JPS6023397A - ３′，５′−ジ置換−２′−デオキシ−５−フルオロウリジン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３’、　５’−ジ画換−２１−デオキシー５−
フルオロウリジン類の製造法ＫＩＡする。

２′−デオキシ−５−フルオロウリジンは代謝拮抗型の
制癌剤であり１強力な制癌活性を有することが知られて
いる。従って２′−デオキシ−５−フルオロウリジンな
らびにその誘導体の制癌作用に関しては多くの報告があ
る〔例えば、　３− Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１＋ｅｍｏｔｈｅｒ、　Ｐｈａｒｍａ
ｅｏｌ、　＋ヱ、１９　（１９８］）参照〕。一方、２
’−チオキシ−５−フルオロウリジンの合成に関しても
多くの報告があるが、これらは次の３種類に大別するこ
とが出来る。

１）２′−デオキシウリジン類をフッ素化する力木法に
よれば、２′−デオキシウリジン又は保護された２′−
デオキシウリジンをフッ素を用いてフッ素化することに
よって、保護基を有する場合には更に保護基を除去する
ことによって２′−デオキシ−５−フルオロウ’）　）
　ｙが得られる。しかしながら水沫は、危険なフッ素ガ
スを使用すること、原料となる２′−デオキシウリジン
が高価であることから、収率　４− はよいが実験室的にも工業的にも一般的とは言えない〔
例えば、Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、、　３１５．
１゜１４９　（１９７３）　：　Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｃ
ｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｙｎｕｎ、＋−リー、
　３２１７　（１９８ｆｌ）　）。

２）５−フルオロウリジンの２′−水酸基を還元的に除
去する方法 ルオロウリジンも高価である〔例えば、Ｃｏ１１ｅｃｔ
、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　１４
４．４３９（１９７９）；Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、　Ｊａｐａｎ　、　５０．２１９７　（１９７７
）　）。

３）２−デオキシリメフラノシルハライド類と５−フル
オロウリンル類との縮合 　５− 不法目、一般にα体とβ体の２種類の生成物がほぼ等訃
生成し目的とするβ体の収率は１０〜６０％である〔例
えば、Ｊ　６Ｍｅ　ｄ　−Ｃｈ　ｅ　ｍ　、＋１、５６
６　（１９６６）　；スイス特許、第５００２０３号。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、土９．３６５４　（１
９７４）　）。

本発明者等は、前記の方法３）が比較的工程も短く危険
性も少ないことに着目し、縮合反応の条件を種々検討し
た。

既Ｋ　Ｍ、　Ｐ、　Ｋｏｔｉｃｋ等が、３，５−ジ置換
−２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシルハライドと５
−フルオロウラシル誘導体を緩和が条件下でＳＮ、型の
縮合反応を行えば、目的とするβ体の収率が向上するこ
とを示唆している（　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ−ｒ土４．３８０６　（１９６９）　〕。そこ
で１本発明　６− 者らけ、効率よ（ＳＮ、型反応を進行させるためには核
試薬５−Ｆｕ誘導体を活性化することが必要と考え、種
々の添加剤の存在下でＦ記の縮合反応を行った結果、本
発明に到達したものである。

すなわち、本発明は下記式（Ｔ） で表わされる３、５−−）＠換−２−デオギシリボフラ
ノシルハライドと、 下記式（Ｔｌ） 〔式中、Ｒ２は有機シリル基を表わす〕で表わされる５
−フルオロピリミジン誘導体をフッ化物の存在下に縮合
反応させることからなる。

〔式中、Ｒ１は前記定義と同じ〕 で表わされる３’、５’−ジ置換−２−チオキシ−５＝
フルオロウリジン類の製造法である。

本発明において用いられる前記式（１）で表わされる３
、５−ジ置換−２−デオキシリボフラノシルハライドは
、いかなる方法で製造してもかまわないが１例えば、Ｄ
−リボースより３工程で２−デオキシ−３，５−ジー０
−（パルクロルベンゾイル）−α−Ｄ−リボフラノシル
クロライドを製造することができる（　Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、。

３４　、３８０６　（１９６９）参照〕。

本発明において用いられる前記式（Ｔｒ）で表わされる
５−フルオロウラシル誘導体は、いかなる方法で製造し
てもかまわないが、例えば５−フルオロウラシルとへキ
サメチルジシラザン、あるいは５−フルオロウラシルと
トリメチルクロルシラ／及びトリエチルアミンの反応に
より容易に製造することが出来る（　Ｃｈｅｍ　、　Ｐ
Ｉ＋ａｒｍ　。

Ｂｕｌｌ、　、　２６．２９９０　（１９７ｆｌ）参照
〕。

前記式日〕中、Ｒ１はアルコールの保護基を表わす。保
護基と１７ては通常用いられているいかなるものでもか
まわないが１例えばアセチル基。

グロビオニル基、ブタノイル基等の脂肪族アシル基、ヘ
ンジイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基。

ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−クロルベンゾイル基、
Ｐ−ブロモペンソイル基、ｏ−クロロベンゾイル基＋ｍ
−クロロベンゾイル基等の置換又は非置換の芳香族アシ
ル基、ベンジル基。

