液などの適当な投薬型に
して経口的に；懸濁乳化剤などにして非経口的に；軟こ
う等にして局所的に、膜力することが可能である。

人間の治療用の用ｊ汁は必要に応じて変化することがで
きる。一般的に、本発明の組成物の毎日の用量は、約５
５０から約２５７ｎ７、好ましくは約／１００から約６
０ｍｑ、よシ好ましくは約２００から約１２０　ｍｇの
範囲とすることが可能であり、適当な剤形及び投与方法
を使用する。

本発明の組成物はアンジオテンシン変換酵素を阻害し、
従ってデカペプチドアンジオテンシン■のアンジオテン
シン■１への変換を阻止する。アンジオテンシンＩｆは
有力な昇圧物質である。１時に、その高血圧がアンジオ
テンシン１１に関係（７ている動物及びヒトに於いて、
その生合成の１１「１害ニ１：血圧低下をひきおこすこ
とが可能である。更に変換酵素は、血管拡張物質である
ブラジキニンを分解する。従って、アンジオテンシン変
換酵素の阻害剤は、ブラジキニンを保護することによっ
ても血圧を降下させることができる。これら及び他の可
能な血圧」−昇の機構の相対的な重要性はまた十分に確
立されていないが、アンジオテンシン変換酵素の阻害剤
が種々の動物モデルに於て効果的な血圧降下剤であり、
臨床的に、例えば腎臓血管性の、悪性の、及び本態性の
高血圧の多くの人間の患者に有用である。例えば、ディ
ー・タブリュー・クシュマン（Ｄ、Ｗ。

Ｃｕｓｈｍａｎ　］等、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃ
ｈａｍｉｓｔｒｙ　）第１６巻、５４８４頁（１９７７
）を参照せよ。

変換酵素阻害剤の評価は、試験管内での酵素検定法によ
る。例えば有用な方法は、ワイ・ピキロウド（Ｙ、Ｐｉ
ｑｕｉｌｌｏｕｄ　ｌ、ニー・ラインハルツ（Ａ、Ｒｅ
１ｎｈａｒｚ　）　’１及びエム°ロース（Ｍ−Ｒｏｔ
ｈ　）　、バイオケミ・バイオフイ（５５） ２０６巻、１３６頁１１．９７０　）の方法であり、こ
の場合カルボベンジルオキシフェニルアラニルヒスチジ
ニルロイシンの加水分解全測定する。生体内での評価は
例えばジエー・アール・ウィークス（Ｊ、　Ｒ，Ｗｅｅ
ｋｓ　）及びジ工−・ニー・ショーンス（Ｊ、Δ、　、
ＴｏｎｅＢ　）　、プロシーテイング・ソサイアテイー
・エクス・バイオ°メチ（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘ
ｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　）　、第１０４巻、６４
Ｇ頁（１９６０）の方法によるアンジオテンシン■を作
用させた正常血圧のラット、又はニス・コレトスキイー
Ｉ　Ｓ。

Ｋｏｌｅｔｓｌ＜ｙ　１等、プロシーディング・ソサイ
アテイー・エクス・バイオ・メゾ（Ｐｒｏｃ。

Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｃｄ、　）　、、第１２
５巻、９６頁（］　９６７１の方法による高し−ニン（
ｒｅｎｉｎ　ｌラットモデルによって行う。

本発明の組成物は高血圧の治療に有用である。これらの
組成物は、急性及び慢性のうつ血性心不全の治療、二次
的な高アルドステロン症、−次的及び二次的な肺動脈性
高血圧、（５６） 腎不全及び腎血管性高血圧の治療、片頭痛やレイノー病
などの血管性の疾病の処置にも有用である。これら及び
類似の疾疫への本発明の化合物の投与法は、当業界に精
通している人々にとっては明らかである。

実験動物（犬）に於ける本発明の組成物の生体内での試
験は、平均動脈圧の降下、血圧の低下、心搏度数の増加
、及び血漿レーニン活性の増加に対し薬学的に有効であ
ることを示している。

