JPS59219292A - 有機化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中Ｂｌは水素または通常のアミノ保獲基であり　Ｈ
２は１〜４個の炭素原子を有する直鎮または有枝鎖アル
キル、アルケニルまたはアルキニルであり、そして■ −Ｎ三Ｑ は以下に記載する４級アンモニオ基である）を有する新
規なセファロスポリン誘導体ならびにその無毒性製薬上
ｔｒ容し得る塩、生理学的に加水分解可能なエステルお
よび溶媒化物に関する。

英国特許第１．３９９．０８６号には、式（式中Ｒは水
素または有ね基であり、Ｒａは炭素原子を介して酸素に
結合しているエーテル性−価有機基であり、Ｂは〕Ｓま
たはンＳ→０であり、そしてＰは有機基である）を有す
るセファロスポリンを多数含む一般的な記載を有してい
る。

しかしながら、２−アミノチアゾール−４−イル基はＲ
置換分として定められていないし、またＰが窒Ｘｉ原子
を介して３−メチル部分子Ｃ結合され、かつその音素原
子に追加の置換分を含有しでいる完全にまたは部分的に
飽和の窒素含有環であってもよいとする示唆もない。米
国特￥Ｆ第３．９７１．７７８号およびその分割の特許
第４．０２４．１３５号、第４．０２４．１３７号、第
４，０６４，５４６号、第４，０５３，９５０号、第４
．０７８１７８号、第４，０９１，２０９号、第４，０
９２，４７７号および第４．０９３．８０５号も同じよ
うな記載がある。

米国特許第４．２７８．７９５号には、式（式中変化し
得る基ＲＩ、Ｒａ−、Ｒａ、Ｒａ、ＸおよびＡは本発明
の式（１）の化合物に対応する置換分の一般的な定義を
包含する）を有する多くのセファロスポリンに１導体を
包含する一般的記載がある。しかしながら、この特許の
種々の置換基の定義についての２０の欄、７８百の長い
構造式の表および２２５の実施例には、Ａがその窒素原
子を介して３−メチル部分に結合し、かつその窒素原子
に追加の置換分を含む完全にまたは部分的に飽和された
窒素含有複素環であってよいとする記載がない。英国特
許第１，６０４，９７１号はこれに対応するものであり
、実質的に同一の記載がある。英国特許出願公開第２．
０２８．３０５　Ａ号は、明らかに形式上関係はない〃
ζ同じ広い一般的な記載を有している力ζＡは水素とし
てのみ例示されている。

西ドイツ特許公開出顆第２，８０５，６５５号には、式
（式中Ｒ”ＮＨは任意に保護されたアミノ基であり、Ｒ
”　ｉｉ水素または任意に置換されたヒドロキシ、チオ
ールもしくはアミノ基であり、そしてＣ０ＯＲは任意に
エステル化されたカルボキシル基である）を有する７−
Ｃ２−＜２−アミノ−ｙ−ｙゾール−４−イル）　−２
−（＝ｙｎ　）メトキシイミノアセトアミド〕セファロ
スポラン酸が開示されている。また、Ｒ３がアミノ基で
ある場合ジ置換されていてもよく、そして置換分は、Ｎ
原子と一緒で、就中ピロリジノ、モルホリノまたはチオ
モルホリノ基を形成していてもよいと開示されている。

しかしながら、Ｎ−（置換）ピロリジノ、Ｎ−（置換）
モルホリノまたｔｉＮ−（置換）チオモルホリノ基（ま
たは任意の他の４級アンモニオ基）についての記載はな
い。更に、その置換分Ｒ２はメチレン基を介して５−位
に結合されることがあり得ない。

米国特許第４，２７８，６７１号には、式（式中Ｒ，Ｎ
Ｈは任意に保護されたアミ７基であり、そしてＲ。

は水素または「求核性化合物の残基Ｊである）を有する
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２
−（ｓｙｎ　）−メトキシイミノア七ドアミド］セファ
ロスポリン誘導体が開示されている。「求核性化合物の
残基」なる用語は広義に定推され、それでＨａは「ある
いはまた４級アンモニウム基であってもよい」前述べら
れている。４級アンモニウム基として、ピリジニウム、
種々の置換分を有するピリジニウム、キノリニウム、ピ
コリニウム、およびルチジニウムが開示されている。４
級アンモニウム基力ζその窒素原子を介して結合され、
かつその窒素原子に追加の置換分を含有する完全にまた
は部分的に飽和された窒素含有複素環糸からなっていて
もよいとする示唆はない。英国特許第１．５８１．８５
４号はこれに対ルム、するものであり、実質的に同一の
記載を有している。

