JPS60255796A - セフアロスポリン類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なセファロスポリン、その特に抗バクテ
リヤ治療における薬剤としての使用法、及びその製造法
に関する。

２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−アルコキ
シイミノ酢酸基をアシル側鎖として及びピリジニウムメ
チル基を３位に含有するセファロスポリンはヨーロツ・
ぐ特許第６４，７４０号から公知である。

本発明は、一般式Ｉ （Ｉ） 〔式中、Ｒ１は直鎖、分岐鎖又は線式、更に不飽和であ
ることができ且つカルボキシル基で置換されていてもよ
いＣ，−、＝Ｃ６アルキル基を表わし、・□ Ｒ１は直鎖、分岐鎖又は環式、不飽和であることができ
そして随時置換されていてもよいが、未置換のメチル基
を表わすことができないＣ，、Ｃ，アルキル基を表わし
、また の基を表わし、なお Ｒ３はＲ１に対して上述したと同じ意味を有する〕 のセファロスポリン及びその製薬学的に許容しうる塩を
提供する。

式■の好適な化合物は、 そして Ｒ２が直鎖、分岐鎖又は環式及び不飽和であることがで
き且つヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ，アルキルカルボニル、カル
バモイル、スルホ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン
、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−及びジアルキル−アミノ、”Ｉ
〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ，〜Ｃ４アルヤルｆ：ｔ、Ｃ１〜
（１’４フルキルスルフイニル、及びＣ，、Ｃ，アルキ
ルスルホニルによってモノ置換又はポリ置換、好ましく
はポリ置換されていてよいＣ３〜Ｃ６アルキル基を表わ
七、但し Ｒ２が未置換のメチル基を表わすことができない、 ものである。

特に好適な化合物は、 Ｒ２が直鎖、分岐鎖又は環式及び未俤゛救であることが
でき、そしてヒドロキシル、カルボキシル、ＣｌＮＣ４
アルコキシカルボ＝ル、Ｃ，〜Ｃ４アルキルカルボニル
、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ及びアミンによって置換きれていてよいＣ３〜Ｃ４
アルキル基を表わし、但しＲ２が未置換のメチル基であ
ることができない、 ものである。

式１の非常に好適な化合物は、 Ｒ１がＣ，、Ｃ，アルキル基を表わし、そして Ｒ２が随時置換されていてもよい０１〜Ｃ４アルキル基
、例えば特にエチル、プロピル、イソプロピル、シクロ
ゾロビル、ヒドロキシエチル、クロロエチル、メトキシ
メチル、メトキシエチル、ビニル、アリル、カルボキシ
エテル又岐アミノエチルを表わすが、未置換のメチルを
表わさず、そして ものである。

一般式■の化合物は、一般式■ Ｎ ＼ ＯＲ’ 〔式中、Ｒ′は上述の意味を有し、なおアミン基は保護
されていても、されていなくてもよい〕 の化合物を、カルボキシル基を例えばクロルぎ酸エチル
又はメタンスルホニルクロライドで混合無水物に転化す
ることによって活性化した後、酸ハライドへ転化した後
、或いは例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び
ジシクロへキシルカルボジイミドで活性化エステルに転
化した後、一般式■ ＯＯ− 有する〕 の化合物と反応させ、そして適当ならば保護基を開裂し
、また所望の塩を又は塩から遊離の酸を製造する、方法
によって得ることができる。

カルボン酸（ｎ）の、式（ＩＩＩ）のβ−ラクタムへの
結合には、セファロスポリン又ハペニシリン化学から公
知の多くの方法を使用することができる。一般式（ｎ）
のカルボン酸をアミン保護基なしに活性化させ、次いで
この活性化された生成物を、アミンとの塩として溶解し
た式（ｍ）のβ−ラクタムと反応させることが有利であ
るとわかった。式（Ｖ）のスルホンｒｌＲ誘導体を用い
る式［Ｖ）の無水物への活性化は有利である： ＼ ＯＲ’ （ｎ） （ＩＶ） 〔式中、Ｔは基１−ｓｏ２−ｏ−又はハロゲンを表わし
、そして Ｒ４け炭素数１〜１０を有し且つ随時弗素、塩素、ＣＮ
１．ｙエニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ又は
炭素数１〜４のアルキルで置換されていてよいアルキル
基、或いは随時弗素、塩素、臭素、ＣＮ、炭素数１〜４
のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカ
ルボニル、ニトロ、トＩＪ　フルオルメチル及びフェニ
ルで置換されていてよいフェニル基を示す〕。

Ｒ４が置換されている場合には、１〜３つの置換基好ま
しくは言及したものが好ましくは存在する。

Ｒ４け非常に特に好ましくはメチル又ｈｐ−トリル基を
表わす。

式（■）の混合無水物は、好ましくけ式（ＩＴ）のカル
ボン酸を１〜１．４当量のアミンと共に溶媒に溶解し、
そしてこれに１〜１．２当量の式（Ｖ）のスルホン酸誘
導体を反応させることによって製造される。

適当な溶媒は反応条件下に安定であるすべての溶媒、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム又はジ
メチルホルムアミドである。

適やなアミンは５級アミン、例えばトリエチルアミン又
はトリブチルアミン、及び更に立体障害された２級アミ
ン、例えばジイソゾロビルアミンである。

反応は一り０℃〜室温の温度で行なうことができ、低温
は二重結合における置換基の異性化を防止する。活性化
は有利にはジメチルホルムアミド中−４０〜−６０℃ｗ
おい−ｃｃｔ−ｓｏ、ｃｎ。

を用いることによシ、０．２〜２４時間、好ましくけ０
．５〜５時間に亘って行なわれる。

式＋ＴＶ）の化合物の製造に対して言及される溶媒又は
水は弐（ＩＩＩ）の成分の溶解のために使用でき、また
上記製造法で言及したアミンを塩基として用いることが
できる。

一般式（ＩＩ）のカルボン酸を、例えばＮ−ヒドロキシ
サク７ンイミド及びジシクロへキシルカルボジイミド又
は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロへキ
シルカルボジイミドで活性エステルに転化することによ
るその活性化も特に有利である。

適当な溶媒は式（ＩＶ）の無水物の製造に適当なすべて
の溶媒である。

反応は一５０°〜＋１００℃の温度で行なうことができ
る。有利には、活性化をジメチルホルムアミド中１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロへキシルカル
ボジイミドにより室温で２〜６時間行ない、次いで沈殿
したジシクロヘキシ尿素を吸引戸別し、そしてアミン塩
の溶液の形の式（ｍ）の化合物との反応を２〜２４時間
に亘つて行なう。式（■）の化合物の製造に対して言及
した溶媒を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を溶解してよく
、また上記製造法で言及したアミンを塩基として使用す
ることができる。

式（ｍ）の化合物は、式（Ｖｌ） ０Ｏ− （ＶＩ） の化合物からアミン保護基Ｒ１′を開裂することによっ
て得られる。

ここにＲ′は酸に対して不安定な保護基例えばｔ−ブト
キシカルボニル基又は有利には面素的に開裂しうる保護
基であってよい。酵素的に開裂しうる好適な保護基はツ
ェナセル又は２−チェニルアセチルである。

酵素による開裂は、水中或いは水と極性の有機溶媒例え
ばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン中において、
固定化きれたペニシリンＧアシラーゼをｐＨ７〜８、好
ましくはｐＨ７５〜ｚ８で用いることによシ室温下に行
なわれる。

酵素による開裂中、ｐＨ値は塩基例えば水酸化リチウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は三級アミン例
えばトリエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン又はピリジンの添加によって一定に保たれる。

式（Ｖｌ）の化合物は、式（■）の中間体化合物を経て
式（■）のエステルから製造することができる： ０ＯＲ６ （■） （■） 式（■）のエステルにおいて、Ｘは開裂基例えばメシレ
ート、トシレート、フロシレート、トリフレート、ノナ
フレート、ヨーダイト、ブロマイド又はクロライドを表
わし、セしてＲ６はセファロスポリンの化学では通常の
酸保護基、好ましくは酸条件下に開裂しうる保護基、例
えばベンズヒドリル基、４−メトキシジフェニルメチル
又ハを一ブチルを表わす。

式（■）の化合物は酸保護基Ｒ６の開裂によって式（■
）の反応性の遊離酸に転化される。酸に対して不安定で
ある好適な保護基Ｒ６の場合には、保護基が有機溶媒中
で開裂される。好ましくはベンズヒドリル保護基は塩化
メチレン中において、可能ならばアルコキシベンゼン、
好ましくはメトキシベンゼンを添加してトリフルオル酢
酸で開裂される。この開裂反応は一２０〜＋５０℃、好
ましくは０℃において５分〜１時間、好ましくは２０分
間に亘って行なわれる。

式（■）の酸は保護基を開裂させた後に分離することが
できる。しかしながら有利には、生成物は分離せず、精
製しないで式（ＶＩ）の化合物に直接転化される。この
ために、反応（■）→（■）で生成する＋１の溶液は温
和な条件下に真空下に濃縮される。残る粗酸を有機溶媒
中、好ましくはテトラヒドロフラン中に入れ、そして２
〜５０当量、好ましくけ５〜２０当量の式 の三級アミンと反応させる。

この反応は一２０〜＋４０℃、好ましくは２５℃の温度
において１０分〜２時間、好ましくけ６０分間行なわれ
る。反応が終った時、生成物はジエチルエーテルの添加
によって沈殿させることができる。このようにして得ら
れる粗生成物は、シアイオン（Ｄｉａｉｏｎ）ＢＰ２０
又ＦｉＸＡＤ７のような樹脂で精製することができる。

