JPS60246374A - ２−アミノイミダゾリン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、オキシム又はオキシム１−チル基を右ｊＪ
る２−アミノイミダシリン化合物の新規な製法に関づる
ものである。この発明で得られる新規化合物は循環器官
に作用する桑剤として有用であり、特に心不全ま１．：
は冠動脈の疾忠、心臓不整脈の予防・治療剤として有用
である。また抗炎症、鎮痛、隨圧剤として使用すること
ができる。

（（！来技術） ヒドロキシルアミン又はそのエーテルをアルデヒド又は
ケトンのようなカルボニル化合物に作用させて、対応す
るオキシム又はオキシムエーテルを得ることは、カルボ
ニル化合物の確認法として一般に良く知られているが、
３−ヒドロキシ−２゜３．５．６−チトラヒドロイミダ
ゾ［１，２−ａ　］イミダゾール化合物のような環式ア
ミノアルコールとの反応からオキシム又はエキジムエー
テルが得られることは知られていなかった。更に、この
発明により得られる、イミダシリン核とベンゼン核とで
置換されたアミン基に更にオキシムあるいはオキシムエ
ーテルを含むアルキル基で置換されたアミノイミダシリ
ン誘導体は知られてぃなかった。（発明の目的） （式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、ハロゲン原子又はア
ルキル基を、Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアルアル
キル基を、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルアルキル
基又はアリール基をそれぞれ意味する。） で表わされる２−（フェニル−２−７１キシイミノアル
キル）アミノイミダシリン（２）化合物を有利に製造す
る方法を目的とする。

この発明の方法で傳られる化合物（Ｉ）において、Ｒ１
がハロゲン原子特に塩素又は臭素原子ぐ、アルキル基が
低級アルキル基のものが特に有用である。

この発明で使用する用詔“低級″とは、炭素数１〜６を
含み、より普通には炭素数１〜４である。

（発明の構成） かくしてこの発明によれば、一般式（ｎ）Ｈ （式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、ハロゲン原子又はア
ルキル基を、Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアルアル
キル基又を意味する。） で表わされる化合物と、一般式（■）：ＮＨ２０Ｒ’　
（、Ｉ［Ｉ） （式中、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルアルキル基
又はアリール基を意味する。） で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一
般式（Ｉ）： Ｒ３−Ｃ＝Ｎ　−ＯＲ” （式中、Ｒ１−Ｒ４は前記定義と同じである）で表わさ
れる２−アミノイミダシリン化合物の製造方法が提供さ
れる。

出発原料の一つであるヒドロキシルテトラヒドロイミダ
ゾイミダゾール誘導体は、一般式（■）：（式中、Ｒ”
　、Ｒ２及びＲ３は先ぐ定義したのと同じである） で表わされ、Ｒ１及びＲ２のハロゲン原子としＣは、フ
ッ素、塩素又は臭素が含まれる。またアルキル基として
は低級アルキル基が適当であり、メチル基、エチル基、
プロピル基などが含まれる。

一方の出発であるヒドロキシルアミン又はそのエーテル
は、一般式（■）： ＮＨ２０Ｒ’　（１） （式中、Ｒ４は前記定義と同じである）で表わされ、Ｒ
４が水素原子の場合はヒトＬ１キシルアミンであり、Ｒ
４が炭化水素基の場合はヒドロキシルアミンのエーテル
である。

前記、Ｒ３及びＲ４におけるアルキル基としては、たと
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができ、アル
アルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基などが
挙げられ、Ｒ４におけるアリール基としては、フェニル
基、トリル基などが挙げられる。

また一般式（ＩＩＩ）の化合物はそのＦ７Ａ酸珈〈たと
えば、塩酸塩、ＦｉＡ酸塩等）の形で用いることもでき
る。

（反応方法〉 上記反応を更に詳しく説明する。

式（ＩＩ）と式（Ｉ［［）を反応させる溶媒としては有
ｉｌｌ酸類、特に酢酸が好ましい。これは、式（ＩＩ）
の化合物が単離できそも、同−炭素原子上に窒素原子と
水ＭＭを有するため不安定であり、強酸性又は強塩基性
の条件下では脱水反応が優先してしまい、目的のオキシ
ム化反応が用言されるのを防ぐためである。反応系内は
、適当な弱酸性ないし中性に保つ必要がある。その意味
から有機酸類が目的にかなった溶媒となる。この光明ｒ
：は更に弱酸性を保つために、酢酸カリウム、酢酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアル
カリ金属塩を適量用いることがぐきる。

一般式（ＩＩＩ）の化合物を前述した鉱酸塩の形で使用
した場合、前記ＰＨ調整用のアルカリ金属塩は、反応に
使用されるｉｓ型の一般式（Ｉｌｌ）の化合物を生じさ
せる脱＆１２１Ｍ剤として有効に作用する。その際使用
Ｊるアルカリ金属塩のｍは、反応系を酸性に保つ範囲で
かつ一般式（ｆｆｌ）の化合物の鉱酸塩の１モル倍以上
、通常１〜２モル倍の債を共存させるのが好ましい。

