JPS60252483A

JPS60252483A - ピリド‐イミダゾリフアマイシンの新規製造法

Info

Publication number: JPS60252483A
Application number: JP60102528A
Authority: JP
Inventors: ビンセンツオ　カンナタ; ギアン　フランコ　タマグノネ; シルバノ　ピアニ; エギデイオ　マルキ
Original assignee: Alfa Farmaceutici SpA
Current assignee: Alfa Farmaceutici SpA
Priority date: 1984-05-15
Filing date: 1985-05-14
Publication date: 1985-12-13
Also published as: NO851921L; IT1199374B; PH22007A; AU4251585A; FI81101C; ATE46512T1; FI81101B; ES543115A0; PT80446A; NO164242C; IE851191L; DK162647C; EP0161534A3; ES8603489A1; AU568934B2; CA1215708A; DK214685A; DE3573120D1; JPH0469634B2; FI851907A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景式ｌの化合物のあるもの、より正確にはＲが水素または
アセチルであり、そしてＲ１およびＲ２が独立に水素、
（Ｃ１−４）−アルキル、ベンジルオキシ、モノ−また
はジー（Ｃ１−３Ｊ−アルキルアミノ−（Ｃｚ−４）−
アールキル、（Ｃ１−ｓ）−アルコニＮ−シー（＋４〜
４）−アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ−（０
２〜４）−アルキル、二トロヲ示し、あるいはＲ１およ
びＲ２がピリジン核の２個の隣接する炭素原子と一緒で
場合により１個または２個のメチルまたはエチル基によ
り置接されていてもよいベンゼン環を形成するものは、
特許文献中において公知である；たとえば１９８２年７
月２７日に刊行された米国特許第４，３４１，７８５号
参照。

式Ｉの他の化合物、より正確にはＲが水素またはアセチ
ルであり、そしてＲ１およびＲ２の少くとも１つがハロ
ゲン、シアノ、メルカプト、（Ｃユ〜４）−アルキルチ
オ、フェニルチオ、カルバモイル、モノ−またはジー（
０１〜４）−アルキルヵルバモに記載されている。

それら２つの文献中には、式Ｉの化合物を得るための方
法がまた記載されている。

簡略には、公知方法は、１モル量の式■〔式中、Ｒは水
素またはアセチルを示し、モしてｈａｌｏは好ましくは
臭素またはヨウ素を示す〕の６−ハロｒンリフアマイシ
ンＳを約２から約８モル当量までの適当な式Ｉの２−ア
ミノ−ピリジンと反応させることにより行われた。

式ＶＲ１の化合物が得られ、それは好適に単離されそして特徴づ
けられ、引続いて式Ｉの最終生成物を得るためにアスコ
ルビン酸で処理された。

出発化合物Ｆ［基き計算された２つの引用工程の収率は
若干の場合全くよい（それらは約４５％から約７５％ま
での間である）にもかかわらず、米国特許中に記載され
た方法は、出発化合物■が市！＆製品ではなくて、毎回
り７アマイシン８から出発して適当にはしばしば煩雑な
ハロ２ン化の方法で製造しなければならないとの事実に
より強度に制限される。この事実は、米国特許れた方法が上記の方法忙比しかなり低い収率で進行する
ことの原因となり、かくして所望化合物を工業的見地か
らは不満足な収率でしか与えない。

発明の要約本発明は、一般式工〔式中、Ｒは水素またはアセチルであり、Ｒ４およびＲ
２は独立に水Ｘ、（Ｃｘ〜４）コアルキル、ベンジルオ
キシ、モノ−またはジー（Ｃ１〜３）−アルキルアミノ
−（Ｃ□〜４）−アルキル、（０１〜３）−アルコキシ
−（Ｃ１−４）−アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロ
キシ−（Ｃ２〜４）−アルキル、シアン、ハロゲン、ニ
トロ、メルカプト、（Ｃ１−４）−アルキルチオ、フェ
ニルチオ、カルバモイル、モノ−およびジー（０１〜４
）−アルキル−カルバモイルを示し、あるいはＲ１およ
びＲ２はピリジン核の２個の隣接する炭素原子と一緒で
、場合により１または２個のメチルまたはエチル基によ
り置換されていてもよいベンゼン環を形成する〕のピリ
ド−イミダゾ−リファマイシンの新規製造法に関する。