また粗生成物を式（ｍ）の化合物に直接転化することも
有利である。

他に式（Ｖｌ）の化合物は、ＲＩが上述の意味を有し、
且つＲ７が随時置換されたアルキル又はアリール基例え
ばメチル、エチル、プロピル、クロルメチル、ジクロル
メチル、トリクロルメチル、トリフルオルメチル又はフ
ェニルを表わす式（ＩＸ）の酸から製造することができ
る。ここＫ　／？　？は非常に特に好ましくはメチル基
を表わす。

（ＩＸ） （Ｘ） （ＸＩ） 式ＦＩＸ）の出発化合物を、適当な有機溶媒に懸濁させ
、シリル化でシリルエステル（ＸＩ）にして溶解する。

特に適当な有機溶媒はクロロホルム、環化メチレン及び
ジクロルメタンである。シリル化は通常のシリル化剤、
例えばトリメチルクロルシラン（７ＭＣ５）、ヘキサメ
チルジシラザン（ＨＭＤＳ）、Ｎ、Ｏ−ビス−（トリメ
チルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）、Ｎ、Ｏ−ビス−
（トリメチルシリル）−トリフルオルアセトアミド（Ｂ
ＳＴＦＡ）、Ｎ−メチル−Ａ’−）リメチルーシリルア
セトアミド（ＭＳＡ）、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシ
リルトリフルオルアセトアミド（ＭＳ　Ｔ　ＥＡ　）、
１．３−ビス−（トリメチルシリル）尿素又はトリメチ
ルシリルトリフルオルメタンスルホネートを用いて行な
われる。いくつかのシリル化剤の混合物も使用できる。

シリルは一３０〜＋７０℃、好ましくは一１０〜＋１０
℃で５〜５０分間行なわれる。有利には１０倍量まで、
好ましくは２〜５倍量の過剰のシリル化剤が有利に使用
できる。

このように得られる式（Ｘ）のトリメチルシリルエステ
ルの溶液を、−４０〜＋３０℃、好ましくけ一１０〜＋
１０℃において１５分〜２時間、好ましくは３０分〜１
時間に亘り、１〜１０当量、好ましくは５〜４当量のト
リアルキルシリルヨーダイト、特に好ましくはトリメチ
ルシリルヨーダイトと反応させて式（ＸＩ）の化合物を
製造する。

次いで式ＸＩの化合物を、有利には分離せずに、精製し
ないで直接アミン ２ と反応させて式■の化合物を得る。

他に一般式■の化合物は、式（ＸＩ　）〔式中、Ｒ１及
びＲ７は上述の意味を有する〕の化合物を、中間段階で
分離しないでシリル化し且つヨウ化物に転化した後に直
接アミン１ と反応させて式■の化合物とすることによっても製造す
ることができる。この反応は式（Ｘ）の化合物を式（Ｖ
Ｉ）の化合物へ転化するために上述したものと同様の方
法で行なわれる。

本発明による化合物は殊にグラム陰性及びグラム陽性バ
クテリアに対して強力な且つ広い殺菌剤効力を示す。こ
れらの特性が医薬における化学療法用の活性化合物とし
ての用途を可能にする。

本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア微生
物に対して殊に有効である。従って本化合物は医薬及び
獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全身
的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。

例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によっ
て引き起こされる局部的及び／または全身的病気を処置
及び／または予防することができる： 球菌科（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ　）例えばブド
ウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｔｏｃｏｃｃｓ　）例えば黄色ブ
ドウ球菌（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｒｔｔｔ　ａｕｒ
ｅｕｐｔ　）、表皮ブドウ球菌（５ｔａｐｈ、ｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｉｓ　）及びスタフィロコッカス・アエロケ
ネス（Ｓｔａｐｈ、ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　）、及び回連
球菌（Ｇａｆｆｋｙａ　ｔｅｔｒａｇｇｎａ　）（５ｔ
ａｐん、′＝Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕａ　）；乳酸
菌科（Ｌａｃｔｏｂａｃｔｇｒｉａｃｅａｅ　）例えば
連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ　）例えば化膿
連鎖球菌（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｆ
Ｌｇｓ　）、α−及びβ−溶血性連鎖球菌（５ｔｒｅｐ
ｔｏｃｏ−ｃｃｊ　）、非−（ｒ）−溶血性連鎖球菌（
ｎｏｎ　−（ｒ）　−ｈａｅｒｎｏｌｙｔｉｃ　５ｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｓ　）、緑色連鎖球菌（Ｓｔｒ、ｖｉ
ｒｉｄａｎｓ　）及び大便連鎖球菌（Ｓｔｙ、　ｆａｇ
ｃａＨｔｔ　）　（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｓ　）及び肺
炎双球＃１（Ｄｉｐｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏ−
ｎｉαｇ　）（Ｐｎｅｕｍｏｃｑｃｃｉ　）（”　Ｓｔ
ｒ、”　＝Ｓｔｒｇｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　）； 腸内菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃ、ｅａｅ　
）　、例えばコリイ（Ｃｏｌｉ）群のエシェリヒア族バ
クテリア　（Ｅｓｃｈｔｔｒｉｃｈｉａｅ　ｂａｃｔｅ
ｒｉａ　）例え大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｓｃｈｉａ　ｃｏ
ｌｉ）、エンテロバク７−　Ａ、　、バクテリア　（Ｅ
ｒｔｔ８ｒＯｂｃｔＣｔｅｒｂαｃｔｅｒｓα）例エハ
エンテロバクテル・アエロゲネス（Ｅ、ａｅｒｏｇｅｎ
ｅｓ　）及びエンテロバクテ／ｌ／−りｏ７カエ（Ｅ、
ｃｔｏａｃａｓ　）　ＩＥ、　＝Ｅｎｔｅｒｏｂαｃｔ
εｒ）、クレブシェラ属バクテリア（Ｋｌｇｂｓｉｅｌ
ｌａ　ｂａｃｔｅｒｉａ　）例えば肺炎桿菌（Ｋ、ｐｎ
ｅｕｎｏｒｔａｅ　）（Ｋ、＝Ｋｌｅｂｓｉ−ｇｌｌａ
）、セラｆ７属（５ｅｒｒａｔｉａ　）例えば霊菌（Ｓ
ｔｔｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　）、プロテ
ウス群のゾロテラス族（ｐｒｏｔｅａｅ　）バクテリア
：例えば尋常変形菌（Ｐｒ、ｖｕｔｇａｒｉｓ　）、モ
ルガン変形菌（Ｐｒ、ｍｏｒｇａｎｉｓ　）、レットゲ
ル変形菌（Ｐｒ、ｒｅｔｔｇｅｒｔ　）及び奇怪変形菌
（Ｐｒ、ｍ１７ａｂｉｌｉｓ　）（Ｐｒ、＝Ｐｒｏｔｅ
ｕｓ　）Ｈプソイドモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｔｎｏｎａ
ｄａｃｅａｅ　）、例えばプソイドモナス（ｐｇｅｕｄ
ｏｒｎｏｎａｓ　）バクテリア例えば緑膿菌（ｐｓ、ａ
ｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）（Ｐａ、＝　Ｐｓｅｕｄｏｒｎ
ｏｎａｓ　）；及びバクテロイド科（Ｂａｃｔｇｒｏｉ
ｄａｃｅａｅ　）、例えばバクテロイド属（Ｂａｃｔｅ
ｒｏｉｄｇｓ　）バクテリア例えばバクテロイデス・フ
ラギリス（Ｂ、ｆｒａｇｉｌｉｓ　）（／Ｊ、＝Ｂａｃ
ｔｅｒｏｉｄｅａ　）。

上記の病原体は単なる例示であり、決してこれに拘束さ
れるものと解釈すべきではない。

本発明の化合物によって予防、軽減及び／またけ治療し
得る疾患の例として次のものを挙げることができる： 気道及び咽頭空洞の病気；耳炎；咽頭炎：肺炎：腹膜炎
；腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全身感染；気管支炎；
関節炎；及び局所感染。

本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。

また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個個の部分の形態、例えば錠剤
、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤、坐薬及びテンプ
ル剤であることを意味し、その活性化合物の含有量は個
々の投薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例
えば個々の投薬量の１．２．５または４倍或いは個々の
投薬量の１名、Ｉ／ｓまたは１名を含有することができ
る。

個々の投薬量は好ましくけ１回に投与する活性化合物の
量、そして通常１日当りの投薬量の全部、半分、１／ｓ
″！たけＩ／４に対応する量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。

好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆された錠剤、
カプセル剤、火剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液
、塗布剤、軟膏ゲル、クリーム、ローション、粉剤並び
にスプレーを挙げることができる。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤及び粒剤には
活性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含
ませることができる５例えは（０）充填剤及び伸展剤、
例えば殿粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マ
ンニトール及ヒシリカ、（６）結合剤、例えばカルボキ
シメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリ
ビニルピロリドン、（Ｃ）付湿剤、例えばグリセリン、
（ＬＯｒ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭
酸すｌ−ＩＪウム、（１１）溶解遅延剤、例えばノラフ
イン、Ｃ／）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグ
リセリンモノステアレー）、（／Ｌ）吸着剤、例えばカ
オリン及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタ
ルク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マ
グネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
（α）〜（ｉ）Ｋ示した物質の混合物。

錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤及び粒剤には
随時不透明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与え
ることができ、また活性化合物またはその複数のみを、
或いは主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出する
ような組成物であることができ、その使用し得る埋め込
み組成物の例は重合体状物質及びロウである。

また活性化合物またはその複数を随時上記の１種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくるこ
とができる。

坐薬には活性化合物またはその複数に加えて、普通の水
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例え
Ｖ！　Ｃ＋　ａ−脂肪酸とＣＩ　４−アルコール）或い
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液は血液と等張な無菌の形態
であることができる。