反応温度は、通常１０°Ｃ〜８０℃の範囲であるが、副
反応を抑えかつ効率良く反応を進行させることを考慮す
ると、特に２０℃〜４０°Ｃが好適である。また反応時
間は、一般式（ＩＩ）と（Ｉｌｌ）の化合物の組合せ、
脱鉱醒剤の種類、反応温度などの条例により好適な時間
が具なり、１時間〜５０時間の変動があるがこれは実験
室的に決めることができる。

反応の進行は、適当な試験、たとえば８１クロマトグラ
フイーでモニターひき、この方法に従って製造される式
（Ｉ＞の化合物は、公知り法、たとえばカラムク臼７１
へグラフィーあるいは再結晶などの手段により精製する
ことができる。

（出発原料の製造法） この方法における式（Ｉ［）の化合物は、一般式ＮＶ）
： Ｈａｌ−ＣＨ２１ｃＯＲ’　（ＩＶ） （式中、Ｒ３は前記定義と同じであり、Ｈａｔは、塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する）で表わされ
るハロゲノアセトアルデヒド又はα−ハロゲノメチルケ
トンと一般式（Ｖ）：（式中、Ｒ′及びＲ２は前記定義
と同じぐある）で表わされる２−フェニルアミノイミダ
プリン（２）とを、脱ハロゲン化水素剤の存（１１・あ
るいは不（Ｔ仕上で反応させることにより得ることがＣ
きる。

に４キシムあるいはイＡシムー１−−チルを含む′１１
換基の例示） 式（Ｉ）の化合物の部分を構成りるＡ−Ｘシムあるいは
オキシムエーテルを含む置換基：ＣＨ２ を例示すると次の通りＣある。

２−ヒドロキシイミノＪ−チルＩＪ、２−ヒト［］１ジ
イミノプロピル基、２−ヒト１１１シイミノブ１ル基、
２−ヒドロキシイミノペンｆル塁叉は？ヒドロキシイミ
ノヘキシル基のような２−ヒドロキシイミノ低級アルキ
ル基：２−メトキシイミノプロル基、２−メトキシイミ
ノプロピル基、２−メト４ニジイミノブチル基、２−メ
ト４ニジイミノブチル基、２−メトキシイミノヘキシル
基、２−１１−キシイミノエチル基、２−　Ｉ　トキシ
イミノプロピル基、２−コートキシイミノブチル基、２
−ブトキシイミノペンチル基、２−１トキシイミノヘキ
シル基、２−１０ポキシイミノエヂル阜、２−プロポキ
シイミノプロビル基、２−ブ［Ｊホキシイミノブチル基
、２−プロポキシイミノペンチル阜、２−プロポキシイ
ミノヘキシル基、２−ブトキシイミノエチル基、２−ブ
トキシイミノプロピル基、２−ブトキシイミノブチル基
、２−ブトキシイミノペンチル基又は２−ブトキシイミ
ノヘキシル基のような２−低級アルコキシイミノ低級ア
ルキル基；２−ベンジルオキシイミノエチル基、２−ヘ
ンシルオキシイミノプロピル基、２−ベンジルオキシイ
ミノブチル基、２−ベンジルオキシイ・ミノペンチル基
又は２−ベンジルオキシイミノへ４−シル基のような２
−ベンジルオキシイミノ低級アルキル基。

（ｌ！付加塩及び投与形態） この発明の方法により術られる式（Ｉ＞の化合物は、常
払に従っていずれも生理的に許容し得る粉末状でかつ水
溶性の酸付加塩に変えて粉末化して用いることができる
。酸付加塩形成に適した酸としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸あ
るいは硝酸などの鉱酸、または例えばシュ’７１１９．
マロン酸、］ハク酸、グルタル酸、マレイン酸、フマル
酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、
安息香酸、フタル酸、桂皮酸あるいはアスコルビン酸な
どの有機酸である。なお反応による生成物としで、ハロ
ゲン化水素酸塩の形で採取された場合は、この塩を脱塩
するかせずして、上記の中の適当な酸と反応させて、他
の塩に導くことができる。

この発明の方法ぐ得られた化合物はそのままであるいは
従来公知の製剤担体と共に動物および人に投与すること
ができる。投与単位形態としては特に限定がなく、必要
に応じ適宜選択して使用される。かかる投与形態として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種経口用液剤などの
経口材、注射剤、μ則などの非経口剤などをあげること
ができる。投与されるべぎ有効成分の吊としては特に限
定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の効果を
発揮するためには１日当り体重１　ｋｇ当り０．０１〜
１１０ｌ１１とするのがよい。また投与単位形態中に有
効成分を０．１〜５００Ｉｌ１ｇ含有せしめるのがよい
。これらの投与量についてはその疾患の種類、患者の状
態によっては必要に応じて他の桑剤を併用することによ
り、治療効果を増大させることも可能である。