本発明に関しては、（Ｃ１−４）−アルキルなる語は、
直鎖または分枝鎖のアルキル基、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソゾロビル、ブチル、ａｅｃ、−エチ
ル、イソエチルおよびｔθｒｔ、−ブチルを示し、他方
（０１〜３）アルコキシなる語は、主にメトキシ、エト
キシ、プロポキシまたはイソプロポキシを示す。

式Ｉの化合物はインビトロおよびインビボの両方におい
て顕著な抗菌性質を賦与されている。経口経路で投与す
るとき動物の器官および組織による低い吸収の故に、そ
れらは胃腸管の微生物感染と斗うのに特に有利であるこ
とが証明されている。

本発明において記載される方法は、先行技術方法との比
較において著しい改善を示す。実際に、商業的製品であ
るＶファマイシンＯが出発す７アマイシン基質として使
用される（フランス特許第ＦＭ７３９号中に記載された
如くり７アｉイシンＢの化学変形により容易に得られ、
あるいはノカルジア株（Ｎｏｃａｒｄｉａ　ａｔｒａｉ
ｎｓ　）の醗酵により（特開昭４１−１５，５１８号）
、またはストレプトｉイセス株（８ｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ　５ｔｒａｉｎｓ　）の醗酵により（ベルギー特許
第７５１．１８２号）直接得られる〕。

リファマイシン０を適当な溶媒または溶媒系中で選択さ
れた式Ｉの２−アミノピリジンと緩和な条件下に反応さ
せ、それよりこの技術分野において熟練している者によ
く知られた技術によって、Ｒ１およびＲ２が上記の意味
を有しそしてＲがアセチルである所望の最終生成物が出
発リファマイシンＯに基き計算して約６０チから約９０
％までの収率で回収される。かく得られた式Ｉの化合物
は、引続いてアルカリ加水分解に付しえて、Ｒが水素で
ある式Ｉの対応化合物が得られる。

従って、弐■およびＩの化合物間の反応は１工程のみで
行われ、そして随意の加水分解工程Ｒ＝ＣＯＣＨ３→Ｒ
−Ｈを報告していない次の反応式により示される。

反応式Ｉ実施において、１モル量の式■のリファマイシンＯを、
約１から約９モル当量まで、そして好ましくは約２から
約６モル当量までの式Ｉの２−アミノピリジンと反応さ
せる。

反応は、一般にり７アマイシン化学において普通使用さ
れるものから選択される１溶媒または溶媒系の存在にお
いて行われる。たとえば、ベンゼンおよびトルエンのよ
うな芳香族炭化水素、メチレンクロライド、クロロホル
ム、１．２−ジクロロエタンおよび同族体のようなハロ
ゲン化低級炭化水素、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、イソゾロパノールまたはｎ−ブタノールのよう
な低級アルカノールが有利に使用される。低級脂肪族酸
の低級アルキルエステル、グリコール類、アセトニトリ
ル、ジオキサンおよびテトラヒドロ７ランがまた便宜に
使用しうる。それら溶媒は単独で、あるいは各種容量比
率におけるそれら間の混合物あるいはまた水との混合物
において使用しつる。最良の結果を与えた溶媒は、ベン
ゼン、トルエン、低級ハロゲン化炭化水素、単独または
水との混合における低級アルカノール、アセトニトリル
、グリコール類、ジオキサンおよびテトラヒドロンラン
である。