治療的に活性な化合物は好ましくは全混合物の約０．１
〜９９５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃
度で上記の製薬学的調製物中に存在すべきである。

また、上記の製薬学的調製物には本発明による活性化合
物または製薬学的調製物は局所的、経口的、非経口的、
腹腔内及び／または肛門部に、好ましくは経口的または
非経口的、例えば静脈内または筋肉内に投与することが
できる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明による活性化合物またはその複数を随
時数回に分けて約１〜約１０００、好ましくは１〜２０
０■／ｋｌ？体重／２４時間の合計量で投与することが
有利であることがわかった。

個々の投与物は好ましくは約１〜約’２５０、特に１〜
６０１１１７７に９体重の量で本発明による活性化合物
またはその複数を含有する。しかしながら、上記の投薬
量からはずれる必要があり、特にそのことは処置を受け
る患者の性質及び体重、病気の性質及び重さ、調製物及
び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点または間隔に
依存するであろう。

かくして成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よ
り少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活性
化合物の上記量を超えなければならないこともある。特
定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当
該分野に精通せる者にとってはその尋問知識に基づき容
易に決定することができる。

本発明による化合物は、作用のスペクトルを広げる目的
で、他のβ−ラクタム抑制剤またはアミノグリコシド抗
生物質、例えばゲンタマイシン、シソマイシン、カナマ
イシン、アミカシンまたはトブラマイシンと組み合わせ
ることができる。

本発明による活性化合物は、動物の飼育のすべての分野
において、生長促進剤として及び健康な及び病気の動物
の養分吸収改良剤としても使用することができる。

本発明による活性化合物の活性は、動物の種類及び性に
は殆んど無関係である。該活性化合物は若い動物の飼育
及び動物の肥満化に特に有用である。次の家畜及び愛が
ん動物は、本活性化合物を用いて生長を促進及び加速し
及び養分吸収を改良しうる動物の例として挙げることが
できる：温血動物、例えば牛、豚、馬、羊、やぎ、猫、
犬、ｔ＋毛皮用の動物、例えばミンク及びテンテラ２家
きん、例えばにわとり、がちょう、あひる、七面鳥、鳩
、おうむ及びカナリヤ、及び冷血動物、例えば鯉の如き
魚、及びへびの如き爬虫類。

望ましい効果を達成するために動物に投与される本発明
による活性化合物の量は、実質的に活性化合物の有利な
性質に基づいて変化させうる。それは好ましくは１日当
り約０．ｏ１〜５０．％に０．１〜１０岬／体重ゆであ
る。投与期間は数時間又は数日間〜数年間であってよい
。投与しうる活性化合物の量及び対応する投与期間は、
特に動物の種類、性及び健康状態及び動物の飼育方法に
依存し、同業者には容易に決定できる。

本発明による活性化合物は、通常の方法に従って動物に
投与される。投与方法は、特に動物の寞種類、挙動及び
健康状態に依存する。即ち投与は規則的な又は不規則的
な間隔で１日１回又は数回に亘り経口的に又は非経口的
に行ないうる。便宜的な理由のために、特に動物による
食物及び／又は飲料水の摂取と時間を合わせての経口投
与が多くの場合好適である。

本発明との関連における飼料とは、固体及び液体の飼料
、更に飲料液及び水として理解することができる。

本発明による活性化合物は、純基質として又は処方物の
形で、即ち無毒性で不活性な種類の賦形剤との混合物と
して、例えば担体と共に及び栄養調製剤において通常の
如き調製物の形で投与しうる。

本発明による活性化合物は、随時医薬活性化合物、鉱物
塩、痕跡元素、ビタミン、蛋白基質、脂肪、着色剤及び
／又は風味剤との調製物の適当な形で投与してもよい。

飼料及び／又は飲料水と一緒の経口投与は推奨できる。

活性化合物は必要に応じて飼料及び／又は飲料水の全量
ないし１部に添加される。

本発明による活性化合物は、通常の方法に従い、好まし
くは微粉砕形の純基質として又は食べうる無毒性賦形剤
との混合物としての調製物の形で、しかも随時ブレミッ
クス又は飼料濃厚物の形で簡単に混合することにより飼
料及び／又は飲料水に添加しうる。

飼料及び／又は飲料水は、本発明による活性化合物を、
例えば約０．０１〜５０、特に０．１〜１０ｐｐｍ＜重
量）の濃度で含有する。飼料及び／又は飲料水中の活性
化合物濃度の最適量は、特に動物が摂取する飼料及び／
又は飲料水の量に依存し、同業者には容易に決定できる
。

飼料の性質及びその組成はこの場合重要でない。

好適には活力を与え且つ体を形成する基質、即ちバラン
スのとれた通常の栄養物を含有する普通の市販の飼料組
成物すべてが用いられる。飼料は例えば植物基質、例え
ば乾し草、大根、穀類及び穀類副産物、動物基質、例え
ば肉、脂肪、骨肉及び魚類産物、ビタミン、例えばビタ
ミンＡ、Ｄ複合体及びＢ複合体、蛋白質、アミノ酸、例
えばＤＬ−メチオニン及び無機基質、例えば炭酸カルシ
ウム及び塩化ナトリウムからなっていてよい。

飼料濃厚物は、食べられる基質、例えばライ麦粉、とう
もろこし粉、大豆粉又は炭酸カルシウム、及び随時他の
栄養物及び身体形成基質並びに蛋白質、鉱物塩及びビタ
ミンと一緒に本発明による活性化合物を含有する。それ
らは通常の混合法に従って調製できる。

プレミックス及び飼料濃厚物において、活性化合物岐好
ましくはその表面を覆う適当な試剤により、例えば無毒
性ワックス又はゼラチンにょシ空気、光及び／又は湿気
から保護されていて本よい。

次のものは本発明による活性化合物を含有するひよこの
飼料の組成例である： 小麦２００　ｇ、とうもろこし５４０１、粉砕豆３６１
ｇ、牛のクロウ６０１１．燐酸二カルシウム１５１１炭
酸カルシウム１０ｇ、沃素を加えた塩化ナトリウム４ｇ
、ビタミン／鉱物混合物７．５．９及び活性化合物プレ
ミックス２．５１ｈ、注意深く混合すると、１ｋｇの飼
料を与える。

飼料混合物１ゆけ、ビタミンＡ６００１．Ｕ・。

ビタミンＤ、１００１．Ｕ、、ビタミンＥ１０１１１Ｐ
１ビタミンＫ　ｓ　１１１ｖ％　リボフラビン５岬、ぎ
リドキシン２岬、ビタミンＢＩｔ　２０９ｎｅｌ、パン
トテン酸カルシウム５Ｗ、ニコチン酸３０岬、コリン塩
化物２００Ｈｉ、Ｍｎ５Ｏ，−Ｈ，０２００ｙｑ、Ｚｎ
５０４−７１，０　１４（１ｗｑ、ＦｅＳＯ４−７Ｈ２
０１００Ｍ９及びＣｕＳＯ４・５Ｂ、０　２０■からな
る。

活性化合物プレミックスは、本発明の活性化合物を望ま
しい量、例えば１０１Ｎ９で含有し、更にＤＬ−メチオ
ニン１ｇ及びプレミックスが２．５ｇとなるような量の
大豆粉を含有する。

次のものは本発明による活性化合物を含有する豚の飼料
の組成例である： 砕いた穀類飼料６５０１　（とうもろこし２００１１砕
いた大麦１５０＃、砕いた烏麦１５０Ｉ及び砕いた小麦
１３０Ｊ’）、魚肉ａｏ！ｉ、砕いた大豆６０Ｓ１タピ
オ力肉６０ｇ１醸造用イースト５８ｇ、豚用のビタミン
／鉱物混合物（組成、例えばひよこの飼料と同じ）ｓｏ
ｙ、綿実ケークミール３０ｇ、とうもろこしグルテン飼
料５０ｇ１大豆油１０Ｉ、砂とうきびの糖みる１０．９
及び活性化合物のプレミックス（組成、例えばひよこの
飼料と同様）２＆は、注意深く混合すると飼料１ゆを与
える。

上述の飼料混合物は、好ましくはそれぞれひよこ及び豚
を生長させ且つ肥らせることを意図するが、他の動物の
生長及び肥育に対しても同一の又は同様の組成で筐用し
うる。

実施例　１ ベンズヒドリル６−クロルメチル−７β−フェニルアセ
トアミドー６−セフエムー４−カルボキシ無水テトラヒ
ドロフラン！１．５１中ベンズヒドリル５−ヒドロキシ
メチル−７β−フェニルアセトアミド−５−セフェム−
４−カルボキシレート（例えばヘルプ・ヒム・アクタ（
Ｈｅｌｖ、Ｃｈｉｓ。

Ａｃｔα）、５７．２０４４　（１９７４）に従って製
造）１０３＃（０，２モル）の溶液に、ピリジン２４ゴ
（０５モル）、ジメチルホルムアミド４００ｄ及び塩化
チオニル２１．６ｍ（０，３モル）全氷冷しながら添加
した。１０分後に、混合物を回転蒸発機で濃縮し、残渣
を酢酸エチル２１中に入れ、混合物を炭酸水素ナトリウ
ム溶液と２回及び水と１回振とうすることによって抽出
した。有機相を珪藻土及び活性炭各５０ｇと攪拌する仁
とによって抽出し、抽出物をシリカゲルで覆ったガラス
フィルターを通して吸引濾過した。次いでろ液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を塩化メチレン２０
〇−中に入れ、生成物を石油エーテルで沈殿させた。