また錠剤、カプセル剤、経口用液剤などの経口剤は常法
に従って製造づることができる。

（発明の効果） この発明は、環状アミノアルコールとヒドロキシルアミ
ン又はそのエーテルとから従来知られていなかった開環
反応により一般式（Ｉ）で表わされる２−（フェニル−
２−第４−ジイミノアル４ル）アミノイミダシリン（２
）化合物の合成を可能にした。

次に実施例によ゛つてこの発明をさらに具体的に説明す
る。

実施例１ ５ｇの２−（２，６−ジクに１０ノエニル）７ミノイミ
ダゾリン（２）を４０１１のエチルアルコールに溶解し
、これに４５％のり目ルアレトアルデヒド水溶液を４．
６ｇ添加した。室温を保ち、−谷夜攪拌した後、溶媒を
減圧留去し、残漬を４０１！の飽和食塩水に溶解した。

この水溶液を１００　ｙｌのエーテルぐ抽出し、更に抽
出残液をＰＨ７付近まで中和した後、更に１００　ｙｌ
のＪ−チルで抽出した。抽出液は廃棄し、抽出残水溶液
を更に１規定の水酸化す１〜リウム水溶液で徐々にアル
カリ性にすると無色結晶が析出した。濾別、乾燥後、４
．９ｇの１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−２，３゜５．６−チトラヒドロイミダゾ（１，
２−ａ　）イミダゾールを得た。

２．５ｇの上記無色結晶と　１．８１Ｑの酢酸カリウム
を３０ｙｌの酢酸に溶解し、これに　１．２８ｇのヒド
ロキシルアミン・塩Ｍ塩を添加し、室温で３時間反応さ
せた。析出結晶を濾別した後、エチルアルコールにこれ
を加え、不溶部を濾過した後、エチルアルコールを留去
すると２．８ｇの無色結晶を得た。

これをエチルアルコールから再結晶したところ、１．１
ｇの題記化合物を得た。この結晶は薄層クロマトグラフ
ィーにより、純粋であることが確認された。

物質の融点およびスペクトルデータを示す。

融点（℃ン：２３３〜２３４（分解） ＮＭＲスペクトル１ｃＤａ　ＯＤ、　ｌ１ｌ）翔）３．
８８　（１重線、′Ｎ〕） ４．４６　、　４．６６　（２重線、Ｎ−ＣＨ２）ＩＲ
スペクトル（ＫＢｒ　、　ｃｍ−’　）７９０．１６１
０ Ｍ　ａｓｓスペクトル（ｆｉｌ　／ｅ　、　ＦＤ””　
）２８６　Ｍ’ （ｉ　／ｅ　、　Ｅ　ＩＸ”ン ２６８　（Ｍ−１８）　◆ ※１：イオン化法としてフィールドデイソーブシ」ン法
を用いた場合。

※２：イオン化法として電子酌撃望イＡン化法を用いた
場合。

実施例２ 実施例１で得られた２、０ｇの１−１２．６−ジクロロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−２，３，５゜６−テシフ
ヒドロイミダゾ（１，２−ａ　）イミダゾールと　１．
４４ｇの酢酸カリウムを２５１１の酢酸に溶解した後、
　１．２３（ｌのヒドロキシルアミン−０−メチルエー
テル塩酸塩を添加し、室温で２時間撹拌した。析出した
結晶を濾別後、鑵液がら溶媒を蒸発留去させ、残渣を２
０１１の飽和食塩水に溶解した。

１規定の水酸化す１〜リウム溶液でアルカリ性にすると
無色結晶が析出し、これを濾別後、ヘキサン−酢酸エチ
ルから再結晶したところ、１．９０ｇの題記化合物を得
た。この結晶は、薄層クロマトグラフィーにより、純粋
であることが確認された。

