JPS60255771A - アソカイノールラセミ体の製造方法 - Google Patents

アソカイノールラセミ体の製造方法

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JPS60255771A
JPS60255771A JP60110058A JP11005885A JPS60255771A JP S60255771 A JPS60255771 A JP S60255771A JP 60110058 A JP60110058 A JP 60110058A JP 11005885 A JP11005885 A JP 11005885A JP S60255771 A JPS60255771 A JP S60255771A
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JP
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acid
enantiomer
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diastereomer
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JP60110058A
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English (en)
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ヴオルフガング　ヘルマン
ゲルハルト　サツトジンガー
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Goedecke GmbH
Original Assignee
Goedecke GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/08—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

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  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はラセミ体アンカイツールの製造方法に関スるも
のである。アンカイツール（（＋）　−２。
１２−ツメ）キシ−１−ヒｒロキシー７−メチル−６−
７エネチル−５，６；８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ジ
ベンツ（ｄ、ｆ）アゾニン〕は、ドイツ特許明細書第３
００７７１０号により既知の医薬であり、神経組織にお
ける好ましくない神経衝動の形成と伝達をブロックする
ために特に良（適している。そのため、その医薬は表面
麻酔と心臓の律動異常の治療に特に適している。
本発明の課題は、不活性で好ましくない副生成物の生成
を防止するようなやり方でまたは副生酸物自身が適当な
用途に供されるように（＋）−アンカイツールの合成方
法を改良することにある。
本発明の課題は、（＋）−アンカツイールのジアステレ
オマーを、この物質の（−）−エナンチオマーに熱異性
化し、二個の光学的対掌体からなるうセミ体を形成せし
めることにより解決された。
Ｘ線構造解析により、（＋）−アンカイツールについて
構造式ｌの絶対配置が決定された。
理論上、アンカイツールは下記１及び２により４種の異
なった異性体が生ずる。
１．６の位置の不整炭素原子 ２、Ｃ１３ａ−Ｃ１３ｂ結合におけるピフェニル不整 該ビフェニル不整は、同一平面ではな（、互いにほぼ垂
直に位置している２個のフェニル環により引き起される
。このため以下に示す立体配置が考えられる。