公式には関係がないが同じような開示のある同−特許権
者のその他の特許には、米国特許第４，０９８，８８８
号およびその分割米国特Ｆｆ第４，２０３，８９９号、
第４，２０５，１８０号および第４．２９８．６０６号
ならびに英国特許第１．５３６．２８１号が包含される
。

米国特許第４，１６８，３０９号には、式を有するセフ
ァロスポリン誘導体が開示されている。式中、Ｉｄ水ｔ
、、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、Ｃｔ〜４
アルキル、Ｃト４アルケニル、Ｃドアシクロアルキル、
フェニル、ナフチル、チェニル、フリル、カルボキシ、
ｃｔ−ｓアルコキシカルボニルまたはシアノであり、ま
たはＢｎおよびＲｂはそれらが結合している炭素原子と
一緒にＣ５−ｙシクロアルキリデンまたはシクロアルヶ
ニリデン湖を形成し、ｍおよびｎはそれぞれ０または１
であってｍとｎとの和が０または１であり、そしてＲ１
は結合している窒素原子と一緒になって飽和または部分
的に飽和の４−１０員瑣複累環（０，ＮおよびＳから選
択されるヘテロ原子を更に１個またはそれ以上含有して
いてもよく、また＠種の特定の置換分の１個で置換され
ていてもよくまたは複素環はベンゼン環に融合されてい
てもよい）であってもよい。Ｒ１およびそれが結合して
いる窒素原子により形成される複素環の例には、１−メ
チル−１−ピペラジノ、１−メチル−１−ピペリジノ、
１−メチル−１−モルホリノ、１−メチル−１−ピロリ
ジノ、１−メチル−１−へキサメチレンイミノ、４−カ
ルバモイル−１−メチル−１−ピペリジノ、１−メチル
−１，２，４６−チトラヒドロビリジニオ等が包含され
ている。しかしながら、この特許に唸ＲｆＲ換分が２−
アミノチアゾール−４−イル部分であってもよい旨また
はオキシイミノ置換分がカルボキシル基を含有しない旨
の示唆はない。英国特許第１．５９１．４３９号がこれ
に対応するものであり、実質的に同じ記載がある。

本発明は、強力な抗菌剤である新規なセファロスポリン
誘導体に関する。更に詳しくは、本発明は式を有する化
合物に関する。上記式（１）において、Ｒ１は水素また
は通常のアミノ保護基であり、Ｒ２は炭素数１−４個を
有する直角または有枝鎖アルキル、アルケニルまたはア
ルキニルであり、そして ■ −ＮミＱ　　は 〔式中Ｒ’は（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（
低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル（但し、
ヒドロキシはα−灰床上にはあり得ない）、カルボキシ
（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル（但し、ア
ミノはα−伏木上にはあり得ない）、（低級）アルケニ
ルまたはハロ（低級）アルギルである〕からなる群から
選択される４級アンモニオ基であり、そして 〔式中Ｒ′は水素、ヒドロキシ、へロゲン、（低級）ア
ルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシ（低級）アルキル、八日（低級）アルキル、アミノ
（低級）アルキル　（低級）アルコキシ、（低級）アル
キルチオ、（低級）アルケニル、アミノ、（低級）アル
ギルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、アシルアミノ
、アシルオキシ、カルバモイル、アミジノ（低級）アル
キル、フェニル、ピリジル、アミジノまたはグアニジノ
であり、ｍは１−３の整数であり、Ｘは硫黄または−Ｃ
Ｈ＝Ｃ，Ｈ−であり、Ｙは酢素まだは硫黄であり、Ｚは
酸素、硫黄またはＮ−Ｒ１であり、そしてＲ１は水素ま
たは（低級）アルキルである〕であり、但し、■ −ＮミＱ はＲ″が自−４アルキルまたはアルケニル基であるとき
はＮ−メチルピロリジニオ部分ではあり得ない。本発明
はまだ式（１）の化合物の無毒性、製薬上許容し得る塩
および生理学的に加水分解可能なエステルに関する。本
発明の範囲内には、式（１）の化合物の溶媒化物（水和
物を包含する）ならびに式（１）の化合物の互変異性体
例えば２−アミノチアゾール−４−イル部分の２−イミ
ノ−チアゾリン−４−イル体もまた包含される。