物性は次に示す通りであった。

融点（’Ｃ）　：　１２０〜　＋２３ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ　３　、　ＤｐＩｌｌ　＞
３．３８　（幅の広い、Ｎｔ−１） ３．６１　（１重線、Ｎ）） ３．７４　、　３．８１　＜１重線、０ＣＨ３）４．４
０　、　４．５０　（２重線、ＮＣＨ２）７．７０　（
３重線、−ＣＨ＝） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　、　ｃｍ−’　）７８０、１
６００ 実施例３ 実施例１で得られた２、５ｇの１−（２，６−ジクＯロ
フエニル）−３−ヒドロキシ−２，３，５゜６−チトラ
ヒドロイミダゾ（１，ｌ−ａ　）イミダゾールと　１．
６７＋Ｉ＋の酢酸カリウムを３０１！の酢酸に溶解した
後、２．０９のヒトＯキシルアミンー〇−ベンジルエー
テル塩酸塩を添加し、室温で一昼夜撹拌した。反応液か
ら溶媒を蒸発留去させ、残渣に３０１！の飽和食塩水を
加えたところ、下方に油層が分離した。油層を取り出し
奥空ド乾燥俊、酢酸エチルを加えて撹拌すると結晶化し
、これを濾過したところ、２．５ｇの粗結晶が得られた
。酢酸エチル−メチルアルコール混合液から再結晶した
ところ、１．９５９の題記化合物を得た。この結晶は薄
層クロマトグラフィーにより、純粋であることが確認さ
れた。

物性は次に示す通りであった。

融点（℃）　：　１５５〜１５１ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ、　ｐｐｍ　）３．８２
　（１重線、１．、］） ４．４２　、　４．６４　（２重線、Ｎ−〇Ｈ２−＞４
．９８　、５．０５　（１１線、ＯＣＨ２）７．５４　
（多重線、＠） ＪＲスペクトル＜ＫＢｒ　、　ａｍ−’　）７８０．　
１６１０ 実施例４ ８ｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）アミノイミダ
シリン（２を４５１１のエチルアルコールに溶解し、こ
れに６．５ｇのブロモアセトンを添加した。

温度を１５℃〜２０℃に保ち、−昼夜撹拌した後、溶媒
を減圧下、３０℃以下で留去した。残渣を６０１！の飽
和食塩水に溶解し、エーテルで抽出した後、抽出残液を
１０％の水酸化ナトリウム溶液で−１２まで調整し、１
００　ｖｌのエーテルで３回抽出した。抽出液を無水硫
酸ナトリウムで脱水して溶媒を留去して、１０．９ｇの
１−（２，６−ジクＯロフエニル）−３−ヒドロキシ−
２，３，５，６−テトラヒドロ−３−メチルイミダゾ（
１，１−ａ）イミダゾールを得た。

２．２ｇの上記化合物と１．２３ｇの酢酸カリウムを３
０１１の酢酸に溶解し、これに０．８７ｇのヒドロキシ
ルアミン塩Ｍ塩を添加し、室温で４８時間及応させた。

反応液を留去し、残渣に３０１１の食塩水を加えたとこ
ろ、無色結晶が析出した。これを濾過し、エーテル−メ
チルアルコールから再結晶したところ、１．８ｇの題記
化合物を得た。この結晶はｆｉ１層クロマトグラフィー
により、純粋であることが確認された。

物性は次に示す通りであった。

融点（℃）　：　２３４〜２３５ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ｏＤ、ｐｐＩｌｌ）１．９７
（１重線、ＣＨ３） ３．９０（１重線、：〕＞ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　、　ｃｖａ−’　）７８５、
１８１０ 実施例５ １ 実施例４で得られた２、５９の”１−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３，５６−テトラ
ヒドロ−３−メチルイミダゾ（１，２−ａ）イミダゾー
ルと　１，７１（ｌの酢酸カリウムを３０ν！の酢酸に
溶解し、１．４６９のヒドロキシルアミン−〇−メチル
エーテル塩酸塩を添加し、室温で一昼夜撹拌した。反応
液から溶媒を留去し、残渣を３０１！の飽和食塩水に溶
解した後に、１０％の水酸化ナトリウムでアルカリ性に
したところ、油層が分離した。これを酢酸エチルで抽出
した後、カプムクロマトグラフイーで不純物を分離し、
１．５ｇの結晶を得た。これを酢酸エチルに溶解し、フ
マル酸のエーテル−エチルアルコール混合溶液を添加し
たところ、無色結晶が析出した。濾過後、エーテル−メ
チルアルコール混合液から再結晶し、１．２ｇの題記化
合物を得た。

物性は次に示す通りであった。

融点（℃）　：　２１２〜２１３ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ、　Ｄｐｍ　）１．９１
（１重線、ＣＨ３） ３．７０（１重線、−０ＣＨ３） ３．８３（１重線、Ｎ〕） ４．３３（１重線、’ＣＨ２） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　、　ｃｍ−’　）７９０．１
６２０．　１６８０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｈン （式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、ハロゲン原子又はア
   ルキル基を、Ｒ３は水素原子、アルキル基又はアルアル
   キル基を意味する。） で表わされる化合物と、一般式（■）：ＮＨ２０Ｒ’　
   （［１） （式中、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルアルキル基
   又はアリール基を意味する。） で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする 一般１（（Ｉ　ン　： （式中、Ｒ１−Ｒ４は前記定義と同じぐある）で表わさ
   れる２−アミノイミダシリン化合物の製ｊｈｈ法。