収量ニア６ｇ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ　ｇ　）　δ（ｐｐｍ）　＝７
．２０−７，５０（１５７７、ｍ、芳香族）；６．９６
＋ＩＨ１ａＳ　ＣｌＯ２）：６．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝９　Ｈｚ。

ＮＲ）；　５．８６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９７ｆｔ　、
Ｊ＝５　ＨｚＳ／／−７）：４．９５　（ＩＨ，ｄ、／
＝５ＩＩｓ、Ｂ−６）Ｈ４，３６（２，Ｚ／１　ｂｓ、
ＤＢ、−Ｃ１）；　５．６６（１Ｅ１　ｄ、／＝１５　
Ｈｚ。

０−ＣＨ，−）ｉ　五５８１’、ＢＸ　ｄ、／＝１５Ｈ
ｚ、０−Ｃ１１，−）　；３．５６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ
＝１８　ＥｘＳＲ−２）；及び１４０（ＩＨ，ｄ１／＝
１８　Ｅｚ、Ｈ−２）。

実施例　２ ７−アミノ−６−（１−エチル−１−ピロリジニウム）
メチル−５−セフェム−４−カルボキシレート ベンズヒドリル５−クロルメチル−７β−フェニルアセ
トアミド−３−セフェム−４−カルポキ’／レ−）１０
．９（１ａ８ミリモルンを無水塩化メチレン１１２−に
０℃で溶解した。アニソール５６−及びトリフルオル酢
酸５６ゴを添加した後、混合物を０℃で２５分間攪拌し
た。これを真空下に濃縮し、ベンゼン１０（ｌｉｔ／を
添加し、このバッチを真空下に１時間攪拌した。残渣を
無水テトラヒドロフラン１００−に溶解し、Ｎ−エチル
ピロリジンｉａ６ｇ＋１８８ミリモル）を添加した。

この溶液を室温で６０分間攪拌した。エーテル１０ロー
を添加した。生成した沈殿を吸引戸別し、エーテル５０
０ゴで洗浄し、ＮαＢＣＯ，の添加によって水５０−に
溶解した。次いで固定化された被ニジリンＧアシラーゼ
を添加し、ｐＨ値をエタノール中４Ｎトリエチルアミン
の添加によって一定に保った。酵素による開裂が完結し
た時、アシラーゼを戸別し、ろ液を濃塩酸でｐＨ２ＫＩ
、た。

生成した沈殿を、シリカゲルを通しての吸引濾過によっ
て炉別し、炉液をアセトン２１ＶＣ嫡々に添加した。所
望の生成物が塩酸塩として晶出した。

これを吸引戸別し、乾燥した。

収量：　１．７６ｇ（ｙ、Ｈｃｌ　ｘＥ、Ｏｌ　２６．
５％）。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　：δ（ｐ７）ｆｆｌ）＝５．３１　
（１＃。

ｄ、／＝５　ＨｚｌＢ−７−ラクタム）Ｈ５，１２（Ｉ
Ｂ、ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、Ｈ−６−ラクタム）：４．６２
　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ−１４ＨｚＳＣＨ，−ピロリジン）
；　３．８８　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４　Ｈｚ。

ＣＨ，−ピロリジン）：５．８６　（１１１，ｄＸ　Ｊ
＝１８　Ｈｚ、５−ＣＥ、）；　３．５８　（１／７．
ｄ、Ｊ＝１８　Ｈｚ、５−ＣＨ，）；　３．４２　（４
Ｈ。

ｍｌ　ピロリシフ）；　３．２４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ、−ＣＭ、−Ｎ”　−）　、　２．０６１４Ｈ％　
！ピロリジン）；及び１．２４　＋３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７
ＨｚＳ　ＣＨ，）。

実施例　５ ７β−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−＋１−エ
チル−１−ピロリジニウム）メチル−５−セフェム−４
−カルボキシレート（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル
ー４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸３５３１１Ｆ（
１，フロミリモル）ヲ、窒素下室温において無水ジメチ
ルホルムアミド２．７ｄＫ溶解した。Ｎ−エチルジイソ
プロピルアミン１１３ａＪ、）リフロピルアミン１２５
ｔｒｌ及びトリブチルアミン１５２μｌを添加した後、
混合物を一５０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロ
ライド１４５ｔｔｌを添加し、溶液を一５０℃で３０分
間攪拌した。次いでこの溶液を、０℃に冷却した水０．
８５−及びトリエチルアミン０．７−中７−アミノ−５
−（１−エチル−１−ピロリジニウム）−メチル−５−
セフェム−４−カルボキシレート（ｘＨＣｌ）４７０岬
（１，３５ミリモル）の溶液に迅速に添加した。５分後
に、この反応溶液をアセトン１５０−に添加した。生成
した沈殿を吸引戸別し、乾燥し、吸着剤樹脂ＨＰ２０に
よるクロマトグラフィー（流出剤ニアセトニトリル／水
＝５／９５）に供した。

収量：４００岬（５９％） ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝９．
６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９　ＨｚｌＮＢ）；７．２８（
２Ｈ，ｂｓ、ＮＦ２　）　；　６．７　Ｂ　（１１１゜
８、チアゾール）：５．６９　（１，１！？、ｄｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ　、　Ｊ＝５　Ｈｚ　ＳＨ−７−ラクタム）；
５．１５　＜１１１．ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、Ｈ−６−ラク
タム）　；　５．０　Ｂ　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１４　Ｈ
ｚ。

ＣＩＩ　、−ピロリジン）；　３．８８　（１Ｈ，ｓ、
０ＣＥｓ　）　；　３．８５　（１８，ｄ、　Ｉ＝１４
　Ｈｚ。

ＣＩＯ，−ピロリジン）＋３．８１１１ＨＸ　ｄ、Ｊ＝
１８　Ｈｚ、　５−ＣＨｔ）　：３．２０−３．５０　
（７Ｂ、ｍＸ　５−ＣＨ２、−ＣＭ、−Ｎ−１ピロリジ
ン）Ｂ２．０４　（４１，ｍ、ピロリジン）；及び１．
２８　（５１１Ｓ　ｔ、Ｊ＝７　Ｈｚ、ＣＭ、）。

実施例　４ ７−アミノ−３−（１−エチル−１−ピペリジニウム）
メチル−５−セフェム−４−カルボキシレ実施例２と同
様にして、この化合物を、ベンズヒドリル６−クロルメ
テルー７β−フェニルアセドアはドー３−セフェムー４
−カルボキシレート及びＮ−エチルピペリジンから製造
した。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：　δ（７＋７＋ｆｉ）−５，
３１（１＃、ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、ｌｌ−７−ラクタム）
；５．１０　（ＩＨｌ　ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、Ｈ−６−ラ
クタム）；　４．５９　（１／７　；　ｄ、／　＝１　
５　１１ｔ、ＣＨ。

−ピペリジン）；五８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｊＢＨｚＸ
　５−ＣＢ、）；３．８７　（ＩＬ　ｄ、Ｊ＝１５　Ｊ
ｌｚ、ＣＨ，−ピペリジン）Ｂ３．４５（ＩＥＳｄ、Ｊ
　＝１８　Ｈｚｌ、５−ＣＨり　ｉ　３．３４＜２ＨＳ
　ｑｓ　Ｊ＝７　Ｈｚ、−ｃＨ２土Ｎ−）：３．００−
３．２０　（４Ｈ，ｍ、ピペリジン）：１．４０−１．
７０　（６１１，ｍ、ピペリジン）：及び１．１９　（
５ＨＳ　ｔ、Ｊ＝７　Ｈｚ、ＣＨｓ　）。

実施例　５ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−エ
チル−１−ピペリジニウム）メチル−６−セフェム−４
−カルボキシレート実施例　３と同様にして、この化合
物を、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸及び７−アミノ−３−（１−
エテル−１−ピペリジニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートから製造した。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐ１＝９．６
５　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９　Ｈｚ、Ｎ１１）ニア２６（２
／７．ｂｓ、ＮＨｔ　）　；　６．７７　（Ｉ　Ｈ。

８、チアゾール）；　５．７０　（ＩＨＸ　ｄｄ、／＝
９Ｈｚ、Ｊ＝５　ｆｉｚ、Ｈ−７−ラクタム）；５．１
５　（１／’／、ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、１１−６−ラクＩ
ム）；５．１０　（ＩＨＳ　ｄＸ　Ｊ＝１４　ｆｉｚ。

ＣＨｔ　−ビ＜ＩＪシフ）；３．８０−！Ｌ９０　（５
Ｈ。

ｍ、０ＣＲ８、ＣＨ，−ピペリジン、５−ＣＨ，）；３
．３０−３．５０　（７Ｂ、　ｍ、５−ＣＨ，−Ｎ−、
ピペリジン）Ｈｌ、４０−１．８０（６ｊ７Ｓｔｎ、ピ
ペリジン）；及び１．１９　（５Ｈ，ｔＸＪ＝７　Ｈｚ
、ＣＥ、）。

実施例　６ ３−［（１−２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニ
ウム〕メチルー７β−フェニルーアセ）アミド−６−セ
フェム−４−カルボキシレート３−アセトキシメチル−
７β−フェニル−アセトアミド−５−セフェム−４−カ
ルボン酸４．６８１（１２ξリモル）を、窒素上室温に
おいて無水塩化メチレン４８ｍ／に懸濁させ、次いでＮ
−メチル−Ｎ−ト、’）メチル−シリルトリフルオルア
セトアミド（ＭＳＴＩＦＡ）７．６ｄ（３６ミリモル）
の添加によって溶解させた。０°Ｃまで冷却させた後、
トリメチルシリルヨーダイト７ｍ（４８ミリモル）を添
加し、この反応溶液を０℃で１時間攪拌した。無水テト
ラヒドロフランＺ６−の添加後、混合物を０℃で更［１
５分間攪拌した。次いでＮ−（２−ヒドロキシエチル）
ピロリジン１４．４−（１２０ミリモル）を添加し、続
いて溶液を６０分間攪拌した。水２．４ｄを添加し、更
に５分後混合物をエーテル２００献上に注いだ。エーテ
ルを油状残渣から傾斜し、残渣をエーテルと共に再び攪
拌し、再度傾斜した抜水の中に入れ、混合物を吸着剤樹
脂ＢＰ２０によるクロマトグラフィー（流出剤ニアセト
ニトリル／水　５／９５　）に供した。