本発明の組合せ組成物を実験動物（犬）に投与１〜だ。

得られた結果及び採用した方法は以下の実施例２に記載
しである。

実施例２ 雌のピーグル犬６匹を麻酔にかけ、無菌的条件下で腎臓
の１方をセロハンで包んだ。２週間後、腎周囲性の高血
圧が進行するように、対側の腎切除術を行った。これら
の犬の外科手術は、本発明の組合せ組成物の投与を行う
少なくとも１年前に完了した。これらの犬はミクロン（
Ｍｉｃｒｏｎ　ｌ　圧力ドランスデューサーに取りつけ
た２　（’＋ゲージの注射針で大腿動脈を穿刺する間、
チーフル」二に静かに横たわっているようにＨ１１１練
されていた。トランスデユーザーからの］専出量け１−
チャンネルのギルソン（Ｇ１１ｓｏｎ　ｌ　ストリップ
チャート記録計に記録した３、明白な脈打つ血圧が少な
くとも１５秒間持続するようになるまで針を動脈内に入
れた１寸にしておいた。心搏数をかぞえ、脈拍圧の１／
３の値に動脈圧を加算することに」：り平均動脈圧［Ｍ
ＡＰ）を算出した。

治療ｊ〜ていない高血圧の犬で５日間毎日測定を行った
。引続いての変動を解析することによるデータの統計的
な分析により、血圧はコントロールの１週間の間一定で
あることが示された１、従って１匹づつの犬の５回の測
定の平均値をこの動物のコントロールＭＡＰとした。次
の週の期間中、各々の犬に、１巧／Ｋｇの本発明の血圧
降下化合物、或は０．２　ｙｎｙ　／　Ｋｙの本発明の
腎ＪｒＩ管拡張化合物、或はこの２つの化合物を組合せ
たもののいずれか、を含有するゼラチンカプセルを午前
９時及び午後４時３０分に毎日５日間膜力した。朝の治
療の直前及び２時間後に血圧を測定した。

血漿し一二ン活性（ＰＲＡ）を測定するための血漿試料
は、第１日月の第１回の投薬治療を行う前（これをコン
トロール試料とした）及びその週の最終日の朝の投薬の
２時間後、に採取した。各々の場合、頚静脈から５ゴの
血液を採取し、エチレンジアミンテトラアセテート（Ｅ
ＤＴＡＩを含有する冷却した試験管に入れた。４℃に於
て遠心することにより血漿を分離し、臨床検査カンマ　
コートＩ２５Ｉラジオイムノアツセイ・キットを使用し
てＰＲＡを決定するまで一２０℃に保存した。

化合物投与の週の後、いかなる測定及び治療をも行わず
に２週問おきその間に実験動物を完全に回復させた。個
々の犬がこれらの種々の治療を１回づつ受ける寸で、５
日間のコントロール観察と５日間の治療という工程（５
９） ｔ　ｐｒｏｔｏｃｏｌ　ｌ　を繰り返した。

得られたデータに−）き繰り返し測定値の変動を解析し
／ξ。３１′均値の差シ１：ニューマンーケウルス（Ｎ
ｅｗｍａｎ　−Ｋｅｕｌｓ　）　法をあてはめて鑑定し
／ζ１．結果Ｌｌ、以下の表■及び表１７に示（−であ
る。表中、本発明の血圧降下化合物はゝＸＡ　−Ｈ”、
本発明の腎血管拡張化合物はゝＸＲｖ“て表しである。