（Ｒ，Ｒ）　（Ｓ、８）　（Ｒ，Ｓ）　（Ｓ、Ｒ）対（
ＲＩ　Ｒ）と対（ｓ、ｓ）及び対（Ｒ２ｓ）と対（Ｓ、
Ｒ）が理論上、それぞれが１２セミ体を形成するエナン
チオマーである。エナンチオマーは実像と鏡像のような
構造を示すから、偏光を当てた際の回転の記号を除くす
べての物理特性が類似している。
アチラル試薬（ａｃｈｉｒａｌ　ｒｅａｇｅｎｔ　）に
対する化学的な挙動も類似している。しかしながらエナ
ンチオマーはチラル化合物（ｃｈｉｒａｌ　ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ　）とそれぞれ異なった反応をするので、ラセ
ミ化合物からエナンチオマーを分離するのに有効である
。
アンカイツールの場合、光学的異性ばかりでなくいわゆ
るシアステレオマ−も存在する。該ジアステレオマーの
特性は実像と鏡像の関係を示さないということである。
このように対（Ｒ，Ｒ）と対（ｓ　、　ｓ）は対（Ｓ、
Ｒ）と対（Ｒ，５）Ｉｃ対してジアステレオマーの関係
にある。同様にラセミ体（Ｒ，Ｓ；Ｓ、Ｒ）はラセミ体
（８，Ｒ；Ｒ，Ｓ）のジアステレオマーである。対につ
いて最初に言及した立体配置は常にビフェニル不整に関
し、二番目に言及したものは、乙の位置の不整炭素原子
に関する。例えば（８、Ｒ）はビフェニル不整に関して
Ｓ−立体配置、Ｃ６に関してＲ−立体配置であることを
意味する。
（＋）−アンカイツールをドイツ特許明細書第３００７
７１０号の実施例１０によって天然のテバイン（メルク
インデックス、１９７６年４８９８８）から合成する際
、その塩酸塩が理論値に対して２１チの収率で生産され
る。立体配置（Ｒ，Ｒ）を有する所望の（＋）−アンカ
イツールとともに、立体配置（Ｒ，Ｓ　）を有し、不活
性で、従つ℃利用価１ｉ［のないジアステレオ−マーが
（Ｒ＋　Ｒ）　／（Ｒ、Ｓ　）　−１／３．２５の極め
て不都合な重量比で生ずる。合成パラメーター、たとえ
ば他溶剤の併用や温度、量比、濃度の変更によって前記
の不都合なイオン比を変化させ望ましい異性体の収量を
増加させるこれまでの試みはすべて不成功に終った。
篤＜へぎことに不要なジアステレオマー（Ｒ，Ｓ）はそ
の融点（１６８℃）以上に加熱したとぎ、ピフェニル系
においである程度転位し、鏡像の関係にあるエナンチオ
マー（Ｓ、Ｓ）の４０チが（＋）−アンカイツールとな
ることが判明した。これまで（＋）−アンカイツールを
ラセミ化することはほとんど不可能であり、（Ｓ、Ｓ）
−異性体を（Ｒ。
Ｒ）−立体配置を有する（＋）−アンカイツールへ転換
することはできない。このような転換は一部でさえ、不
可能であるため、最初（＋）−アンカイツールの「まち
がった」エナンチオマーの意味のある使用法を発見する
方法はなかった。しかしながら、薬理学的研究により驚
くべきことに（８，ｓ）−異性体も不整脈に対する活性
を有することがわかった。ラセミ体（Ｒ，Ｒ；８．Ｓ）
を、（Ｒ，Ｒ）−型の（＋）−アンカイツールと（８，
Ｓ）−異性体の同量部より合成すると、驚（べき薬理学
的結果が得られた。即ち予期される相加効果でなく不整
脈に対する顕著な相剰効果を見い出された〔アーチデ　
ファーマコロジー　サブリメント（Ａｒｃｈ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　５ｕｐｐ１．　）　３１９　（
１９８２）第１４５号〕。
このことは利用価値のない（Ｒ，８）−異性体の利用の
問題を解決するだけでな（、全く驚くべきことＫＰイツ
特許明細書第３００７７１０号による（＋）−アンカイ
ツールの効果を改良した。本発明による課題の解決は、
（＋）アンカイツールの（Ｓ、Ｓ）−エナンチオマーを
得る方法について既知のものがこれまでなかったという
点でより価値がある。
（Ｓ、Ｓ）−異性体を調製するためＫは、以下の方法が
理論的に考えられる。
１、（Ｒ，Ｒ）−異性体の（Ｓ、８）−立体配置への転
換。