構造式に示した如く、式（Ｉ）の化合物はアルコキシイ
ミノ（またはアルケニルオキシイミノまたはアルキニル
オキシイミノ）基に関してｒ−ｙｎＪすなわち「ｚ」配
位を有している。化合物が幾何異性体であるので、いく
つかのｒａｎ　ｔ　５Ｊ異性体もまた存在し得る。本発
明は少くとも９０％のｒ’ｙｎＪ異性体を含む式（１）
の化合物を包含する。好ましくは、式（１）の化合物は
本質的に対応するｒａｎｔｉＪ　異性体を有していな、
い「ａｙｎＪ異性体である。

式（１）の化合物の門形性製薬上許容し得る酸付加塩に
は、塩酸、臭化水素削、ギ酸、硝酸、硫酸、メタンスル
ホンＤ１　りん酸、酢酸、トリフルオロ酢酔、フマル酸
、マンデル酸、アスコルビン酸、りンゴ市およびｐ−）
ルエンスルホン酸ナラびにペニシリンおよびセファロス
ポリン分野で使用されているその他の酸との塩が包含さ
れる。

式中の化合物の生理学的に加水分解され得るエステルの
例に社インダニル、フタリジル、メトキシメチル、アセ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキ
シメチル、フェニルグリシルオキシメチルならびにペニ
シリンおよびセファロスポリン分野で知られかつ使用さ
れているその他の生理学的に加水分解され得るエステル
が包含される。このようなエステルは当該分野で既知の
通常の技術で煕造される。

Ｒ１が水素である式（１）の化合物は種々のグラム陽性
およびグラム陰性菌に対して高い抗菌活性を示し、人を
含む動物の細菌感染症の処置に有用である。式（１）の
化合物は既知の製薬担体および賦形剤を使用する通常の
方法で非経口用途に処方することができ、単位投与量形
態でもしくは多投存置容器で提供することができる。組
成物は溶液、懸濁剤または油性もしくは水性ビヒクルで
の乳剤の形態であってよく、通常の分散剤、懸濁剤また
は安定剤を含有していてもよい。組成物は使用前に例え
は無菌の発熱性物質を含まない水で再成するだめの乾燥
粉末の形態であってもよい。式（１）の化合物は通常の
坐剤基剤例えばカカオ脂またはその他のグリ七リドを用
いて坐剤に処方してもよい。本発明の化合物は所望によ
り池の抗生物質例えばペニシリンまだは他のセファロス
ポリンと組合せて投与してもよい。

単−投与亀形態で提供される場合、組成物は式（１）の
活性成分を好ましくは約５０−１５００ｍｐ含有してい
る。成人処置の投与量は好ましくは、投与回数および経
路に左右されて、約５００−５０００■／日の範囲にあ
る。成人に筋肉内またｔ′ｉ静脈内に投与する場合、分
割された用量で約７５０−ｓｏｏｏ＊／日の総投装置が
通常十分である力へシュードモナス（ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａＢ　）感染の場合化合物のいくつかはより高い一日
投与量が望ましいことがある。

他の特徴によれば、本発明は式（■□）の化合物の製造
方法に関する。容易に入手し得るセファロスポリン出発
物質を７−および３−位に異った置換分を有する別異の
セファロスポリンに変換するのに二通りの基本的な操作
がある。まず７−Ｎ部分を除去し、所望の７−置換分で
置換し、次に所望の３−置換分を挿入することができる
。あるいはまた、まず所望の３−置換分を挿入し、次に
７−置換分を交換することもできる。

式（１）の化合物はいずれの方法でも製造することがで
き、ぞして両方法共に本発明の範囲に包含されるが、ま
ず所望の７−置換分を挿入し、次に所望の３−置換分を
挿入するのが好ましい。好ましい操作を以下の反応式１
に示し、一方代替方法を反応式２に示す。略号ｒＴｒＪ
はトリチル（トリフェニルメチル）基を示し、この基は
好適なアミノ保り基である。略号１−ｐｈコはフェニル
基を示す。それで、−Ｃ１ｌ（Ｐｈ　）を部分はベンズ
ヒドリル基であり、この基は好ましいカルボキシル保獲
基である。反応式において、ｎは０または１であってよ
い。