表　１ 高血圧ビークル犬の平均動脈圧（ＭＡＰ　＋及び心搏数
Ｉ　ＨＲビ 治療した１−１ ＭＡＰ　Ａ−Ｈ７２５１（’ｉ　ＩＨ１＋７１２３．１
ニア　１２０ｔ５　＋２３：ｔ５１２２：１６ｍＨｇｌ
ＲＶ　１＋３Ｅ月４　１２５：Ｉ７１　１２８図　１２
４＋５１２７十４　１４１：Ｌ４ＲＶＩＡ−ＴＴ　１２
３１３１２（１１−・Ｉ　１１１７１１３：Ｌ：４−＋
］９Ｊ−６１１８−＋５ＴｉＲＡ−丁Ｔ　１２９１！ｌ
　１３５−．１−１７　１４！’ｉ１６　＋３３ｙｆ９
　１２８＋７　１２９１：ＩＯｌｐｍｌＲＶ　１３５円
　’１３（ｉｌｌｏ　１４！１１：５　１３７ｆ−６１
３３：Ｉ：／Ｉ　１３２４６ＩＷＩＡ−Ｈ１２（１：ｌ
（、ｌ　１２３：Ｉ８　Ｉ４−ｔ６　１４４（：６　’
１３５±７　１４（１ｔ９（６０） ×データは平均値上平均標準誤差として表示されている
。

表　Ｔｌ 治療前及び治療後の高血圧ピーグル犬の血漿リーニン活
性［ＰＲＡ） Ｐ　ＲＡ　（ｍｇ／ｍｌ／時） Ａ−ｎ　Ｏ，９９±０．２９　８．１９±０６８１ＲＶ
　１．１４±０．４．４　５．５８±１．３９”ＲＶ＋
Ａ−ＨＯ，５８±０．１６　１−７．６９士２．９８・
”−データは平均値上平均標準誤差として表示されてい
る。

Ｘ　ｐＯ，Ｏ］、コントロールし対５日メ十　ｐｏ、０
１、Ａ−Ｔ（及びＲＶＫ対するＲ　Ｖ　十Ａ　−Ｉ（ 表Ｉのデータは、Ａ−Ｈ化合物及びＲＶ化合物を同時に
投与した最初の４日間治療したピーグル犬では未処置の
ものに比較してＭＡＰがかなり低いことを示している。

対照的にどちらかの化合物単独を投与した場合、コント
ロールに比較（〜でＭＡＰに対し統計的に重要な効果ｉ
ｔ生じていない。ある１日の］３種の治療法の効果を統
泪的に比較すると、ＲＶ化合物をＡ　−Ｈ化合物と併用
すると、最初の３回間どれかの化合物を単独で投与した
場合３１：りもかなシ血圧を下げ、４日目にはＲＶ化合
物単独で治療した犬の血圧の平均よシも低下することが
判明１〜だ。中程度の高血圧になったピーグル犬にＡ　
−Ｈ化合物とＲＶ化合物とを併用すると、明らかに正常
血圧の範囲内に低下するが、この効果は両方の薬剤を単
独で膜力した場合には得ることが不可能であった。

表■から、ＲＶ化合物の単独投与及びＡ−Ｈ化合物との
Ｏｔ用投膜力、薬物を膜力した最初の３日間コントロー
ルに比較して心搏数をかなり増加させることも判明する
。Ａ　−Ｈ化合物は心搏数に重要な効果を示さなかった
。ＲＶ化合物を単独に投１ｉ　した場合の心搏数は、治
療を開始１〜だ最初の３日間はＡ　−Ｈ化合物単独で処
理ｉ〜だ犬の値よりもかなり太きかった。

Ａ−Ｈ及びＲＶ化合物の併用の効果をＡ−Ｈ化合物単独
の場合と比較すると、治療開始２日目及び３日目にかな
りの差があることが見出された。

表ＴＩに示すように、血漿レーニン活性１ＰＲＡ）は、
３つのコントロールの週のそれぞれの終りに於てほぼ同
一であった。期待したように３種の治療は、コントロー
ルの水準に比較してＲＰＡをかなり増加させた。