２、「天然物でない」テバインを使用する、ドイツ特許
明細書第３００７７１０号に記載されたグリニヤール合
成による製造方法。
しかしながら前記二つの方法は実用性がないことが立証
された。転換により製造することが不可能であり、天然
のテバイ／のエナンチオマーとしての「天然でない」テ
バインを工業的使用されているプロセスのために入手す
ることも不可能であった。（＋）−アンカイツールのラ
セミ化又はラセミ体テバインのグリニヤール反応によっ
てラセミ体を直接製造する方法は同様に不可能である。
その理由はラセミ体テバインは工業上入手不可能であり
、（＋）−アンカイツールは現状ではラセミ化できない
ためである。
上述のように、（＋）−アンカイツールと比較しラセミ
体（Ｒ，Ｒ；８，８）についてより良好な活性が予期さ
れなかったため、ラセミ体を製造し、試験する試みがそ
れ以上なされなかった。全く、意外にも（Ｒ，８）−立
体配置を熱により（８゜Ｓ）−立体配置とする可能性が
見い出され、これ罠よりアンカイツールエナンチオマー
（Ｒ，Ｒ）と（Ｓ、Ｓ）をラセミ体に結合させると顕著
な相剰効来があることが発見されるに至った。
以下に示す構造式■は４個の可能な立体配置とそれらラ
セミ体の記号である。
コに１トご 、セ計−−チ 本発明の主題は天然のテパイン（メルクインデックス、
１９７６年第８９８８号）をフエネチルマグネシウムノ
・ロデン化物、特に塩化物又は臭化物とのグリニヤール
反応によってラセミ体を製造し、低級アルコール、好ま
しくはインゾロパノールからの塩酸塩の分別結晶法によ
る公知方法で、ジアステレオマー（Ｒ，Ｒ）と（ＲＩ８
）を分離する製法において、分離されたジアステレオマ
ー（Ｒ，８）が、１３０℃−２００℃に加熱することに
より少なくとも部分的にエナンチオマー（Ｓ。
Ｓ）に転位されており、及びその転位された（Ｓ。
Ｓ）−エナンチオマ〜が未変化の（ＲＩ　８）−ジアス
テレオマーから公知の方法で分離されることを特徴とし
、また溶剤中に、好ましくは塩基又は塩としての（Ｒ，
Ｒ）−型の（＋）−アンカイツールとともに（Ｓ、Ｓ）
−エナンチオマーをモル比で（８、Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）＝
１　：１に溶解することを特徴とし、更にその塩基又は
薬理学的に適合する塩の形でラセミ体（Ｒ，Ｒ；Ｓ、Ｓ
）を単離することを特徴とする。
り既知である。
ジアステレオマー（Ｒ，８）の熱による転位は溶媒なし
で、又は高沸点の不活性有機溶媒、たとえばジメチルホ
ルムアミド、キシレン、リグロイン若しくはクロロベン
ゼンのような溶媒中で行なってもよい。この場合、熱に
よる転位は又融点よりわずかに低い温度、たとえば１３
０℃で行なってもよい。熱による異性化により形成され
る、（Ｒ，Ｓ）型と（Ｓ、Ｓ）型より成る混合物の分離
は、塩、好ましくをま塩酸塩を、有機溶媒、好ましくは
炭素数１０までの脂肪族エステル又は炭素数６までの脂
肪族アルコール、又はこれら溶媒の混合物より分別結晶
することにより行なわれる。
アンカイツールのラセミ体の製造は、好ましくは、遊離
塩基の形の右旋性と左旋性のエナンチオマーＣＲＩＲ）
と（ｓｒｓ）を、等量ずつ不活性溶媒、好ましくは塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレ
ンのようなへロｒン化炭化水素、又は炭素数６までの脂
肪族アルコール、好ましくはエタノール若しくはインプ
ロパツール、又は炭素数１０までの脂肪族エステル若し
くはエーテル中に溶解し、酸好ましくはガス状塩化水素
の添加により塩として、又は溶媒の蒸発除去により塩基
としてラセミ体を沈殿させることによって行なわれる。
冷却又はラセミ体に対して乏しい溶解性を有する溶媒た
とえば石油エーテル若しくは低級脂肪エーテルにより前
記ラセミ体を沈殿させることも可能である。ラセミ体ア
ンカイツールの遊離塩基の薬理的に適合する塩への転換