反応式１ （０） Ｃ００ＣＨ（Ｐｈ）ｔ へ 反応式１は化合物（Ｘ’ｌｌ　）から化合物（ＸＸＩ　
）へ進行する代替手段を示す。３級アミン（Ｑ＝Ｎ）を
利用する直接ルートは式（１）の全ての化合物の製造＆
Ｃ適用可能である。当初の反応剤として２級アミンを用
いる化合物（ＸＸ）を経る間接ルートは次の工程で４級
化される。この間接ルートは、化合物の製造にのみ適用
可能である。同様に、反応式２において化合物（Ｘ）か
ら化合物（ＸＩ）への直接ルートは３級アミン（ＱミＮ
）を利用し、そして式（１）の全ての化合物の製造に適
している。化合物（ＸＸ用）を経る間接ルートはＲ’ 化合物の製造にのみ適している。

上記の反応式１は式（Ｉ）の化合物を製造する好ましい
多工程操作を示している妙ζ重要な１梱で使用する中間
体を製造するために他の出発物質および操作を利用し得
ることは明らかであろう。すなわち、反応式１中の重要
工程は式（■）の化合物を３級アミンと反に＋させて「
保設された」生成物（ＸＸＩ）を製造するところにある
（あるいは、化合物（Ｖｌｌ　）を２級アミンと反応さ
せ次いで４級化して化合物（ＸＸｔ）を製造する間接反
応）。言うまでもなく、重要化合物（■）は種々の他の
操作で製造し得る。同様に、反応式２での重要工程は式
（ＸＩ［’）の化合物を化合＄４（ＩＶ）でアシル化す
ることにある。

化合物（ＸＩ［）および（１■）共に他の操作で製造す
ることができる。

本発明によれば、式 〔式中Ｒ１は水素または通常のアミノ保護基であり　Ｂ
Ｍは１−４個の炭素原子を含む直＠または有枝ジアルキ
ル、アルケニルまたはアルキニル基であり、そして■ −ＮミＱ は ■＜１ から選択される４級アンモニオ基であり、こむでＲ３は
（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル（但しヒドロキシはα
−炭素上にはあり得ない）、カルボキシ（低級）アルキ
ル、アミノ（低級）アルキル（但し、アミノはα−炭素
上にはあり得ない）、（低級）アルケニルまたはハロ（
低級）アルキルであり、そであり、ζζでＲ４は水素、
ヒドロキシ、ハロゲン、（低級）アルキル、ヒドロキシ
（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級）アルキ
ル、ハロ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、
（低級）アルコキシ、（低級）アルキルチオ、（低斬ル
ケニル、アミノ、（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）
アルキルアミノ、Ｔシルアミノ、アシルオキシ、カルバ
モイル、アミジノ（低級）アルキル、フェニル、ピリジ
ル、アミジノまたはグアニジノであり、ｍは１−３の整
数であり、Ｘは硫黄または−ＣＨ＝ＣＨ〜であり、Ｙは
１竣素または硫黄であり、２は酸素、硫黄またはＮ　−
ＲＩ′であり、そしてＢｌは水素または（低級）アルキ
ルであり、但し■ −ＮミＱ は、Ｒ４がｃｔ−４アルキルまたはアルケニル基である
場合、Ｎ−メチルピロリジノ部分であり得ない〕を有す
る化合物ならびにその無毒性、製薬上針容し？５る塩、
生理学的に加水分解され得るエステルおよび溶媒化物の
製法が提供され、この製法は式 （式中Ｒ２は先の定義のとおりであり、ｎは０または１
であり　Ｂｌは通常のカルボキシル保護基であり、そし
てＢ″は通常のアミノ保護基である〕を有する化合物を
先の定情のとおりの３級アミンＱミＮと反応させて式を
有する化合物を生成させ、そしてｎが１であるときはス
ルホキサイドを通常の手段で還元し、そして次に常法で
全ての保護基を除去することを特徴とする。