Ａ−Ｔ−Ｉ化合物で治療した場合のレーニンレベルとＲ
Ｖ化合物で治療した場合に測定した値どの間には大きな
差はなかった。レーニン放出に対する２化合物の効果は
、加成性があると思われる。何故ならば、これらの化合
物を併用投与した期間のＰＲＡは、どちらかの薬剤単独
で治療した時に測定した活性よシもかなり高かったから
である。

表１及び■１に示したデータから、平均動脈圧＋ＭＡｐ
）は、血圧降下ｆＡ−Ｈ１及び腎血管拡張ｆＲＶｌ化合
物を併用投与した場合（６３） だけ大きく低下したことがわかる。腎血管拡張化合物単
独、又は血圧降下化合物との併用膜力は心搏数をかなり
増加させ、寸だ血漿レーニン活性を上昇させることもわ
かる。

出願人：　メルク　エンド　カムパニーインコーポレー
テツド （６４）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬学的に許容される４■体と、以下の群（＋）又は
   （−１−／Ｉ−（３−［３−［２−（１−ヒドロキシシ
   クロヘキシル）エチルシー４−オキソ−２−チアゾリジ
   ニル〕プロピル）安息香酸、 （＋）又Ｕ」、（−）−１−（３−Ｃ３−Ｃ”２−（１
   −ヒドロキシシクロペンチル）エチルシー４−オキソ−
   ２−チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸、 （＋）又は（−１−４−（３−［３−［２−（１−ヒド
   ロキシシクロヘプチル）エチルシー４−オキソ−２−チ
   アゾリジニル〕プロピル）安息香酸、 （＋）又は（−１１−（３−［３−〔２−（］−］ヒド
   ロキシー４．４−ジメチルシクロヘキシルエチルクー４
   −オキソ−２−チアソリジニル〕プロピル）安息香酸、
   （＋）又は＋−］　−４−［３−［３−Ｃ２−（９−ヒ
   ドロキシ−９−ビシクロ［３゜３ｏ１〕ノニル）エチル
   ］−４−オキソー２−チアゾリジニル〕プロピル）安息
   香酸、（±）又は（−１−４−（４−Ｃ３−４２−（１
   −ヒドロキシシクロヘキシル）エチル〕−４−オキソー
   ２−チアシリリニル〕ブチル）安息香酸、 （＋）又はＩ−］　−４−（３−〔３−Ｃ３−（１−ヒ
   ドロキシシクロヘキシル）プロピルクー４−オキソ−２
   −チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸、 （＋）又はＩ−］１−（３−［３−［３−（１−ヒドロ
   キシシクロヘキシル）−トランス−２−プロペニル〕−
   ４−オキソー２−チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸
   、（＋）又は（−１−１−（３−［３−［３−（１−ヒ
   ドロキシシクロヘキシル）−シス−２−プロペニル〕−
   ４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸
   、（」−）又は（−）−４−（３−［３−［３−（１−
   ヒドロキシシクロヘキシルｌ　−２”−プロピニル］−
   ４−オキソー２−チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸
   、 （＋）又は（−１−４−（３−［３−１：２−（１−ヒ
   ドロキシシクロヘキシル）エチルクー４−オキソ−２−
   チアゾリジニル〕プロピル）−３−クロロ安息香酸、 （＋）又はｌ−１−４−（３−［３−［２−（１−ヒド
   ロキシシクロヘキシル）エチルクー４−オキソ−２−チ
   アゾリジニル〕プロピル）−２−クロロ安息香酸、 （＋）又は（−１−４−（３−［３−［２−（１−ヒド
   ロキシシクロヘキシル）エチルクー４−オキソ−２−チ
   アゾリジニル〕プロピル）−３−メチル安息香酸、 （＋）又は＋−］−４１−（３−Ｃ３−Ｃ２−（１−ヒ
   ドロキシシクロヘキシル）エチルツー５．５−ジメチル
   ー４−オキソ−２−ヂアソリジニル〕プロピル）安息香
   酸、及び ｔ　−１−１又はｔ−）−４−（３−［３−Ｃ２−（１
   −ヒドロキシシクロヘキシル）エチルヨー５，５−ジジ
   ユウテリオー４−オキソ−２−チアゾリジニル〕プロピ
   ル）安息香酸 から選ばれた光学的に純粋な鏡像異性体である腎臓血管
   拡張剤の抗高血圧的に有効な量、及び以下の群 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル＋　−Ｌ
   −アラニル−Ｌ−プロリン、Ｎ−（１−エトキシカルボ
   ニル−３−フェニルプロピル１−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
   ロリン、 Ｎ−（１−工トキシカルボニル−４−メチルペンチル）