反応は常圧で、そして広い温度範囲内、たとえば室温か
ら反応混合物の沸騰温度までの間で生じる。通常、室温
から約６０℃までの間が全く満足な結果を与える。

反応は、弐Ｉのアミノピリジン基質の性質および反応が
行われる条件に基本的に依存する時間で完了する。一般
に、約１０から約１００時間までが、式Ｉの最終生成物
を所望の収率で得るために必要である。しかしながら、
あるときには、反応過程は、もしも反応それ自体がヨウ
素または適当なヨウダイト／酸化剤−系の存在において
行われるならば恩恵をうけることができ、そのヨウダイ
トはたとえばアルカリまたはアルカリ土金属のヨウダイ
ト、および同じ出発２−アミノ−ピリジンのヨウ化水素
酸塩でありえ、そして酸化剤は使用する反応条件におい
て、反応の周囲にヨウ素を放出するためにヨウダイトイ
オンを酸化しうる薬剤でありうる。ヨウ素またはヨウダ
イト／酸化剤系は、出発リファマイシン００１モル当り
そわぞれ約０、′ｌから約１モル当量までの量、あイ）
いは約０．１から約１モル当量までのヨウ素を放出する
量において、反応周囲に存在しうる。

しかしながら、そのような場合、反応溶液は引続いて適
当な還元剤たとえばアスコルビン酸、インアスコルビン
酸またはジヒドロキシアセトンで処理しなければならな
い。

上記操作はどの中間体を分離することもなしに行われ、
かくして本発明の方法の特徴的な″１工程反応”特性を
保存する。

かく得られたＲがアセチル基である式■の化合物は、通
常の技術に従い反応媒質から回収される。

即ち、たとえば過剰の式Ｉの未反応アミノピリジンは、
鉱酸の水溶液により有機層から除去される。

有機層はついで分離され、そして随意に適当な薬剤たと
えば硫酸すトリウム上で乾燥され、そして最終生成物が
溶媒の蒸発により得られる。別途に、所望化合物は、水
を含有する溶媒系を使用するとき、反応周囲から約０°
から１０℃までの温度で、結晶化により得られる。

式■の化合物は、もしも必要ならば、適当な溶媒または
溶媒系からの結晶化により精製しうる。

引続いて、Ｒがアセチルである式Ｉの生成物は、緩和な
アルカリ加水分解によりＲが水素の対応化合物に変形し
うる。別途に、同じ出発リファマイシン０は、本発明の
方法を反応式Ｉに従って行いうる対応の脱アセチル誘導
体に変形しうる。

本発明を以下の実施例で説明するが、本発明を限定する
ものと解釈してはならな（・。

ＬＲ，スペクトルは、ＫＢｒ中、パーキン・エル−ｒ　
−（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　）　２８１−　Ｂ分光
光度計で測定した。

ユＨ−ＭＭＲおよび”　５Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、デ
ュトロクｏａホルム中、バリアｙ　（Ｖａｒｉａｎ　）
　ＸＬ　１００分光光度計で、内部標準としてテトラメ
チルシランを使用して測定した。Ｕ、Ｖ、スペクトルは
、無水メタノール中、パーキン・ニルマー５５２分光光
度計で測定した。

例　１ンＳ■ リファマイシンｏ　７．５４ｇ（０，０１モル）および
２−アミノ−４−メチル−ピリジン３．２４　ｇ（０，
０３モル）をメチレンクロライド４Ｄｄに溶かし、かく
得られた溶液を室温に４８時間保った。

反応混合物を先ず水性１Ｎ塩酸６０ｔｘ１ついで水で洗
滌し、そして有機層を硫酸ナトリウム上乾燥した後、メ
チレンクロライドを真空下蒸発により除去した。

残渣を得、それをエタノール・水７　：　３　（ｖ／Ｖ
）により結晶化した。収量６．１３ｇ（理論量の７８チ
）、融点２００°〜２０５℃（分解）。

１％Ｕ、Ｖ、スペクトル：　λｍａ”　””）”’１（、Ｌ
２５２　４８９２６０　３３９２９２　２９５３２０　２１６３７０　１１９４５０　ｆ　５９において観察された（　ｉｎ　ｃｍ−”　）　：　３４
４０　（ｂ）　＋２９６０　（ｓン　、２９２０　（ｓ
）　、２８６０　（ｗ）　、２８２０　（ｖｗ）　。