は、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、
フマル酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリ
チル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、又はアスコ
ルビン酸のような無機酸又は有機酸で反応させすること
により行なわれる。医薬の製剤のために、活性成分は、
通常の添加剤、及び液体又は固体の担体とともに加工さ
れる。ラセミ体アンカイツールは広範囲の適用量で液体
又は固体型で服用されるか非経口的に投与される。
通常の液状添加剤は、たとえば酒石酸塩やクエン酸塩バ
ッファー、エタノール及び錯体形成剤（エチレンジアミ
ン四酢酸およびその無毒塩）並びに粘度調整に使用する
高分子ポリマー（液体ポリエチレンオキサイドのよ５な
ポリマー）である。
固体の担体は、たとえばデンプン、乳糖、マンニット、
メチルセルロース、滑石（Ｔａｌｃｕｍ　）、高分散性
珪酸、高分子脂肪酸（ステアリン酸のような脂肪酸）、
ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、動植物性油脂、固体高分子ポリマー（ポリエ
チレングリコールのようなポリマー）であり、経口投与
用に適した製剤には又、香料とサッカリンを含有しても
よい。
以下に述べる実施例により、本発明をさらに説明する。
実施例１ −ル塩酸塩［（Ｒ，Ｒ）−型〕の製造 ａ）反応容器全体を窒素で置換しすすいだ後、マグネシ
ウム片５２８．０ｇ（２１，７モル）と無水テトラヒド
ロフラン２．Ｏｌを５０１ガラス製反応容器に添加する
。ヨウ素を少量添加し、混合物を５０℃まで加熱し、ト
ルエン５．Ｏｌ中の７エネチルプロマイド３７１４．０
　＆　（２０，０モル−２７１０，９４ｄ）を５０−６
０°Ｃで２．５時間以上かけて添加する。
滴下プロセスが終了した後、混合物を５０−６０％℃で
６０分間か（はんし、ひきつづき１時間還流するために
加熱する。良く還流し攪拌しながら、９５℃でトルエン
２４．０１に溶解させたテバイン３１２５．０　＃　（
１０，０３６モル）を２０分以上かけ℃窒素の存在下注
部する。混合物をそれから、２時間、還流しながらかく
はんする。５０℃まで冷却した後、反応混合物を水２０
／と氷３０１中に攪拌しながら注ぎ、氷酢酸７５０ｄで
ｐＨ７，ＯＫ調整し、できた層を分離する。その水層を
塩化メチレン４５１とともＫかくはんする。合体された
有機層を水で洗浄しひき続き硫酸ナトリウムとシリカゾ
ルの混合物上で乾燥する。単層のフィルタでろ過した後
、ろ液を塩化メチレンで洗浄し、減圧乾燥させる。
残渣として４０６５．０　Ｉｉの粗製塩基（収率はテバ
インに関して理論値の０９７．［ｌ　％である）粗製塩
基の組成はＨＰＬＣＫより試験された。望ましい異性体
の量は、２０−２３％であり、ジアステレオマー化合物
を６５〜７０％含む。
１００１の容器中圧、粗製塩基４０６５．０　ｇ（９，
７３６モル）を入れ、６０−７０℃でエチルアセテート
２１．６８１とインゾロパノール３．４２１に溶解し、
次いで（Ｒ，Ｒ）−型の塩酸塩（ｐＨ２−３まで）を、
インプロパツール２、Ｏｌ中のガス状塩化水素０．３５
６ＪＣ９（９，７４モル）の新規調製溶液中に沈殿させ
る。かくはんしながら混合物を１−２時間以上かけ℃冷
水で１７−１８“０まで冷却し、沈殿した結晶をろ別し
、冷イングロパノールで洗浄し、循環乾燥キャビネット
中７０−９０℃で乾燥させる。無色の（＋）　−６、７
、８、９−テトラヒドロ−２，１２−ジメトキシ−７−
メチル−６（ｅ’）−フェネチル−５Ｈ−ジペンツ（ａ
、ｆ）アゾエン−１−オール塩酸塩８ＱＯ＃（理論値の
１７．５％）が得られた。
融点：　２２９．５°Ｃ；　ＨＰＬＣ含量〉９９％；（
α）Ｄ＝＋１７．８°Ｃ（Ｃ＝　１／Ｔ（２０）ｂ）マ