収量：ム６ｇ（６８％）。

Ｉｎ−ＮＭＲ（１）、−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝９
．１３　（１Ｈ，ｄ、　／　＝９　Ｈｚ、　Ｎ１１）　
。

７．２８（５Ｅ、ｍ、芳香族）　；　５．５５　＋　１
１１゜ｄｄ、Ｊ＝９　Ｈｚ、！＝５　ｆｉｚ、Ｈ−７−
ラクタム）：　５．０６（１Ｅ、ｄ、／＝５　ｆｉｚＳ
／／−６−ラクタム）Ｃ５，０４＋ＩＨＳ　ｄ、／＝１
４１１ｚ、Ｃ１ｌ、−ピロリシフ）　？　５．９５　（
ＬＪ７．　ｄ。

Ｊ＝１４　／７ｇ、ＣＨ，−ピロリジン）Ｈ３，３３−
′５．８５１１２Ｈ，ｍ）；及び２．０４　（４ＨＳｍ
。

ピロリジン）。

実施例　７ ７−アξノー３−　ＣＩ　−、（２−ヒドロキシエチル
）−１−ピロリジニウムコメチル−５−セフェム−水１
０〇−中３−［１−（２−ヒドロキシエチル−１−ピロ
リジニウム〕メチルー７β−フェニルアセトアミド−ろ
−セフエムー４−カルボキシレー）３．５．９の溶液に
、固定化されｆｃ被ニジリンＧアン２−ゼ４ｙを添加し
、ｐＨ値をエタノール中４Ｎトリエチルアミンの添加に
よってＺ８の一定に保った。酵素による開裂が完了した
時、アシラーゼを炉別し、ろ液を濃塩酸でｐＨ２にした
。

生成した沈殿をシリカゲルを通して吸引戸別し、炉液を
アセトン２１中へ滴々に添加した。所望の生成物が塩酸
塩として晶出した。これを吸引戸別し、乾燥した。

収Ｉｌｌ：　１．９．！ｉ’　（ｘＢＣｌ　ｘＨ７Ｏ１
６４％）。

’Ｅ−ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝５．
３３　（ＩＢ、　ｄ、　Ｊ＝５　１１ｚＸＨ−７−ラク
タム）；５．１３（１＃Ｘｄ、　Ｊ＝５　ｆｉｚＸｌｌ
−６−ラクタム）　？　４．７０　＜１１１．　ｄ、／
＝１４Ｈｚ、ＣＨ，−ピロリシフ　）　；５．９３　（
２Ｈｚ’　”％ＣＨ，−ＯＲ）、３．８７　（１／７Ｘ
　ｄ、／−１８Ｈｚ、５−ＣＨ，）；　３．３０−３．
７０１７Ｂ、ｍ）：及び２．１１　（４Ｈ，ｍ、ピロリ
ジン）。

実施例　８ ７β−［ＩＺ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−［１−（
２−ヒドロキシエチル）−１−ピロル リシニウム〕メビ５−セフェムーカルボキシレート 実施例３と同様にして、この化合物を（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾルー４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸及び７−アミノ−３−Ｃ１−（２−ヒドロキシエチル
）−１−ピロリジニウムヨーメチル−５−セフェム−４
−カルボキシレートから製造した。

ＩＮ−ＮＭＲ（Ｄ６−　ＤＭＳＯ）：δ＜ｐ７ｒｍ）＝
９．５８　（ＩＲＳ　ｄ、Ｊ＝）Ｉｌｚ、ＮＢ）：９．
２４　＜２Ｈ，ｂｓｌＨＢ、）；６．７１　（ＩＬ８、
チアゾール）　；　５．６４　＋　１／７．　ｄｄ、　
／＝９Ｈｚ、Ｊ＝５　Ｅｚ、Ｂ−７−ラクタム）：５．
１１　（１１１Ｓ　ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、　Ｈ−６−ラク
タム）；　５．０３　（１Ｈ，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ。

ＣＨ，−ピロリジン）；３．９３　（１７７、ｄＳ　Ｊ
−１３Ｈｚ、ＣＤ、−ピロリシフ）　；３．８１　（３
Ｅ、ｓ、ＯＣＲ，）、五８０（２Ｈ，常、ＣＢ。

−０１１）　；　３．７７　（１Ｈ，、ｄＳＪ＝１８　
Ｈｚ。

５−ＣＨ，）　：３．３０−３，６０　＋７Ｈ，ｆｆ１
）　；及び２．０１　（４７７、ｔｎ、ビ０１７ジン）
。

実施例　９ ５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジウ
ムゴーメチルーフβ−フェニル−アセトアミド−５−セ
フェム−４−カルボキシレート実施例６と同様にして、
この化合物を、６−アセドキシメチルー７β−フェニル
アセトアミド−６−セフェム−４−カルボンｍ及ヒＮ　
−（２−ヒドロキシエチル）−ビＲリジンから製造した
。

’Ｂ−ＮＭＲ（／Ｊ６−　ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝
９．１７（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝９　Ｊｌｚ、　Ｎ／７）；７
、３０　（５Ｈ，ｍ、芳香族）：５．５６（１Ｅ。

ｄｄ、Ｊ＝９　Ｈｚ、Ｊ＝５　Ｈｚ、Ｈ−７−ラクタム
）　；５．０９　（ＩＨ，ｄＳＪ＝５　ｆｉｚｌＢ−６
−ラクタム）電５．０８　（１ｊ７．　ｄ、　Ｊ＝＝１
３ＨｚＳＣＭ、−ピペリジ７）；３．１０−３．９０（
１２ＨＸｍ）Ｈ及び１．４０−１．９０　（６Ｈ，ｒｎ
）。

実施例　１０ ７−アミン−３−［：１−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ビＪリジニウム〕メチルー３−セフェム−４−カル
ボキシレート 実施例７と同様にして、この化合物を、５−［１−（２
−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニウム〕メチルー
７β−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カル
ボキシレートからＨｍした。

′Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：　δ（ｐｐｍ）＝５．３４（
１／７．ｄ、７＝５　Ｈｚ、Ｈ−７−ラクタム）；５．
１４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、Ｂ−６−ラクタム）
；４．７５　（ＩＨ，ｄＳ７＝１４　Ｈｚ。

ＣＤ、−ピペリジ７）；五９６　（２ＨＳｍ、ＣＨ。

−０１１）：Ａ９１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８　Ｈｚ。

Ｓ　Ｃ１１ｔ　）　；五１０−３．６０　（７ＨＳｍ）
　；及び１．４０−１．９０　（６Ｈ，常、ピペリジン
）。

実施例　１１ ７β−［（Ｚ）−２−＋２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔１−（
２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジウム〕メチルー
５−セフェム−４−カルボキシレー 実施例５と同様にして、この化合物を、（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾルー４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸及び７−アミノ−３−（１−（２−ヒドロキシル）
−１−ビー！リジニウム〕−メチルー３−セフェム−４
−カルボキシレートカら製造した。

１１１−ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）：　δ（ｐｐｌ＝９
．６１　（１ＨＳ　ｄ、Ｊ＝９　Ｈｚ、ＮＨ）；７．２
６（２Ｈ，ｂｔｔ、ＮＨｔ　）＋６．７４　（ＩＨ。

８、チアゾール）；　５．６７　＋　ＩＨ，ｄｄＸ　Ｊ
＝９Ｈｚ、Ｊ＝５　Ｈｚ、Ｈ−７−ラクタム）；５．１
５（１Ｈ，ｄ、／＝５　Ｈｚ、Ｈ−６−ラクタム）；５
．０９　（ＩＨ，ｄＳ７＝１４　Ｈｚ、　ＣＨ，−ピに
リジン）：４．０１（１Ｈ，ｄＸ　Ｊ＝１４　Ｈｚ。

ＣＢ、−ぎイリジン）：　５．８４　（５Ｈ，ａ、０Ｃ
Ｒ３）Ｈ＆８０　１５１．ｍ）　；３．１０−３．５０
（７Ｈ，ｍ）Ｂ及び１．４０−１．９０　（６Ｈ，ｍ。

ピペリジン）。

実施例　１２ ５−Ｃ４−（２−ヒドロキシエチル）−４−モルフオリ
ニウム〕メチルー７β−フェニル−アセトアミド−５−
セフェム−４−カルボレート実施例６と同様にして、こ
の化合物を、３−アセトキシメチル−７−フェニルアセ
トアミド−５−セフェム−４−カルボン酸及びＮ−（２
−ヒドロキシエチル）モルフォリンから製造した。

重Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ、　）　：　δ　（ｐｐｍ
）＝９．１９（１／７．ｄ、Ｊ＝９　Ｈｚ、ＮＢ）；７
、３４　（５ＨＳｍ、芳香族）＋５．６２（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝９　ＨｚＳＪ＝５　Ｈｚ、Ｈ−７−ラクタム
）　；　５．２０　（１Ｅ、　ｄ、　Ｊ＝１４　Ｈｚｌ
ＣＭ、−モル７オリン）＋５．１３（ＩＨ，ｄ、！＝５
　Ｈｚ、Ｈ−６−ラクタム）、４．１６（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝ｊ　４　Ｈｚ、ＣＭ、−モル７オリ７）：及び
３．３０−４．ｊＯ（１６Ｈ，ｍ）。