１７０５　（Ｅ＋）　、　１６４０　（ｓ）　、　１５
８０　（ｓ）　、　１５００　（ｓ）　。

’ｂ＝巾広い、ａ−強い、Ｗ＝弱い、　ｖｗ−非常に弱
い。

δにおいて観察された（　ｐ、ｐ、ｍとして表す）ニー
０．５（５（ａ、３Ｈ）；　０．１４　（ｄ、５Ｈ）　
；　０．７４　（ａ、３ｇ）　；０．９４　（ａ、３ａ
）　；　１．９４　（ｓ、３ｕ）　；　１．９８　（Ｂ
、３Ｈ）　；２．０２　（ｓ、３Ｈ）　；　２．２６（
ａ、３Ｈ）　；　２−６５　（Ｌ３Ｈ）　；３．００　
（ｓ、３Ｈ）　；　５．２−５−．９　（ｍ、３Ｈ）　
；　４．１５−５．２０（ｍ、２Ｈ）　；　５．９−６
．９　（ｍ、４Ｈ）　；　７．０６　（ｄａ、ＩＨ）　
；７、！＋８　（ｓ、ＩＨ）　；　８．３９　（８，４
Ｈ）　；　８．４３　（ａ、１Ｈ）　；１１−０　（ａ
、ＩＨ）　ｐ　１３−１２　（ｓ、ＩＨ）　。

８−シングレット；　ａ　−＄プレット；ｍ−マルチゾ
レット；ａａ＝二重ダデレット。

δにおいて観察された（　ｐ、ｐｌｍ−とじて表す）：
６．９８　；　８．０６；　８．２１；　１０．７６；
　１７．５６；　２０．４３；２０．７８；　２１．４
４；　２２．３５；　３２．９１；　３６．９３；　３
７．７８；３８．５９；　５６．９９；　７２．６５；
　７３．９１；　７６．７５；　７７．８６；９７．８
３；　１０３．８６；　１０４．０９　；　１０Ｂ、９
７；　１０９．９９；１１２．０３；　１１４，９６；
　１１５．５２；　１１７．６１；　１１９．２６；１
２２．９９；　１２５．３５；　１２８．４４；　１２
８．９６；　１３６．２１；１５８．８７；　１４１．
７５；　１４２．１０；　１４７．７４；　１５５．１
０；１７０．６３；　１７１．８９；　１８２．１９；
　１８８．８４゜例　２実質的に上記例に記載した如く操作することにより、リ
ファマイシンｏ　７．５４ｇ（０，０１モル）および１
−アミノ−イソキノリン４．３２　ｇ（０，０３モル）
から出発して、表題化合物６．０７　＃　（理論量の７
４％）が得られた。融点１８１°〜１８６°Ｃ（分解）
。

１％Ｕ、Ｖ、スペクトル：　λｍａｘ（ｍμ）Ｅｌ（Ｘｎ２
５３　５３２２８８　３６３３００　３４＜５３２０　２９０３８２　１２０４３０　１２９ＬＲ，スペクトル：特徴的な吸収帯が次の周波数におい
て観察された（　ｉｎｃｍ−１）　：　３４４０　（ｂ
Ｌ３１４０　（ｂ）、　２９１０　（ｇ）、　２８５０
　（ｖｒ）、　１７００　（ｅ）。

１＜５３０　（ｂ）、　１６１０　（ｂ）、　１５８０
　（Ｗ）、　１５５５　（ｖＷ）。

１５！１５　（ＶＷ）。

）−巾広い；Ｂ−強い：Ｗ−弱い；ｖＷ−非常に弱い。

ｌＨ−ＮＭＲスペクトル：ｌｆ！ｆ微的な共鳴ピークが
次のδにおいて観察された（　ｐ、ｐ−ｍ、とじて表す
）ニー０．６５　（ｄ、３Ｈ）；　０．０４　（ｄ、３
Ｈ）；　０．７　（ｄ、３Ｈ）；　０．８８（ａ、ｓｎ
）；Ｌ５５　（ｓ−３）りｐ　１．９２　（ａ、３Ｂ）
；　２−０２　（ｓ−３Ｈ）；　２．２７　（θ、６Ｈ
）；　２．７７　（ａ、’Ｉｎ）；　２．９４　（５１
，３Ｈ）；３．００−３．９０　（ｍ、４Ｈ）；　４．
７８　（ａ、ＩＨ）；　４．９３　（ｑ、ＩＨ）；５．
７５−７．００　（ｍ、４Ｈ）；　７．３４　（ａ、Ｉ
Ｈ）；　７．６−８．０　（ｍ。

