JPS60243056A - ｐ−アミノフエノ−ルのアシルアミド誘導体、ならびにその製造方法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、粘液分泌−流動化および解熱活性を有するｐ
−アミノフェノールのアシルアミド誘導。　体、その製
造方法およびその医薬組成物に関する。

本発明の目的とするものは、ｐ−アミンフェノールのア
シルアミド誘導体、正確には下記式（１）を有する５−
［３−Ｎ−（（４−ヒドロキシフェニル）カルがキサミ
ド〕−１−オギンプロポキシ〕α、α、４−トリメチル
ー３−シクロヘキセン−１−メタノール（コード：ＣＯ
／１４９９）である。

分子量　３６１．４４２ そのテルペン部分が式（１）の化合物中に存在している
ｄ、ｉ−トランスーツプレロールは、粘液調節剤および
去痰剤として働くので、呼吸病の治療に用いられている
ためよく知られている。

予期せぬことに、今や、本発明の目的である式（１）の
分子に対応するｐ−アミンフェノールのアミド化合物（
１）は、ｄ、ノートランヌーソグレロール部分に対して
言及し得る粘液分泌−流動化活性の効力増加に加え、さ
らに、気道病（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｔｒａｃｔｄ
ｉｓｅａｓｅｓ　）と−緒に起こシ得る熱病合併症に有
効なすぐれた働きを行なうことが見い出された。この新
規な分子は、化学的製薬的投用量に対して完全に平均の
とれた二官能価生成物である。解熱活性に関して、との
！７？現な分子は、ノやラセタモールまたはそれと治療
上同種類の薬物と同量で同じ働きをする。

本発明の目的は、さらに、下記式（Ｉｔ）の５−（３−
力／ｌ／ｌ／ホキシー１−オキソノロポキン、α、４−
トリメチルー３−シクロヘキセン−１−メタノ−を下記
式＠）のｐ−アミンフェノール：と縮合することからな
る、前記の新規な二官能価分子を製造する方法を提供す
ることにある。

前記縮合は、脱水剤としての反応性物質、例えば、とシ
わけ下記式（ＩＶ）： を有するＮ、Ｎ’−力ルがニルーノイミダゾ〜ルの存在
下に、任意の中性溶媒、例えば、ナト２ヒドロフラン、
ノオキサン、エーテル、エタノール不含の無水塩化メチ
レン中で起こる。この工程は、２０℃〜２５０の範囲内
の＠度において攪拌下にＰＪ１６時間実施する。

中和、抽出、脱水、および濃縮の通常の操作の後に、沈
殿した式（］）の生成物を極めて良い収率および純度で
得る。

本発明の方法を実施例１によって説明するが、これは説
明のための限定的でない態様である。

実施例１ 分子量２７０．３２　分子量１０９．１２分子量３６１
．４４ 脱水剤１ Ｃ７Ｈ６Ｎ４０ 分子量１６２．１５ テトラヒドロフラン２５０Ｉｎ／！中に溶解した５−（
３−カル日？キシー１−オキソグロボキシ）α、α、４
−トリメチルー３−シクロヘキセン−１−メタノール酸
（式ＩＩ）２７ｐ（ｏ１モル）の溶液に、Ｎ、Ｎ’−力
ルがニルーノイミダゾール１６．２ｊＥ（０，１モル）
を添加した。これを２０〜２５℃において４時間にわた
）攪拌下に置き、次いでｐ−アミンフェノール１０．９
　ｊｌｌ　（０，１モル）を添加した。

この反応混合物を一夜間攪拌下に置き、次いでこれを水
性５％硫酸６００祠中に注いだ。さらに１／４時間攪拌
した後、・これを酢酸エチルで抽出した（　３Ｘ２５０
ｍＡ’）。−緒にした有機相を５％炭酸水素す）ＩＪウ
ム水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。