   −Ｌ−アラニル−Ｔ、　−−プロリン、 Ｎ−＋１−カルボキシー５−アミノペンチル］−Ｌ−７
   ラニルーＬ−プロリン、 Ｎ−α−（ニーカルボキシ−３−フェニルプロピル］−
   Ｌ−リシル−し一プロリン、Ｎ−α−（１−エトキシカ
   ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−
   プロリン、 Ｎ−α−〔１−カルボキシ−３−（３−インドリル）−
   プロピル）−Ｌ−リシル−し−プロリン、 Ｎ−α−〔１−カルボキシ−３−（４−クロロフェニル
   ）−プロピル〕−Ｌ−リシル−し一プロリン、 Ｎ−α−（１−カルボキシ−２−フェニルチオエチル］
   −Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、Ｎ−α−〔１−カルボキ
   シ−３−（４−クロロフェニル）−プロピル〕−Ｌ−リ
   シル−トランス−４−メトキシ−し−プロリン、Ｎ−α
   −（１−カルボキシ−５−アミノペンチル１−Ｌ−リシ
   ル−し−プロリン、Ｎ−α−（１−カルボキシ−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｌ−オルニチルーＬ−プロリエチル
   　Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
   ルｌ−Ｔ、−アラニル−Ｌ−プロリネート塩酸塩、 Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−３−（４−イミダ
   ゾリル）プロピル］　−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−〔１−カルボキシ−３−（４−イミダゾリル）プロ
   ピル］−Ｌ−リシル−し一プロリン、 Ｎ−１］１ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル１
   −Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−（Ｉｔｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
   ロピル１−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−ｆＭｓ］−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
   ピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン　マレイン酸塩、 Ｎ−α−（ＩＩｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピ
   ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンおよびエチル　Ｎ−（
   ＩＩｓＩ−エトキシカル「ニル−３−フェニルプロピル
   ）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリネート塩酸塩、及び Ｎ−α−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
   ルプロピル１−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン から選ばれた抗高血圧剤の抗高血圧的に有効な景、とを
   含有している高血圧の治療に有効な薬学的組成物。 ２、尚該腎血管拡張剤が（」→又は（刊−４−（３［３
   −［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル〕−
   ４−オキソー２−チアゾリジニル〕プロピル）安息香酸
   であり、当該抗高血圧剤が以下の群： Ｎ　−（１（Ｓｌ−エトキシカルボニル−３−〕工二ル
   プロピル１−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン； Ｎ　−（１（Ｓｌ−カルボキシ−３−フェニルプロピル
   ｌ−Ｔ、−アラニル−Ｌ−プロリン；Ｎ−α−（］　（
   ］Ｓｌ−カルボキシー３−フェニルプロピルｌ−Ｌ−リ
   シル−Ｌ−プロリン、及び 当該抗高血圧剤のマレイン酸塩、 から選ばれた１＠である特許請求の範囲第１項記載の組
   成物。 ３、　高血圧の治療を必要としている患者に、特許請求
   の範囲第１項で定義した腎血管拡張剤の抗高血圧的に有
   効な量、及び特許請求の範囲第１項で定義した抗高血圧
   剤の抗高血圧的に有効なｆｌ　、を投Ｊｊすることから
   なる高血圧の治療方法。