６Ｈ）ｙ　１６−６（１６−６（。

６ｗシングレット；ｄ＝ダデレット；ｍ−マルチプレッ
ト；ｑ−クアルテット例　３ｖ例１に記載した如く操作することにより、リファマイシ
ンＯ１５，１，９（０，０２モル）および２−アミノ−
５−ブロモ−ビリジン６．９２　＃　（０，０４モル）
から出発して、１３．６Ｐ（理論量の８０％収率）が得
られた。

Ｕ、’Ｖ、スペクトル：　λｍａｘ　（暉）　Ｂに２２
５　４８１２３８　５０２２９８　３４５３３０　１８５３７８　１０７４５０　１５５ ’１．Ｒ，スペクトル：特徴的な吸収帯が次の周波数に
おいて観察された（　ｉｎ　ｃｍ−”　）　：　３４４
０　（ｂ）；３２２０　（Ｗ）；　２９６０　（８）；
　２９２５　（ｍ）；　２８７０　（ｍ）；１７２５　
（Ｗ）；　１７１５　（θ）；　１６５５　（す；　１
６３５　（１３）；１６００　’（ｖｓ）。

ｂ−巾広い；ｍ−中程度；Ｗ−＝弱い；θ−強い；ｖ＃
＃非常に強い。

ｌ　Ｈ−ＮＭＲスペクトル：＊徴的な共鳴ピークが次の
δにおいて観察された（　ｐ、ｐｏｍ、とじて表す）ニ
ー０．５６　（ａ、３Ｈ）；　０．１３　（ｄ、３Ｂ）
；　０，８０　（ｃｌ、３Ｈ）；０．８５　（ａ、３Ｈ
）；　１．９１　（６，３Ｈ）；　１．９４　（８Ｆ３
１（）；　２．Ｑ２（ｓ、３Ｈ）；　２．２６　（ｓ、
３Ｈ）；　２．９８　（ｓ、３Ｈ）；　２．６０−３．
００（ｍ、１ａ）；　！１．２５　（ａ、ｉＨ）；　３
．５６　（ａ、１ａ）；　３．５８−３．８０（ｍ、２
Ｈ）；　４．８４　（ＬＩＨ）；　５．００　（ｑ、１
Ｂ）；　６．０２　（ａ。

ＩＨ）；　６．００−７．００　（ｍ、３Ｈ）；　７．
６０　（ｄ、ＩＨ）；　７．８７（ｑ、ＩＨ）；　８．
３９　（ａ、ＩＢ、；ｌ；　８．５６　（ａ、ＩＨ）；
　１６．８０　（１１＃ＩＨ） ”Ｃ−ＮＭＲスペクトル：特徴的な共鳴ピークが次のδ
において観察された（　ｐ−ｐ、ｍ−とじて表す）ニア
、１５；　８．１７；　ＩＱ、８６；　１７．４７；　
２０．４１；　２０．７３；２１．２８；　３３．０７
；　３７．１２；　３８．０８；　３８．７７；　５７
．０１；７２．９４；　７３．９２；　７６．８０；　
７７．８８；　９８．４８；　１０３．８２；。