グネシウム６２５　＆　（２５，７モル）とフェネチル
クロライド３３５３　ｇ（２３，８モル）をテトラヒド
ロフラン７．５１中に入れグリニヤール溶液を調製する
。３０１トルエン中のテバイン３５１６．！ｉ’（１１
，２モル）の９０°〜１００°Ｃの熱溶液を温度１０５
−１１０℃で３０分以内に添加する。反応混合物を約１
１０°Ｃ（弱還流下）でさらに一時間保持し、４０〜５
０℃まで冷却し、水４０１中に注ぐ。酢酸（ｐＨ６−７
）で酸性化した後、有機層を分離し、水層をトルエン６
＠ｌで抽出する。合体したトルエン相を硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥し、約２ＣＩｌの量になるまで減圧下蒸発す
る。５０℃で、インプロパツール８００ｄ中の塩化水素
ガス１８３ｇの溶液を添加し、溶液を１５１ｆ℃まで冷
却する。
２．５時間後、形成された結晶を遠心分離により分離し
、洗浄し、乾燥する。
収量：Ｒ，Ｒ−型１．８＃；理論値に対して６６５％；
　ＨＰＬＣ後の純度＝９１％ ａ）による母液より、１．６１ｃｇ（理論値に対して６
６％）のＲ，Ｓ−型が分離される。ＨＰＬ、Ｃ’含量９
１％。
実施例２ 実施例１の塩酸塩の沈殿からのアルカリ母液を減圧下乾
燥する。収量は残渣４２７０．０　＆である。
該残渣を塩化メチレン３０１１水１５１１濃塩酸０．７
５１に溶解する。少しか（はんした後、層を分離し、水
層を塩化メチレン５１とともに２回攪拌する。塩基は水
１５．Ｏｌと濃アンモニア１．５１を添加することによ
り、合体された塩化メチレン層から遊離する。有機層が
分離した後、水層を塩化メチレン５１とともに２回攪拌
し廃棄する。
合体した塩化メチレン層を水１５．０ノで洗浄し硫酸ナ
トリウムとシリカゲル上で乾燥、させる。ろ過した後、
溶媒を減圧下留去する。得られた残渣をメタノール６５
．０７から直接再結晶させる。結晶を一晩装置し、ゆっ
くりかぎまぜなから０℃まで冷却し遠心分離する。その
残液を循環乾燥キャビネット中で７０〜８０°Ｃで乾燥
する。結晶化物として、１．７にｇのはとんと無色の（
＋）　−６、７１８，９−テトラヒドロ−２，１２−ジ
メトキシ−７−メチル−６（ａ’）−７エネチルー５Ｈ
−ジベンツＣｅＬ、ｆ〕アゾニンー１−オール（理論値
に対して４０．５％）が得られた。そのアルカリ母液を
減量し、２回目に得られた結晶化物を繰り返し再結晶さ
せ、さらに塩基０．４３７＃（理論値に対して１０．３
　％　）の塩基を得た。合計の収量は２．１３７Ｉｔ４
Ｉ（理論１１に対し”ｃ◇５０．８チ）である。
融点；１３８℃；　ＨＰＬｌｌ＆　９８１以上；　（α
）ｐ　”＋７６°０（Ｃ−１／メタノール） 実施例３ 窒素の通路、冷却管、温度計、スターラーおよびマツシ
ュルームヒーターを取りつけた１０１のフランジ付きフ
ラスコに実施例２で得た（　Ｒ，８）−塩基２７７０　
Ｎ　（６，６５４モル）を窒素を入れながら数時間１５
０℃以上の温度で加熱する。反応混合物を約１００℃ま
で冷却した後、エチルアセテート６．０１をよ（攪拌し
ながら溶融物に添加する。この工程の間Ｋ１１度は４０
℃に低下する。
溶液を４００ｇのシリカゲル６０と２００．９１７）活
性ｔと混合し、１時間攪拌する。ろ過後、ろ過によって
得た残渣を酢酸エステル１０．Ｏｌで洗浄し、全ろ液を
酢酸エステル６、Ｏｌとインゾロパノール２．２１で希
釈してから１０チ酢酸エステル／塩酸溶液を−が２〜６
になるまで混合する。１５°Ｃまで冷却した後、結晶化
物を吸引してとり、酢酸エステルで洗浄してから循環乾
燥キャビネット中、８０〜９０℃で乾燥させる。収量は
無色の（−）＝６．７，８．９−テトラヒドロ−２，１
２−ジメトキシ−７−メチル−６（ｅ’）−７エネチル
ー５Ｈ−ゾベンッ（ｄ、ｆ）アゾエン−１−オール塩酸
塩１０５７．０．９　（理論値に対して３４．４％）で
ある。
融点：　２２９．５°Ｃ；　（α）Ｄ−−１７，５°ｃ