この混合物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、約２
００ｄの体積まで濃縮した。これを氷水で冷却し、沈殿
した白色の結晶生成物（融点１６４〜１６６℃）をｐ別
した。

生成量　３２Ｆ 収率チ　理論値の８９％ １、Ｃ２ｏＨ２７ＮＯ５（分子量３６１．４４２）とし
ての元素分析計算値（％）　Ｃ＝６６．４６、Ｈ＝７．
５３、Ｎ＝３．８８．０＝２２実験値（φ）　Ｃ＝６６
．３６、Ｈ＝　７．５８、Ｎ＝３．７８（３回の測定の
平均） ２赤外スペクトル（ヌーノヨル分１ｋ　体；　ｃｔｎ−
１）３４６０　ｖ　０Ｈ ３２９５および３２５０肩　νＯＨおよびνＮＴ（１７
２６シＣＯエヌテル １６０８アミド（第１結合） １６０７および１６１５フ工ニル部分 １５４５アミド（第２結合） １１５８．９２２．８３０特徴的帝 ３、Ｈ１核磁気共鳴スペクトル（溶媒：　ＣＤＣ）、＋
ＤＭＳＯ：内部対照ＴＭＳ　：δｐｐｍ） ７．５〜７．２５および６．８５〜６．６　（４Ｈ；芳
香族水素）５．６６　ｃ、ａ、　（ＩＨ＝ＣＨ） ５．２０　ｃ、ａ、　（Ｉ　Ｈ；Ｗ％＝８Ｈｚ　；ｃｕ
ｏｃｏ、）２．６３　ｂ、ｓ、　（４Ｈ；ＱＣｃａ２−
ｃａ２ｃｏ）１．６５　ｂ、ａ、　、（３Ｈ：　Ｃ＝Ｃ
＝％）２３　１．３　ｃａ、（５Ｈ：ＣＣＨ２Ｃ）ｔ　
ＣＨ２ＣＯ）１．１２および１．０９　ｇ、　（３Ｈ各
々；　ｇｅｍ　、　ＣＨ３）凡例：　ｅ、Ｉｋ、”複合
（ｃｏｍｐｌｅｘ）吸収す、ｓ、　：幅広の単一線 ８、−単一線 ＴＭＳ−テトラメチル７ラン ＤＭＳＯ＝ツメチルスルホキシド Ｗ展＝半分の高さにおける幅の広さ ４、質量スペクトル（四極、直接導入、８０ｅＶ、７０
ｍＡ；ｍ／ｚ）： ９６１　〔Ｍ”：０．３チ）：　３４８（’（Ｍ−１８
）＋：０２％〕２８２（０，１５係）　；２６１（３）
：２４３（２）：２２８（０，８）：２０９（８）［０
０（３）：１９１（８）：１６３（２）：１５２（１０
）：１３７（１５）：１１９（５）；１０９ペースピー
ク；９４（４０）：９３（４５）；９１（１７）ニア９
（７７）；５９（３２） 急性毒性 １回の経口投与後のマウスにおけるＬＤ５ｏ試験方法。

試験の前晩から絶食させていたスイスアルビン（ａｌｂ
ｉｎｅ）雌性成熟マウス１０匹の群を、１％ヒドロキシ
セルロース中に溶解／懸濁した種々の量（４〜５種類）
の試験薬物で経口的に処理した（投与容せ：２０呻勺）
。

その後、動物に再び食餌（マウス用のモリニ（Ｍｏｒｉ
ｎｉ　）ＭＩＬ飼料）を与えた。

薬物処理後１４４日目得られた死亡数のデータを用いて
、リッチフィールド　ジエイ、ティー（Ｌｉｔｃｈｆｉ
ｅｌｄ　Ｊ、Ｔ、）およびウィルコクラン　エフ。

（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　Ｆ、）　の方法（ジエイ、７７−
マコル。

（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　９６．９９〜１１３
頁、１９４９年）によシ５０％致死量（ＬＤ５ｏ）を算
出した。