１０５．１１；　１０８．９６；　１０９．２８；　１
１２．５９；　１１２．８１；１１５．５７；　１１６
．３３；　１２０．９４；　１２３．！１８；　１２５
．２２；１２９．０６；　１３６．０３；　１３６．８
０；　１５７．４６；　１４１．９６；１７０．９２；
　１７１．５９；　１７１．８１；　１８２．６２；　
１８７．６８；例　４　ｖメチレンクロライド２０１中のりファマイシン０　３．
４７．？（０，００４６モル）、２−アミノ−４−メチ
ル−ピリジン１．４９＆（０，０１３８モル）およびヨ
ウ素０．２８　Ｎ　（０，００１１モル）−の溶液を、
室温に２４時間保った。２０％アスコルビン酸水溶液２
１を加え、そして６０分間攪拌した後、反応混合物を先
ず１Ｎ塩酸４０１、ついで水で中性まで洗滌した。

有機層を回収し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、そし
て真空下に蒸発して残渣を得、それをエタノール／水７
／３　（ｖ／ｖ　）により結晶化した。収量３．１５　
＆　（理論量の８７％）。

かく得られた化合物は、例１において得られたと同じ化
学−物理的特徴を有する。

例　５　ｖ本化合物は、例２に記載した方法に従い、リファマイシ
ンｏ　１５．１．９（０，０２モル）および２−アミノ
−５−メチル−ピリジン６．４８　、ｉＪ　（０，０６
モル）から出発して製造した。収量１２．６　、Ｐ　（
理論量の８０％）。融点１９３ｃ′〜１９８°Ｃ（分解
）。

Ｕ、Ｖ、スペクトル：　λｍａｘ　（７７Ｌμ）　ＩＪ
：ＩＬ２１８　４９３２４４　４３３２５８　３３８２７４　３０１２９４　３１５３０４　２０７５６０　１０４３７３　１２５４４８　１６６：［、Ｒ，スペクトル：特徴的な吸収帯が次の周波数ニ
オイて観察された（　ｉｎ　ａｎ−”　）　：　３３４
０　（ｂ）。

３３００　（ｂ）、　２９６０　（ｓ）、　２９２５　
（ｌｌＩ）、　２８７０　（ｖＷ）。

２８５０　（Ｅｌ）、　１７３０　（ｓ）、　１７１０
　（ｖｗ）、　１６５０　（ｖｗ）。

１６４０　（５＋）、　１６００　（ＶＷ）、　１５８
５　Ｃ８）、　１５６５　（Ｗ）。

１５２５　（ｖｗ）、　１５０５　（θ）ｂ−（巾広い
）；Ｓ＝強い；ｗ＝弱い；ｖｗ−非常に弱い。

ｌＨ−ＮＭＲスペクトル：特徴的な共鳴ピークが次のδ
において観察された（　ｐ、ｐ、ｍ、とじて表す）ニー
０．７　（（１，３Ｈ）；　０．０５　（ａ、３ａ）；
　０．６８　（ａ、３ａ）；’０．８７（ｄ、３Ｈ）；
　Ｃ７５（ａ、！＋Ｈ）；　１．９２　（ｅ、３Ｈ）；
　１．９７　（Ｂ＋３Ｈ）；　２，２３　（θ、５Ｈ）
；　２．（５３（θ、３Ｈ）；　２．９２　（８１３Ｈ
）；３．２５−４．００　（ｍ、５Ｈ）；　４．６−５
−１０　（ｍ、２Ｈ）；　５．９−６．８（ｍ＊４Ｈ）
；７．１３　（ｑ、１ａＬ　７−６　（ｑ−ＩＨ）；　
８−４８　（ｑ。

ＩＨ）；１４−１４　（ｓ−１ｇ）＊　１６．６５　（
ｓ、ＩＨ）Ｂ＝ニシンブレットｄ＝／プレット；ｍなマ
ルチプレット；ｑ＝クアルテット例　６４−デオキシ−４′−メチル−ピリド（１’、２’：　
ｖリファマイシン０　３．４７．９（０，００４６モル）
、２−アミノ−４−メチル−ピリジン１．４９ｇ（０，
０１３８モル）およびヨウ素０．２８　ｆｌ（０，００
１１モル）を、エタノール／水の７７６（Ｖ／Ｖ）混合
物１５Ｊに溶かした。生成した溶液を室温で１８時間攪
拌し、ついでヨウ素０．２８９を加え、そして攪拌を更
に２時間継続した。反応混合物にアスコルビン酸０．５
５１　（０，００３モル）を加え、そして約５℃の温度
で２日間放置した。最終生成物が結晶化し、それは濾過
および乾燥した後、重量２．３５．９　（理論量の６５
チ）であった。この化合物は例１で得られたのと同じ化
学−物理的特徴を有している。