実施例　１３ ７−アミノ−３４４（２−ヒドロキシエチル）−４−モ
ルフオリウム〕メチルー３−セフェム−４−カルボキシ
レート 実施例７と同様にして、この化合物を、５−［４−（２
−ヒドロキシエチル）−４−モルフオリニウム〕メチル
ー７β−フェニルアセトアミドー５−セフェム−４−カ
ルボキシレートから製造した。

ＩＳ−ＮＭＲ（、Ｚ）、０）：δ（７）ｐｍ）＝５．５
６（ｊＨｌ　ｄ、Ｊ＝５　ＨｚｌＨ−７−ラクＩム）；
５．１５（１ｊ！７．ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、ｌｌ−６−ラ
クタム）；　４．８Ｂ　（ＩＨＳ　ｄ、！＝１４　Ｈｚ
。

ＣＨ，−モルフォリン）＋４．２１＋ＩＨ，ｄ、／＝１
４　Ｈｚ、ＣＢ、−モｈフオ＋）ン）　：及（＋３．３
０−４．１０　（１４Ｈ，ｍ）。

−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−５
−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−４−モルフオＶづ
ムコメチル−６−セフェム−４−カルボキシレート 実施例５と同様にして、この化合物を、（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾルー４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸及び７−アミノ−５−Ｃ４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−モルフオリニウムツーメチル−５−セフェム
−カルボキシレートから製造した。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ、）：δ（ｐｐｍ）＝９．
６３　（ＩＨ，ｄＸＪ＝９　ＨｚＳＭＥ）；１２８（２
Ｈ１ｂ８、ＮＨｔ　）　：　６．７７　（Ｉ　Ｉｆ。

Ｊ＝１４　Ｈｚ、ＣＨ，−モルフォリン）；５．１１　
（１７７、ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、Ｅ−６−ラクタム）；４
．１５（１７７、ｄＳＪ＝１４　Ｈｚ。

ＣＢ、−モルフォリン）；　′５．８７１３Ｈ，ｓ、０
ＣＲｓ　）；及び３．３０−４．００　（１４ＨＳｍ）
。

実施例　１５ ７−アミノ−５−（４−エチル−４−モルフオリニウム
）メチル−６−セフェム−４−カルボキシレート 実雄側１３と同様にして、この化合物を、ベンズヒドリ
ル３−クロルメチル−７β−フェニルアセトアミド−５
−セフェム−４−カルボキシレートから製造した。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δｔ　ｐｐｍ＞＝
５．３５（１７７Ｓｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、Ｈ−７−ラクタ
ム）；　５．１６　（ＩＨ，ｄＳＪ＝５　Ｈｚ、Ｒ−６
−ラクタム）　＋４．５８　＋１４７．　ｄ、　Ｊ二１
４１１ｔ　ＳＣＨ，−モルフオリ７）；　４．０２　（
１゜ｄ、７＝１４　ＨＥＸＣＢ、　モル７オリン）；五
９６（４Ｂ、情、モルフォリン）；３．９０（ＩＨ，ｄ
Ｓ　Ｊ＝１８　Ｈｚ、５−ＣＨ，）ｓ　３．３０−３．
６０　（７ＨＳｍ、５−ＣＢ、　、モｈフオ＋）　ン、
７　ＨｚＳ　ＣＨ３）。

実施例　１６ ７β［（Ｚ）−２−＋２−アミノチアゾルー４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−６−（４−エチ
ル−４−モルフ、オリニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボキンレート実施例ろと同様にして、この化合
物を（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸及び７−アミノ−３−（４−エ
チル−４−モルフオリニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートから製造した。

ＩＢ−ＮＭＲ（ＤＭ、５Ｏ−ｄ、）：δ（ｐｐｍ）＝９
．５９　［１１Ｓ　ｄ、Ｊ＝９　Ｈｚ、ＮＨ）；７２５
（２／７．ｂａ、ＮＨｔ　）　ｉ　６．７５　（１／／
、Ｈｚ、Ｂ−７−ラクタＡ）　；　５．２３　（１／７
．　ｄ。

Ｊ＝１３　１１ｚ、ＣＢ、−モルフォリン）、５．１６
（１／７．ｄ、／＝５　Ｈｚ、Ｈ−６−ラクタム）、３
．８０−４．００（６Ｈ，情、ＣＨ，−モルフォリン、
モル７オリン、５−ＣＨ，）　ｉ　３．８６　（５Ｈ１
８、ＯＣＲ，）７５．３０−１６０　＜７１１Ｓ　ｍ。

Ｓ−ＣＭ、、モルフォリン、−ＣＨ，−Ｎ−）。

及び１．２５　（５Ｈ，ｔ、Ｉ＝７Ｂｚ　ＳＣＨ，）。

実施例　１７ ツーアミノ−６−（１−プロピル−１−ピロリジニウム
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例１７と同様にして、この化合物をベンズヒドリル
５−クロルメチル−７β−フェニルアセトアミド−５−
セフェム−４−カルボキシレート及びＮ−ゾロビルピロ
リジンか牧製造した。

ＩＮ−ＮＭＲ（ＤｔＯ）　：δ（ｐ　ｐ　ｍ　）　＝　
５．５５（１／７．ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、Ｂ−７−５クタ
ム）；５．１５＜ＩＨＳ　ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、Ｂ−６−
ラクタム）　Ｈ４，６５（１ｊ７Ｓｄ、　Ｊ＝１５　Ｈ
ｚ。

ＣＢ、−ピロリジン）；３．９６　（ＩＨ，ｄ、／＝１
５　Ｅｘ、ＣＤ、−ピロリシフ）？３．８８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１８　Ｈｚ、５−Ｃｌ、）；３．５５＋１ＨＳｄ
、／＝１８　Ｈｚ、５−ＣＢ、）＋五４５　（４８５ｍ
、ピロリジン）：５Ａ２　（２Ｈ。

１１シフ）：　１．６６　＜２１．ｍ、−ＣＢｔ　）；
及び０．８５（３ｊ７．町ＣＤ、　）。

実施例　１８ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−メトキシ−イミノアセトアミド〕−３−（１−
プロピル−１−ピロリジニウム）メチル−５−セフェム
−４−カルボキシレート実施例５と同様にして（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸及び７−アミノ−５−（１−プロビル−１−
ピロリジニウム）メチル−５−セフェム−４−カルボキ
シレートから製造した。

ＩＳ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ（ｐｐｍ）＝９．
５８　（１１１，ｄ、Ｊ＝９　Ｈｚ、ＮＨ）；７．２４
（２／７．ｂａ、ＮＢｖ　）　；　６．７５　（Ｉ　Ｈ
。

８、チアゾール）；　５．６７　（ＩＨＳ　ｄｄ、Ｊ＝
９　Ｈｚ、／＝５　Ｈｚ、Ｈ−７−ラクタム）；５．１
５　（１’Ｈ，ｄ、Ｊ＝５　ＨｚＳＲ−６−ラクタム）
；　５．０８　（１ＨＳ　ｄＸ　Ｊ＝１５　Ｈｚ。

ＣＤ、−ビロリジンン　；五８６（３ｊ７，８．０ＣＨ
ｓ　）：　３．８０　（２Ｈ，ｍ１ＣＨｔ−ビＣＩ　Ｉ
Ｊレジン５−ＣＢ、）　：　３．４５　（５ＨＳｍ、ピ
ロリジン、５−ＣＬ　）；　３．１５　＜２Ｈ，ｍ、１
．７４　＋　２Ｈ，ｍ、−ＣＨ，−）ｉ及び０９０（５
ＨＸ　ｔ、ｌ＝７　Ｅｚ、ＣＭ、）。

実施例　１９ ７−アミノ−５−（１−インゾロビル−１−ピロリジニ
ウム）メチル−５−セフェム−４−カルボキシレート 実施例２と同様にして、この化合物を、ベンズヒドリル
３−クロルメチル−７β−フェニルアセトアミド−６−
セフェム−４−カルボキシレート及びＮ−イソプロピル
ピロリジンから製造した。

’Ｂ−ＮＭＲ（Ｈ２０）：　δ（７）’Ｉ）ｍ）−５，
５５＜１ＨＳ　ｄＳＪ＝５　Ｈｚ、Ｂ−７−ラクタム）
；５．１３　（１Ｂ、ｄＸ　Ｉ＝５　Ｈｚ、Ｅ　−６−
ラクタム）；４．０２　（ＩＨ，ｄ、！＝１５　ｌｉｔ
。

ＯＢ、−ピロリジン）；五９３　（１／７．ｄ、Ｊ−１
８Ｈｚ、５−ＣＨ，）；３．４０−３．８０　（６ＨＳ
　ｍ、５−ＣＢ、　、ピロリジン、；　ＣＨ−Ｎ　−）
　；　２．１０　（４Ｂ、　ｍ、ピロリジン）；及び１
．４５＜６Ｈ，ｍ、イソプロピル）。

実施例　２０ ７β−（：（Ｚ）−２−＋２−アミノチアゾルー４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−５−（１−
イソプロピル−１−ピロリジニウム）メチル−５−セフ
ェム−４−カルボキシレート実施例５と同様にして、こ
の化合物を、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸及び７−アミノ−３−
＋１−インゾロビル−１−ピロリジニウム）メチル−５
−セフェム−４−カルボキシレートから製造した。