（ｃ＝１／Ｈ２０）　；　ＨＰＬＣ純度９９％以上。
塩酸塩の沈殿からのアルカリ母液は使用された（Ｒ，Ｓ
）−型を約６ｏ％含有している。この物質の大半は回収
される。
実施例４ スターラー付きの６０ノ容器中で、（Ｒ，Ｒ）−型（実
施例１　）　１０３０．０　＆　（２，２６８モル）ト
（ｓ　、　ｓ　）　−ｆｆｌ（実ｍ例３　）　１０３０
．０ｇ（２，２６８モル）を塩酸塩として、水２０１中
に一緒に溶解させた。その後塩化メチレン５．０１を添
加し、つづいて溶液を濃アンモニアでアルカリ化させる
。層を分離し水層を塩化メチノンで６回（１回の塩化メ
チレン量５１）攪拌する。合体した塩化メチレン抽出物
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムとシリカゲル上で乾燥さ
せ、ろ通抜５０℃浴温で減圧下乾燥させる。残渣とし℃
ラセミ体塩基１９０５．０　ｇを得る。
（α）Ｄ−±０℃（Ｃ−１／メタノール）塩基をその後
酢酸エステル１８．５１とインゾロパノール１．８５Ｊ
Ｋ溶解し、折り重ねたフィルターを通し℃ろ過し、塩酸
塩を１０％エチルアセテート塩酸！液（ｐＨ２〜６）で
沈殿させる。１５℃まで冷却した後遠心分離し、つづい
て循環乾燥キャビネット中８０℃で乾燥させる。収量は
（±）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２，１２−ジ
メトキシ−７−メチル−６−（８’）−７エネチルー５
Ｈ−ジベンッ（ａ、ｒ）アゾ二ンー１−オール塩酸塩（
−ラセミ体アンカイツール塩酸塩）１８４４．０　ｇで
ある。
融点：２１４°Ｑ　；　ＨＰＬＣ純度＞　９９．５チ；
（α）Ｄ＝±０°Ｏ（Ｃ＝　１／Ｍ２０　） 塩基を製造するため、塩酸塩の５％水溶液を水酸化ナト
リウム溶液でアルカリ化してできた塩基をジクロロメタ
ン又はクロロホルムで抽出する。
有機溶媒を蒸留除去した後得られた残渣をエタノールか
ら再結晶させる。収率は約９０％である。
融点：　１１８−１１９°Ｑ　；　ＨＰＬＣ−純度９９
％。
実施例５ （±）−アンカイツール塩基５８　ｇ（０，０９１モル
）を加熱しながらエタノール９４０ｄに溶解させる。つ
づい℃リン酸８．９１　Ｆ　Ｃ０，０９１モル）をエタ
ノール１８ｒＩＬｅＫ１１１！解させた溶液を攪拌しな
がら滴下する。冷却後、得られた残渣を単離する。
収量：３６ｇ（理論［Ｋ対して７６．７％）融点：　１
４７．２°Ｑ　；　ＨＰＬＣ純度〉９９チ。
実施例６ （±）−アンカイノ−ルークエン酸塩 仕）−アンカイツール塩基５０　ｇ（０，１２モル）を
室温でジエチルエーテル２．５１に溶解させる。
攪拌しながらクエン酸１水和物２５．２２　ｇをエタノ
ール１００ｄに溶解させた溶液を滴下する。得られた残
渣を吸引し乾燥させる。
収量：　７３＆　（理論値に対して９９．７％）融点：
９６°Ｑ　；　ＨＰＬＣ純度〉９９％。
以下に示す試験はラセミ体アノカイノールの薬理学上の
活性を説明するものである。
試験１ 邑 細胞外のカルシウムの水準を高めると、心筋層の興奮度
が増し、同時に自動性が抑制される。
麻酔されたラットに塩化カルシウム溶液を注入すると、
初め短い頻搏の様相を呈し、次に心室の期外収縮を伴な
う徐搏不整脈となる。塩化カルシウム注入開始前に抗不
整脈剤を注入することにより、不整脈が起こるのに必要
な塩化カルシウム量を増加させることが可能となる。
ラセミ体アンカイツールをそのエナンチオマーと比較す
るため、０．３１５〜５．０１Ｒ９／ｋｆｌ　ｉ、Ｖ、
の投与量で試験したところ、ラセミ体アンカイツールは
投与量に依存して不整脈をひき起す塩化カルシウムの量
を増加させた（第１図参照）。
エナンチオマー及び比較物質と比較すると、もつとも有
効な作用は、これらのテストの中では、ラセミ体アンカ
イツールにおいて達成された。
第１図は、麻酔されたラットが塩化カルシウム（１，５
Ｅｌ　／　ｋｇｌ、ｐ、ランタン）Ｋよって誘発される