例　７　ｖリファマイシン０　２０Ｃ＃（０，２６５モル）および
２−アミノ−４−メチル−ピリジン６５．５１１　（０
，６０７モ＃）　ヲ、ｌ　ｆレンクロライ）Ｆｌｏｏｏ
−に溶かし、そして室温で４０時間保った。反応混合物
を、水性１Ｎ塩酸９００ｄ、ついで水で中性まで洗滌し
た。洗滌液を捨て、そして有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして溶媒を真空下に蒸発した後、残渣を得、
それをエタノール／水の７／３（ｖ／ｖ）混合物から結
晶化した。収量１７７Ｉｌ（理論量の８５％）。この化
合物は、例１で得られたのと同じ化学−物理的特徴を有
している。

例　８ｖ例７の方法を繰返し、反応溶液を室温で２０時間、そし
てヨウ素１１　Ｆ　（０，０４３モル）の存在において
保った。２０％アスコルビン酸水溶液１３０罰で処理の
後、例１において得られたと同一の表題化合物１６０．
４　、Ｆ　（理論量の７７チ）が得られた。

例　９ □ リファマイシン０　１００ｇ（０，１３２モル）および
２−アミノ−４−メチル−ピリジン５７．１ｇ（０，５
２８モル）を、エタノール／水の１＝１（Ｖ／Ｖ　）混
合物４００ｍ１中、室温で２０時間攪拌した。得られた
固体をエタノール／水の１：１（Ｖ／Ｖ）混合物で洗滌
し、ついで真空下に乾燥し、かくして例１で得られたと
同じ化学−物理的特徴を有する純粋な生成物８６Ｎが理
論量の８２チの収率で得られた。

例１０　ｖ実質的に例９に従い操作し、より少ない量の２−アミノ
−４−メチル−ピリジン、即ち４２．８　ｇ（［１，５
９６モル）を使用して、純粋な表題化合物８、３．５　
ｇが理論量の７９．５％の収率で得られた。

例１１Ｎ例１０におげろと同じリファマイシンｏ／２−アミノ−
４−メチル−ピリジンモル比を用い、エタノール／水の
１０：１３（Ｖ／Ｖ）混合物４５０ｍ１を使用し、そし
て例９と同じ反応条件下に操作する−ことにより、純粋
な表題化合物９１９が理論量の８６．７％の収率で得ら
れた。

例１２ＪΔ リファマイシン０　６．Ｏｇ（０，００８モル）および
２−アミノ−４−メチル−ピリジン３．２４　ｇをプロ
ピレングリコール／エタノールの９：１（Ｖ／Ｖ）混合
物１２ｎｌ中、室温で１８時間攪拌し、そして得られた
混合物を７２時間放置した。

２Ｎ水性塩酸／エタノールの１　：１　（ｖ／ｖ）混合
物１６罰で希釈した後、反応混合物を濾過し、固体を採
取し、エタノール／水の１　：　１　（ｖ／ｖ）で洗滌
し、そして乾燥して、純粋な表題生成物４．２１１を理
論量の６７％収率で得た。

例１６Ｓ　■ リファマイシンｏ　１０Ｆ（０，０１３モル）および２
−アミノ−４−メチル−ピリジン４．６ｇ（０，０！１
９モル）を、イソプロパツール／水の、３：２（ｖ／ｖ
）混合物３０ｍＡ中、室温で１６時間攪拌した。反応混
合物を引続いて濾過し、固体を反応に使用したと同じ溶
媒混合物で洗滌し、そして真空下に乾燥して、純粋な表
題化合物８．７１１を理論量の８６％収率で得た。

例１４４−デオキシ−４′−メチル−ピリド〔１’、２’：Ｓ
　■ 実質的に例１６に従い操作し、そしてイソプロパツール
の代りにｔｅｒｔ、−ブタノールを使用することにより
、純粋な表題生成物７．２９が理論量の６９％収率で得
られた。