第１表 経口投与後のマウスにおける急性毒性 （１）本毒性試験におけるｐ−アミノフェノールとの比
較は、本発明のアミド訪導体に対して極めて好都合な差
異の判断を与えるためにのみ提供するものである。

気管支の分泌促進活性 ヌクリ　アール、（Ｓｃｕｒｉ　Ｒ，）等、ゴル、ケム
、ファーム、（Ｂｏｉｌ、Ｃｈｅｍ、Ｆａｒｍ、）１去
旦、１８１〜７頁、１９８０年によるラビットにおける
粘液生成の方法。

体重２．８〜３．５　ｋｇの雄性かっ色ラビットを用い
た。前述した引用文献に記載の如く、麻酔下での外科手
術によシ、前記動物にＴ形気管力ニー−レを適用した。

気管支の分泌物を周期的に採集するために、前記カニユ
ーレに容器（ポリプロピレン２ｒｎｌ試験管）を適用し
た。手術後４日目に開始した粘液生成の試験を、粘液を
採集し測定するための２回の４時間の期間、正確には８
：３０〜１２：３０（１）および１２：３０〜１６：３
０（ＩＩ）の２回に分けて行なった。

各薬物の活性は、■期間の初めに食道を通して（Ｏ８）
各条物を投与し、１期間と比較した場合の■期間におけ
る粘液生成針（採集した粘液の重量）の増加割合を評価
することによって試験した。

以−ト余「ｊ 第２表 ラビットにおける気管支の 分泌促進活性←目的薬物投与） 牢本発明の式（１）の化合物の活性は、１００に等しく
とったｄ、ノートランスーツプレロールの活性に基づい
ている。

「生体内」流動化活性 気管支炎ラビットの気管支粘液の粘度の試験友法（アー
ル、スクリ等−イル　ファーマコ、ニド。

プル、　（１！　Ｆａｒｍａｃｏ、　Ｅｄ、　Ｐｒ、）
、３６．３６〜４８頁、１９８１年）。

カンタレリ（Ｃａｎｔａｒｅｌｌｉ）の方法（ジー、カ
ンタレリ等−イル　ファーマコ、ニド、プル、１」、３
９３〜４１６頁、１９７９年）により硫酸エーロゾル処
理して気管支炎にした体重２．７〜３．５　ｋｇの雄性
ラビットを試験薬物で処理し、アール、スクリの方法（
アール、スフ１−ｙｊ？ル、チム。ファーム。

（Ｂａ１１．　Ｃｈｉｍ、　Ｆａｒｍ、）　１１９．１
８１〜７頁、１９８０年）に従って気管カニユーレによ
シ気管支の粘液を採集した。採集した粘液の粘度はコン
トラーヴス（Ｃｏｎｔｒａｖｅｓ）　ＲＭＩ　６ミクロ
粘度計を用いて調べ、レオマット（Ｒｈｅｏｍａｔ）　
１５　Ｔ　−Ｆ　Ｃ装置によシこれを記録した。

第３表 気管支炎ラビットの気管支粘液の 「生体内」流動化活性１口薬物投与） 本本発明の式（１）の化合物の活性は、１００に等くと
ったｄ、ノートランスーツプレロールの活性に基づいて
いる。