１１１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ　（ｐｐｍ）
＝９．６１　！１ＨＸ　ｄ、Ｊ＝９　Ｈｚ、ＮＥ）；７
．２８　（２Ｈ，５ＸＮｌｌ、）；　６．７７　（ＩＲ
，ｓ、チアゾール）；　５．６７　（１／７．ｄｄ、Ｊ
＝９ＨｚＳ　Ｊ＝５　ｆｉｚ　、Ｈ−７−ラクタム）＋
５．１７（Ｉ　Ｉｆ、ｄ、　Ｊ−＝５　Ｈｚ　、　Ｈ−
６−ラクタム）：４．９６　（Ｉｆ　ｄ、　Ｊ＝１３　
１１ｚ、　Ｃ１１２−ピロリジン）；３．９２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１５　Ｈｚ、ＣＨ，−ピロリジン＞　；　３．
８７　（３／７．　ｓ、ＯＣＲ，）；３．８３　（１Ｈ
，ｄ、７＝１８　Ｈｚ。

Ｓ　ＣＨｔ　）：’ｘ４０−”ｇ７０　（６Ｈ，ｍ。

鴛 ”、ＣＢ−Ｎ−、ピロリジン、５−ＣＢ、ン　；ｊ、９
８　（４Ｂ、　ｍ、ピロリジン）；及び１．３５（６Ｅ
、ｍ、イソプロピル）。

実施ｉ＋１Ｊ２１ ７−アξノー３−（１−ブチル−１−ピロリジニウム）
メチル−５−セフェム−４−カルボキシレート 実施例２と同様にして、この化合物を、ベンズヒドリル
６−クロルメテルー７β−フェニルアセトアミド−５−
セフェム−４−カルボキシレート及びＮ−ブチル−ピロ
リジンから製造した。

ＩＮ−ＮＭＲＣＤ、０　ン　；　δ　（ｐｐｍ）＝５．
２４（１７７、ｄＳ　Ｊ＝５　Ｈｚ、Ｈ−７−ラクタム
）；５．０４　（ＩＨＸ　ｄＳＪ＝５　Ｅｚ、Ｈ−６−
ラクタム）Ｈ４，５８（１７７、ｄＸＪ＝１５　Ｈｚ。

ＣＨ，−−ロリジン）；３．８５（１＃、ｄ、Ｊ＝１３
　Ｅｚ、ＣＢ、−ピロリジン）＋３．８２（ＩＢ、ｄ、
　Ｊ＝１８　Ｈｚ、５−ＣＨ，）；３．４３（１７７、
ｄＳ　／＝１８　Ｈｚ、５−ＣＨ，）；３．２８　（４
Ｈ，ｍ、ピロリジン）Ｈ３，０７（２／７゜ｍ、−ＣＨ
３−Ｎ　−）　；　２．０４　（４１１，ｍ、ピロリジ
ン）　：　１．５８　（２Ｈ，ｍ、−ＣＤ、−）；１．
１８（２Ｈ，ｍ、−ＣＢ、−）、及び０．８０（５ＨＳ
　ｔ、Ｊ＝７　Ｈｚ、ＣＥ、）。

実施例　２２ ７β−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−＋１−ブ
チル−１−一ロリジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート実施例６と同様にして、この化合物
を、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−
２＝メトキシイミノ酢酸及び７−アミノ−３−（１−ブ
チル−１−ピロリジニウム）メチル−５−セフェム−４
−カルボキシレートから製造した。

ＩＨ−ＮＭＲ＜ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ（ｐｐｍ）＝９
．５８　（１ＨＸ　ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＮＨ）　；７．２
　１　（１Ｈ，ｂｓ　、　ＮＢ、ン　ロ　６．７　１　
（１Ｈ。

８、チアゾール）　；　５．６２　（１／７．　ｄｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝５　Ｈｚ、Ｈ−７−ラクタム）；５
．１０（１／／Ｓ　ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１１−６−ラクタ
ム　ン　：　５．０５　１　Ｈ，ｄ　Ｘ　Ｊ−１５Ｈｚ
、Ｃｌｌ。

−ピロリジン）；３．５６（３Ｈ１８，０ＣＲ３）３．
８２　（２Ｈ，ｍ、ＣＢ、−ピロリジン、５−Ｃ１１ｔ
　）　＋　３．３０　（５／７．　ｍ、　５−ＣＨ，、
ピロリジン）　；３．１５１２Ｈ，ｍ、　−ＣＥ、−Ｎ
−）　；２．０．１　（４＃、　ｍ、ピロリジン）Ｈｌ
、７０（２／７、ｍ、　ｃｎ２　）；　１−２７　（２
Ｈｓ　ｍｚ−ＣＨｔ）；及びα９０　（５Ｈ，ｔＳＪ＝
７Ｅｚ１ＣＨ，）。

実施例　２５ ５−［１ｉ３−ヒドロキシゾロビル）−１−ピロリジニ
ウム〕メチルー７β−フェニル−アセトアミド−３−セ
フェム−４−カルボキシレート実施例６と同様にして、
この化合物を、５−アセトキシメチル−７β−フェニル
アセトアミド−５−セフェム−４−カルボン酸及びＡ’
−（３−ヒドロキシゾロビル）−ピロリジンから製造し
た。

ＩＳ−ＮＭＲ［）６−　ＤＭＳＯ）：　δ（ｐｐｍ）＝
９．１６　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９　Ｈｚ、Ｎ１１）；７３
０（５Ｈ，芳香族）ｉ　５．５８　（１ＨＳ　ｄｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ、１１−７−ラクタム）；５．
０８（ＩＨ，ｄ、／＝５　ＨｚＸｌｌ−６−ラクタＡ）
；５．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、Ｃ１ｌ。

−ピロリジン）；五８８ｔＩＨ，ｄ、／−１３Ｈｚ、Ｃ
Ｄ、−ピロリジン）；３．８４１１Ｅ、ｄ。

／＝１８Ｈｚ　１Ｓ−ＣＢ、）　；　２．９　Ｄ　−３
，６０（１１Ｈ，ｙｘ）Ｈ及び１．８０−２．１０　ｔ
　６Ｈ，ｍ）。

実施例　２４ ７−アミノ−５−［：１−（５−ヒドロキシプロぎル１
−１−ピロリジニウム〕メチル−６−セフェム−４−カ
ルボキシレート 実施例７と同様にして、この化合物を、６−〔１−［１
−（３−ヒドロキシゾロビル）−１−ピロリジニウムコ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートから製造
した。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：　δ（ｐｐ情１＝５．３１（
１１１，ｄＳＪ＝５Ｈｚ、Ｈ−７−５りｌ’ム）；５．
１１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、Ｈ−６−２クタム）
；４６３１１Ｈ１ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＣＨ。

−ピロリジン）；　３．９６ｆ　１Ｂ、ｄＳ　Ｊ＝１３
Ｈｚ、ＣＢ、−ピロリジンＪ　；　３．８８　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１８ＢｚＸＳ−ＣＢ、）；３．４０−３．６０
（９Ｈ，ｍ）；　２．０８　（４Ｅ、ｍ、ピロリジン）
；及び１．９２　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ，−）。

実施例　２５ ７β−（（Ｚ）−２−＋２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３４１−＋３
−ヒドロキシゾロビル）−１−ピロリジニウムコメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例５と同様にして、この化合物を、（２＞−２−＜
２−アミノチアゾルー４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸及び７−アミノ−３４１−（５−ヒドロキシプロピ
ル）−１−ピロリジニウムコメチル−６−セフェム−４
−カルボキシレートから製造した。

ＩＢ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：　δ＜ｐｐｍ）＝９
．５９　（１＃、ｄ、Ｊ＝９１１ｚ、Ｎｉ１）　Ｘ７．
２６（２８Ｘ　ｂｓ、ＮＥｘ　）　；　６．７５　（１
／／、！＝５Ｈｚ、Ｈ−６−ラクタム）　；　５．０５
１１１１゜ｄＳ　Ｊ＝１３／／ｇ、ＣＤ、−ピロリジン
）；５、Ｂ６（５Ｈ，ｔｔ、０ＣＲｓ　）；　３．８４
　（２／７゜ピロリジン）；及び１．８８　（２Ｈ，ｍ
、　−ＣＨ。

−）。

実施例　２６ ３−（１−（：２−ヒドロキシエトキシ）エチルクー１
−ｅｏリジニウム）メチル−７β−フェニルアセトアミ
ド−５−セフェム−４−カルボキシレ実施例６と同様に
して、この化合物を、５−アセトキシメチル−７β−フ
ェニルアセトアミド−５−セフェム−４−カルボンＷ７
ＨｊＮ−Ｃ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エテル〕ヒ
ロリジンから製造した。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ６−　ＤＭＳＯ）：　δ（ｐｐｍ）＝
９．１５　＜１Ｂ、ｄｌ　Ｊ＝９Ｈｚ、ＮＨ）；７．３
１（５Ｈ，ｍ、芳香族１５．５７（ＩＨ。

ｄ　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ％Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｈ−７−ラクタ
ム）；５．１５ｔＩＨＳｄ、Ｊ＝１３　Ｈｚ、ＣＨ−ピ
ロリジン）；　５．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５ＥｚＨ−
６−ラクタム）ｉ３．９９　（１／７．ｄ、Ｊ＝１５８
　ｚＳ　ＣＨ，−ピロリジン）Ｈ２，９０−３，９０（
１４、ｍ）Ｂ及び２．０８　（４Ｈ，ｍ、ピロリジン）
。

実施例　２７ ツーアミノ−３−（１４２−（２−ヒドロキシエトキシ
）エチルクー１−ピロリジニウム）メチル−５−セフェ
ム−４−カルボキシレート実施例７と同様にして、この
化合物を５−（１−Ｃ２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチルツー１−ピロリジウム）メチル−７β−フェニル
アセトアミド−６−セフェム−４−カルボキシレートか
ら製造した。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ、０）：　δＩ’ＰＩ）ｆｎ）＝５．
２５（１Ｒ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｂ−７−ラクタム）；５
．０７　（ＩＨｌ　ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｈ−６−ラクタム
）；４．６５（ＩＨＳｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＣＢ。