、−クロルベンジル基、トリチル基、モノメトキシトリ
チル基搾のアラルキル基を挙げるこλが出来るが、これ
に限定されるものではない。

前記式（１）中、Ｘはハロゲン原子を表わし。

具体的にけフッ素原子、塩素原子、臭素原子等を表わす
。

前記式［Ｔｒ）中、Ｒ″は有機シリル基を表わす。

有機シリル基としては通常アルコール等の保護　９　− 基として用いられるものならばいかなるものでもかまわ
ないが、例えば、トリメチルシリル基。

ｔ−ブチルジメチルシリル基等を挙げることが出来る。

本発明において添加剤として用いられるフッ化物は、前
記式（ＩＩ）で表わされる５−フルオロピリミジン誘導
体を活性化し、前記式〔１）で表わされる３、５−ジ置
換−２−デオキシリボフラノシルハライドと緩和な条件
下でＳＮ２型の反応を促進させるために加えられる。添
加剤として加えるフッ化物の具体例を挙げると、例えば
。

フッ化リチウム、フッ化すｌ・リウム、フッ化カリウム
、フッ化セシウム等のフッ化アルカリ金！Ｒ，フフ化マ
グネシウム、フッ化カルシウム。

フッ化パリリウム、フッ化バリウム等のフッ化アルカリ
土類金属、フッ化第１銅、フッ化第２銅、フッ化ニッケ
ル、フッ化コバルト、フッ化銀等のフッ化遷移金属、フ
ッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ピリジニウム、
フッ化アンモニウム等のフッ化アンモニウム類がある。

　ｌＯ− 本発明において用いられる溶媒は、反応に影響を力えな
いことが望ましく１例えば、ヘキサン、ベンゼン、トル
エン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロルメタン、ジ
クロルエタン、テトラクロルエタン、アセトニトリル、
　酢２エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタンが挙げられる。

反応温度は、用いる添加剤により異なるが、−７８”Ｃ
から１５０℃の間で行なわれ、特ＫＯ℃〜８０℃にて行
なうことが好ましい。反応時間は条件によって異なるが
１通常４８時間以内に終了する。添加剤として加えるフ
ッ化物の量は０．０１〜３０当量、さらＫｆｆましくは
０．】〜１０当量程度である。また、前記式（１）で表
わされる３、５−ジ置換−２−デオキシリボフラノシル
ハライドと前記式〔■（〕で表わされる５−フルオロピ
リミジン誘導体のモル比は通常約１：１で反応を行うが
、適宜１　：　０．７から１　：　１．５程度で反応し
てもかまわ々い。

かくして得られた前記式（ｎｔ）で表わされる３、’　
、５’−ジ置換−２′−デオキシ−５−フルオロウリジ
ン類は、通常の単離操作、すなわち抽出。

再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマド
グ２フイー等を適宜組み合せて実施することにより嚇離
することか出来る。

以下、実施例を挙げて本発明を詳述する。

実施例１ ３．５−ビス−〇−（ｐ−クロロベンゾイル）−２′−
デオキシ−α−Ｄ−リボフラノシルクロライド２，１３
９　（５，０ｍｍｏｌｅ　）と、２．４−ビストリメチ
ルシリルオキシ−５−フルオロピリミジ７１．５１１　
（５，５ｍｍｏｌｅ）を、２５ｍ１の塩化メチレンに懸
濁し、フッ化セシウム２３ＣＩＩ＆（１，５ｍｍｏｌｅ
　）を加え室温で２０時間攪拌した。これに水と塩化メ
チレンを加えて生成物を抽出した。

有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃
縮した。得られた粗結晶を酢酸にて再結晶して、　３’
、　５’−ビス−ｏ−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−
フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン１．８１１７
を得た。収率は６９．２％であった。

融点　２０４〜５℃ 実施例２〜１４ 実施例１と同様の反応スケールにて、添加剤の種類と反
応条件を変えて検討した結果を第１表にまとめて示した
。

　１３− 第　１　表 特許出願人　帝人株式会社 　１４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（Ｉ〕 で表わされる３、５−ジ置換−２−デオキシリボフラノ
   シルハライドと。 下記式（ＩＴ） 〔式中、Ｒ２は有機シリル基を表わす〕で表わされる５
   −フルオロピリミジン誘導体をフッ化物の存在下に縮合
   反応させることからなる、 〔式中、Ｒ１は前記定義と同じ〕 で表わされる３’、　５’−ジ置換−２′−デオキシ−
   ５−フルオロウリジン類の製造法。 ２、前記式（Ｔ）中Ｒ１がアシル基である。特許請求の
   範囲第１項記載の３１．　ｓｌ−ジ置換−２′−デオキ
   シ−５−フルオロウリジン類の製造法。 ３、アシル基が置換又は非置換のベンゾイル基である。 ＠許請求の範囲第２項記載の３’、５’　−ジ置換−２
   ′−デオキシ−５−フルオロウリジン類の製造法。 ４、前記式（ｎ）中、Ｒ２がトリメチルシリル基である
   。特許請求の範囲第１項記載の３’、　５’−ジｆｉｆ
   ｆ、　換−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン類の
   製造法。 ５、フッ化物がアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属
   イオン、遷移金属イオン、アンモニウムイオンとフッ素
   イオンの塩である１％許悄求の範囲第１項記載の３’、
   　５’−ジ置換−２′−デオキシ−５−フルオロウリジ
   ン類の製造法。 ６、フッ化物がフッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フ
   ッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化カルシウム、フ
   ッ化第二銅、フッ化テトラプ千ルアンモニウム、フッ化
   ピリジニウムのいずれかである、特許請求の範囲第５項
   記載の３１．５１−ジ置換−２′−デオキシ−５−フル
   オロウリジン類の製造法。