解熱活性 ラットにおける解熱活性の試験方法。

体重１００〜１４０ノの雌性アルビノウィヌターラット
を用いた。直腸基礎体温３６〜３７℃を有する動物を選
んだ。

試薬物質を、発熱剤（乾燥酵母、２０％濃度で水中にＭ
ＰＡ：投与容量１５峙勺、皮下的投与）と同時に、各投
与当υ５匹の動物の群に経口投与した。

処理から４−５−６−７および２５時間後、エラグ（Ｅ
ｌｌａｂ）　ＴＥ−３型温度計に接続したエラブＲＭ６
プロープによシ動物の直腸温度を測定した。

薬物の活性は、直腸温度の、種々の時間における測定値
と基礎体温値との間の差の代数合計によって与えられる
温度指数を用いて評価した。

以下余白 第４表 ＊本発明の式（１）の化合物の活性は、１００に等しく
とったｐ−アミノフェノール の活性に基づいている。

薬物動態 本試験のために、処理前、約１５時間絶食させていたウ
ィスターラット（１７０〜２８０９）の２群を用いた。

１０％グルコーヌ水溶液は動物に随意に飲ませた。ラッ
トに式（１）の化合物を４００１Ｉｖｋｇの用量で（食
道を通す挿管法で）経口投与しく１回投与）、投与から
０５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時
間、６時間において毎回５匹のラットを殺生した。ヘパ
リンナトリウムを含む試験管中に集めた血液を遠心分離
し、得られた血漿を紫外線検出器を用いた高圧液体クロ
マトグラフィー（ｌ（ＰＬＣ）による本発明の式（１）
の化合物の定量分析に供した。血漿中の量の経時的推移
は、衆知の迅速かつ良好な吸収を示した。粘液分泌−流
動化−解熱剤としての本発明の式（１）の化合物によっ
て示された活性に関して、本発明は、さらに、本発明の
式（１）の化合物を単位投与量で含む医薬組成物を提供
する。

前記活性成分を含む医薬は、好ましくは、経口投与およ
び経直腸投与の形のものであシ、とシわけカプセル剤、
錠剤、シロップ剤、小袋中の顆粒剤、および坐剤の形で
ある。経口薬剤に対する賦形剤として、澱粉、２クトー
ス、微粒セルロース、ソルビトール、ポリエチレングリ
コールお上びよ如通常には、稀釈剤、結合剤、潤滑剤、
芳香剤、被覆用香味剤および甘味剤を用いることができ
る。

坐剤の形に対する賦形剤として、飽和脂肪酸のトリグリ
セリド、レシチンまたはよシ通常に製薬上用いるリン脂
質を用いる。

誠下島内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１）： で表わされる５−（３〔Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル
   ）カルがキサミドクー１−オキソプロポキシ〕α、α１
   ４−　）　！Ｊメチルー３−シクロヘキセンー１−メタ
   ノール。 ２．５−（３−カルボキシ−１−オキソプロポキシ）α
   、α、４−トリメチルー３−シクロヘキセン−１−メタ
   ノール酸をｐ−アミノフェノールと縮合することを特徴
   とする、下記式（１）：で表わされる５−［：３〔Ｎ−
   （４−ヒドロキシフェニル）カルメキサミド〕−１−オ
   キソプロポキシ〕α、α＊　４−　）　ジメチル−３−
   シクロヘキセン−１−メタノールの製造方法。 ３゜前記縮合反応を、中性有機溶媒中で、脱水剤の存在
   下に、室温において行なうことを特徴とする特許請求の
   範囲第２項記載の製造方法。 ４、前記縮合反応を、無水テトラヒドロフラン中でＮ、
   Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールの存在下に、２０〜
   ２５℃の室温において行なうことを特徴とする特許請求
   の範囲第３項記載の製造方法。 ５、前記無水テトラヒドロフランに代えて無水ジオキサ
   ンを用いることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載
   の製造方法。 ６．前記無水テトラヒトｏ７ランに代えてエタノール不
   含の無水塩化メチレンを用いることを特徴とする特許請
   求の範囲第４項記載の製造方法７、粘液分泌−流動化お
   よび解熱活性を有する医薬組成物であって、活性成分と
   して、下記式（］）で表わされる５−（３（Ｎ−（４−
   ヒドロキシフェニル）カルがキサミドクー１−オキソゾ
   ロポキシ〕α、α１４−）ＩＪメチル−３−シクロヘキ
   セン−１−メタノールを１種もしくはそれ以上の種類の
   製薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に含
   むことを特徴とする、粘液分泌−流動化および解熱活性
   を有する医薬組成物。 以下余白