−ピロリシフ）、４．０４　（ＩＨ，ｄ、、７＝１３Ｈ
ｚ、ＣＨ，−ピロリシフ）？　３．８２　（１Ｈ，ｄ、
Ｊ＝１８Ｈｚ１Ｓ−ＣＢ、）３３．３Ｏ−３８０（９Ｈ
，ｍ）；及び２．０５＋４／７．ｍ、ピロリジン）。

実施例　２８ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕１ｉ１−［２
−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−１−ピリジニ
ウム）メチル−６−セフェム−４−カルボキシレート 実施例３と同様にして、この化合物を、（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾルー４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸及び７−アミノ−３−（１−［２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エチルクー１−ピロリジニウム）メチル−
５−セフェム−４−カルボキシレートから製造した。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δＨ＋ｐｍ）＝９．
６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ、ＮＨ）；７．２７（
２Ｈ，ｂｓ、ＮＢ、）　、　６．７４　＋　１／７゜８
、チアゾール）、５．６７　＋　ＩＨ，ｄｄ、！＝９５
．１４　（ＩＨ，ｄＳＪ＝５Ｈｚ、Ｈ−６−ラクタム）
　？３．９８　（１７７、ｄＳＪ＝１５Ｈｚ、Ｃ１ｌ。

−ピロリジン）；　３．８４　（５Ｈ，ｓ、０ＣＲ３）
；３．８０　（３Ｈ，ｍ）　；３．５０−５．６０　（
１１’７゜ｍ）Ｈ及び２．０５　（４ＨＳｍ、ピロリジ
ン）。

実施例　２９ ５−Ｃ１−＜２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−
１−ピロリジニウム〕メチルー７β−フェニルアセトア
ミド−３−セフェム−４−カルホキ実施例６と同様にし
て、この化合物を、５−アセトキシメチル−７β−フェ
ニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボンｆＪｌ
及（ＪＤＬ−Ｎ−（２−ヒ）”ロキシー２−フェニルエ
チル）−ピロリシフから製造した。２つのジアステレオ
マーの混合物が得られた。

ＩＮ−ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）＝９．
１４　（ＩＨＳ　ｄＳ　Ｊ＝９Ｈｚ、ＮＥ）ニア、２０
−７．６０　（１ＯＨＳｍ、芳香族）、５．５８（１／
７．ｍ　Ｈ−７−ラクタム）、５．５３（１ｊ７１ｍｌ
　ＣＨ−ＯＨ）；　５．１９　＜ＩＪ　ｍ、ＣＨ，−ピ
ロリシフ）：　５．０７　＜　１１１Ｘ　ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、Ｂ−６−ラクタム）；４．３６及び４．２１（ＩＨ
。

ｄＳ　／＝１３ＨｚＸＣＤ、−ピロリジン）；３．１０
−３９０　（１０／７．ｍ）；及び２．１０（４Ｈ，ｍ
、ピロリジン）。

実施例　５０ ７−アミノ−３−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチル）−１−ピロリジニウム）−メチル−５−セフ
ェム−４−カルボキシレート実施例７と同様にして、こ
の化合物を、５−［１−＋２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチル）−１−ピロリジニウムツーメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（２つのジアステレオマー
の混合物）から製造した。

重ｎ　−ＮＭ　Ｒ（Ｄ　２０　）　：　δ　（ｐ　ｐｍ
　）　＝　７．　４　０（５１／、ｂｓ、芳香族）　；
　５．３０　（２Ｂ、　ｍ、　Ｈ−７−ラクタム、Ｃ１
ｌ−０Ｈ）　、　５．１４　＋　Ｉ　Ｈ１愼　１１−６
−ラクｌム）Ｈ４，８２（ＩＨＸｆｉ。

ＣＨ，−ピロリジン）；４．５５及び４．３７ＮＨｄＳ
　／＝１５Ｈｚ、ＣＢ、−ピロリジン）；！１．３０−
４．００　（８Ｈ％ｍ）　：及び２．１６（４Ｈ。

ｂｓ、ピロリジン）。

実施例　３１ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−Ｌ：１−
（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−１−ゾロリ
ジニウム〕メチルー５−セフェム−４−カルボキシレー
ト 実施例５と同様にして、（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾルー４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸及び７−ア
ミノ−３−１１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ル）−１−ピロリ）４ム〕メチル−６−セフェム−４−
カルホキ／レート（２つのジアステレオマーの混合物）
から製造した。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：　ＩＪ　（ｐｐ
ｍ）＝９．５８　（１／７Ｓ　ｄＳ　Ｊ−＝９Ｈｚ、Ｎ
Ｈ）；７、！１０−７．５０　５Ｈ，情、芳香族）、７
．２２（２ＨＳ　ｂｓ、ＮＨ，）：６．７２及び６．７
３（１Ｈ，ｓ、−Ｆ−７ゾー”）　；　５．６５　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　Ｒ−７−ラクタム）；５．０８−５ｊＯ（３
Ｈ，ＣＢ　−０ＢＸＣＨ，−ピロリジン、Ｈ−６−ラク
タム）：４．２９及び４．１５　（１７７、ｄ、Ｊ＝１
５Ｚ７ｚ。

Ｃｌｌ、−ピロリジン）；　３．８２　（３Ｈ，ｓ。

０ＣＲ１）：　３．２０−３．８０　（８Ｌ　ｒｎ：及
び２．０５　（４Ｈ，ｍ、ピロリジン）。

特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼルシャフト第１
頁の続き ＠発明者　ハンスーヨアヒム・ツ　ド アイラー　− イツ連邦共和国デー５６９０フェルベルト１６＠エルス
ベーカシユトラーセ　４６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （） 〔式中、Ｒ′は直鎖、分岐鎖又は環式、更に不飽和であ
   ることができ且つカルボキシル基で置換されていてもよ
   いＣ７〜こ゛６アルキル基を表わし、 Ｒ２は直鎖、分岐鎖又は環式、不飽和でろることができ
   そして随時買換されていてもよいが、未置換のメチル基
   を表わすことができないＣ，、Ｃ６アルキル基を表わし
   、また の基を表わし、 Ｒ３はＲ”　Ｋ対して上述したと同じ意味を有する〕 のセファロスポリン類及びその製薬学的に許容しして Ｒ２が直鎖、分岐鎖又は環式及び不飽和であることがで
   き且つヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ７〜Ｃ４アルコ
   キシカルボニル、ＣｌＮＣ４アルキルカルボニル、カル
   ／クモイル、スルホ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲ
   ン、Ｃ２〜Ｃ４アルキル−及びジアルキル−アミノ、’
   ｌ〜Ｃ，フルｉキン、Ｃ。 〜Ｃ，ＣＩキルチオ、ＣＩ〜Ｃ４アルキルスルフィニル
   、及びＣ，−ＪＣ＜アルキルスルホニルによってモノ置
   換又はポリ置換、好ましくはＩり置換されていてよいＣ
   １〜Ｃ４アルキル基を表わし、但し Ｒ１が未置換のメチル基を表わすことができない、 特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン類。 ５、Ｒ１が直鎖、分岐鎖又は環式及び未置換であること
   ができ、そしてヒドロキシ、カルボキシル、ＣＩ−ＶＣ
   ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ，アルキルカルボニ
   ル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
   ニトロ及びアミンによって置換されていてよいＣ，、Ｃ
   ，アルキル基を表わし、但しＲ２が未置換のメチル基で
   あることができない、 特許請求の範囲第１項記載めセフロスポリン類。 ４、Ｒ’がＣ８〜Ｃ，アルキル基を表わし、そして Ｒ１が随時置換されていてもよいＣ８〜ｃ４アルキル基
   、例えば特にエチル、プロピル、インゾロビル、シクロ
   ゾロビル、ヒドロキシエチル、クロロエテル、メトキシ
   メチル、メトキシエチル、ビニル、アリル、カルボキシ
   エチル又はアミノニブルを表わす、特許請求の範囲第１
   項記載のセファロスポリン類。 ５、　Ｒ１がメチル基を表わす、特許請求の範囲第１．
   ２又は３項記載のセファロス、ｌ　ＩＪノン類６、一般
   式 ） 〔式中、Ｒ１は直鎖、分岐鎖又は環式、更に不飽和であ
   ることができ且つカルボキシル基で置換されていてもよ
   いＣ８〜Ｃ６アルキル基を表わし、 Ｒ１け直鎖、分岐鎖又は環式、不飽和であることかでき
   そして随時置換されていてもよいが、未置換のメチル基
   を表わすことができないＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わし
   、また の基を表わし、 Ｒ３はＲ１に対して上述したと同じ意味を有する〕 のセファロスポリン類を製造する方法であって、一般式
   ■ ＼ ＯＲ・ 〔式中　／？ｌは上述の意味を有し、アミン基すること
   によって活性化した後、又は酸）・ライドへ転化した後
   、或いは活性化エステルに転化した後、一般式■ 有する〕 の化合物と反応させ、そして適当ならば保護基を開裂し
   、また所望の塩を製造するか又は塩から遊離の酸を製造
   することを特徴とする方法。 Ｚ　％許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の少く
   とも１種の化合物を含有する薬剤。 ８、％許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合
   物を病気の処置に用いること。 ９　特許請求の範囲第１〜５ｍのいずれかに記載の化合
   物を感染病の駆除に用いること。 １０．４？許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の
   化合物を薬剤の製造に用いること。