不整脈に対するラセミ体アンカイツール（Ｒ，Ｒ；ｓ　
、ｓ）型及びそのエナンチオマー［：（Ｒ，Ｒ）−型及
び（Ｓ、Ｓ）−型〕の効果を示す。塩化カルシウム注入
（１０〜／分）開始前に活性物質を静脈内投与しである
。記載された投与量は遊離塩基に関する。
試験２ 心臓のグリコシドに伴なう中毒は、心臓における刺激波
動の形成と伝導障害をひき起こす。洞房の狭窄部と刺激
波動の伝動が阻止されているとき（特に房室系の狭窄部
において）、ゾルキニエ線維の自動性が増加する。徐搏
の様相を呈した後、房室系の伝導障害が発生し、次いで
心室の頻搏と最終的に心室の細動となる。麻酔されたモ
ルモットにおいては、クアバイン１８０μｇ１ｋｇを注
入することにより、多様性の期外収縮を伴なう頻搏の不
整脈が通常もたらされる。注入を完了するとクアバイン
の不整脈の効果がたいてい５分以内には完全に現われる
ので、次いで心臓の活動の５０チ以下が正常な洞律動で
ある場合に試験物質を静脈内に注入した。該物質の活性
を１５分間ＥＣ（）　Ｉｃより監視した。抗不整脈活性
の尺度として測定時間内における正常な洞律動、すなわ
ち正常なＱＲＳコンプレックスがＰ−波に従かう励起の
割合を用いた。
第２図に結果を示す。これらの中でラセミ体アンカイツ
ール１．２５〜／に９はフェニトイン２５ダ／ｋｇとほ
ぼ同等の効果である。なおフェニトインは心臓のグリコ
シドに伴なう中毒による不整脈の場合に臨床的に使用さ
れている。これらの試験においても、ラセミ体アンカイ
ツールはそれの２つのエナンチオマーより顕著な効果が
あることが立証された。
第２図にモルモットで実験されたクアバインにより誘導
された不整脈に対するアンカイツール及における正常な
洞律動の占める割合をパーセントで表すことにより決定
した。なお投与量は活性物質の遊離塩基に関する値であ
る。
【図面の簡単な説明】
第１図は、麻酔されたラットが塩化カルシウム（１，５
１１１ｃ９１．ｐ−ウレタン）によって誘発される不整
脈に対するラセミ体アンカイツール（Ｒ，Ｒ；Ｓ　、Ｓ
）型及びそのエナンチオマー（（Ｒ，Ｒ）−型と（Ｓ、
Ｓ）−型〕の効果を示す。 第２図はモルモットで実験されたクアバインにより誘導
された不整脈に対するアンカイノール及びそのエナンチ
オマーの効果を示す。 代理人　浅　村　皓 第１図 言ＩＳ之ＰＸｆ：干整脈を有するラット７　ム　′Ｌ′
−” 第２図 言秀尊された不整脈を有するモルモット　−

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　天然テバインをフエネチルマグネシウムノ・ロ
    デン化物と反応させ、か（して得られたジアステレオマ
    ー（ＲＩ　Ｒ）及び（Ｒ，８）を塩酸塩を低級アルコー
    ルから分別結晶化すること罠より公知の方法で分離する
    アンカイツールラセミ体の製造方法において、上述の如
    く分離されたジアステレオマーを１６０〜２００　’Ｏ
    に加熱することによりエナンチオマー　（Ｓ、Ｓ）に転
    位させ、転位によって形成されたエナンチオマー（Ｓ、
    Ｓ）を公知の方法で未変化ジアステレオマー（Ｒ，Ｓ）
    から分離し、エナンチオマー（Ｓ、Ｓ）を塩基又は塩と
    しての（Ｒ，Ｒ）型の（＋）−アンカイツールと〆のモ
    ル比で溶媒中に溶解し、（Ｒ，Ｒ；Ｓ、８）型のラセミ
    体をその塩基又はその薬理学的に適合する塩の形で単離
    することを特徴とする前記の方法。
  2. （２）　熱転位が高沸点を有する不活性有機溶媒中で行
    なわれる、特許請求の範囲第１項記載の方法。
JP60110058A 1984-05-23 1985-05-22 アソカイノールラセミ体の製造方法 Pending JPS60255771A (ja)

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