以下の式Ｉの化合物を、上記諸例に記載した方法に従い
製造した。

ＲＲ４Ｒ２ＣＯＣＨ３Ｈ−４’　−ＣＨ２０ＨＣＯＣＨ３Ｈ−４’　−０Ｍ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）
　２ＣＯＣＨ３Ｈ−４’　−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ５）２Ｃ
ＯＣＨ３Ｈ−４’　−０ＣＩ（２０６Ｈ５ＣＯＣＨ３Ｈ
−４’　−Ｎｏ２ＣＯＣＨ３−３−ＣＨ３−４′−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＧ
２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３−５’　−ＣＨ３−３’　
−ＣＨ２−ＣＩＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＣＨ３Ｈ−３
’　−８ＨＣＯＣＨ３−３’　−Ｂｒ　−５’　−ＢｒＣＯＣＨ３
Ｈ−３’　−ＣＩ（３ＣＯＣＨ３Ｈ−４’　−Ｃｏ−ＮＨ３ＣＯＣＨ３Ｈ−４’　−Ｃｏ−Ｎ（ＣＨ３）　２ＣＯＣ
’Ｈ！Ｓ　＝５’　−Ｂｒ　−４’　−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ
Ｈｒ３）　２ＣＯＣＨ３Ｈ−４’　−８−０６Ｈ５第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ　、’　識別記号　庁内整刊＠発明者　
シルバノ　ピアニ　イタリア［ビー０発　明　者　エギデイオ　マルキ　イタリア「トン　
アノロボローニア、ビア　シプリアニ　ナンバー１７−司ボ
ローニア、カサレキオ　ディ　レノ、ビアレコラニ、ナ
ンバー３

Claims

【特許請求の範囲】

（１）　式■ １〔式中、Ｒは水素またはアセチルであり、Ｒ４およびＲ
２は独立に水素、（Ｃ１〜４）−アルキル、ベンジルオ
キシ、モノ−またはジー（０１〜３）−アルキルアミノ
−（Ｃユ〜４）−アルキル、（０１〜３）−アルコキシ
−（０１〜４）−アルキル、ヒドロキシメチル、ヒドロ
キシ−（０２〜４）−アルキル、シアノ、ハロダン、ニ
トロ、メルカプト、（Ｃｘ−４）−アルキルチオ、フェ
ニルチオ、カルバモイル、モノ−またはシー（Ｃ□〜４
）−アルキル−カルバモイルを示し、あるいはＲ１およ
びＲ２はピリジン核の２個の隣接する炭素原子と一緒で
場合により１または２個のメチルまたはエチル基により
置換されていてもよいベンゼン環を形成する〕のピリド
−イミダゾリ７アマイシンの新規製造法において、１モ
ル当量の式■ のリファマイシン０を、約１から約９モル当量までの式
ＩＩＲ２の２−アミノピリジンと、溶媒または溶媒系の存在にお
いて、はぼ室温から反応混合物の沸騰温度までの間の温
度で、約１０から約１００時間までの間の時間、場合に
よりヨウ素あるいはヨウダイト／酸化剤系の存在におい
て反応させ、そして最終生成物を公知の技術により回収
することからなる方法。
（２）　リファマイシンＯの１モル当量当り約２から約
６モル当量までの式Ｉの２−アミノピリジンを特徴する
特許請求の範囲第１項の方法。
（３）　溶媒または溶媒系が、単独あるいは各種容量比
のそれら間の混合物または水との混合物における低級ハ
ロゲン化炭化水素、低級アルカノール、低級脂肪酸の低
級アルキルエステル、アセトニトリル、グリコール、ジ
オキサン、テトラヒドロンランから、選択される、特許
請求の範囲第１項の方法。
（４）　リファマイシンＯの１モル当量当り約０．１か
ら約１モル当量までのヨウ素あるいはヨウダイト／酸化
剤系を特徴する特許請求の範囲第１項の方法。