本発明はまた式 〔式中Ｒ１は水素または通常のアミノ保護基であり　Ｈ
ｌ　は１−４個の炭素原子を含有する直鎖まだは有枝鎖
アルキル、であり、ここでＲ４は水素、ヒドロキシ、）
・ロゲン、（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アル
キル、（低級）アルコキシ（低級びルキル、ハロ（低級
）アルキル、アミノ（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシ、（低級）アルキルチオ（低級）アルケニル、アミ
ノ、（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミ
ノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルバモイル、アミ
ジノ（低級）アルキル、フェニル、ピリジル、アミジノ
またはグアニジノであり、ｍは１−３の整数であり、Ｘ
は硫黄または一〇Ｈ＝ＣＨ−であり、Ｙは酸素または硫
黄であり、２は酸素、硫黄またはＮ　−　Ｒ’であり、
モしてＲｕ水素または（低級）アルキルであり、但し、
Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはアルケニル基である場合
ｋＣ′ Ｎ−メチルピロリジノ部分ではあり得ない〕を有する化
合物ならびにその無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルおよび渭媒化物の製法が
包含される。

この方法は式 （０） （式中Ｒ２は先の定＾のとおりであり、ｎは０または１
であり　Ｂｌは通常のカルボキシル保〜基であり、そし
てＢ２は通常のアミノ保護基である）を；ｉノする化合
物を先の定義のとおりの式 に対応する式 の２級アミンと反応させて式 （０） を有する化合物を生成させ、そして更に該化合物を式Ｒ
”Ｘの化合物（Ｒ１は先の定義のとおりであり、そして
Ｘはハロゲンである）と反応させて式 Ｈｓ を有する化合物を生成させ、そしてｎが１であるときは
スルホキサイドを常法で還元し、そして次に常法で全て
の保護基を除去する仁とを特徴とする。

反応は非水性有機溶媒例えはメチレンクロライド、クロ
ロホルム、エチルエーテル、ヘキサン、酢削エチル、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル等あるいはこれらの
混合物中で実施される。反応は約−１０℃乃至約＋５０
℃の温度で好都合に実施される。通常反応を室温で実施
するのが好ましい。

反応式１および２において、３級アミン（または２級ア
ミン）を少くとも１モルを化合物（■）または（Ｘ）そ
れぞれ１モル当りに使用しなければならない。アミンを
約５０−１００％過剰に使用するのが通常好ましい。同
様に、化合物Ｒ’Ｉの少くとも１モルをそれぞれ化合物
（ＸＸ）または（ＸＸＩ）１モルについて使用しなけれ
ばならない。

上記反応でＢ１として使用するのに適したカルボキシル
保護基は当業者に周知であり、アラルキル基例えはベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルおよ
びジフェニルメチル（ベンズヒドリル）：アルキル基例
えばｔ−ブチル：ハロアルキル基例えｉＪ２，２．２−
）リクロロエチルおよび文献例えば英国特許第１．５９
９．０８６号に記載の他のカルボキシル保護基を包含し
ている。酪処理で容易に除去されるカルボキシル保護基
を用いるのが好ましい。特に好ましいカルボキシル保護
基はベンズヒドリルおよびｔ−ブチル部分である。

Ｂ２として使用するのに適したアミノ保護基もまた当業
者間で周知であり、そしてトリチル基およびアシル基ψ
らえばクロロアセチル、ホルミルおよびトリクロロエト
キシカルボニルが包含される。醜処理で容易に除去され
るアミノ保護基例えばトリチル基が好ましい。

セファロスポリン核を１−オキサイド（ｎ＝１　）の形
態で使用する場合、１−オキサイドは既知の手段例えば
ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等での酸化により製造さ
れる。１−オキサイドを次に既知の手段例えば水性媒質
中相当するアルコキシスルホニウム塩をアイオダイドイ
オンでの還元により還元してもよい。アルコキシスルホ
ニウム塩それ自体は１−オキサイドを例えばアセチルク
ロライドで処理することにより容易に製造される。

式ＧＶ］の酸のアシル化誘導体に鉱、酷パライト（特Ｖ
Ｃ：酸クロライド）、混合酸無水物（例えにピパリン酸
で形成される酸無水物またはハロホルメート例えばクロ
ロギ酸エチル）、および活性エステル（例えば縮合剤例
えばジシクロへキシルカルボジイミドの存在下Ｎ−とド
ロキシベーンズトリアゾールから形成され得るエステル
）が包含される。アシル化は縮合剤例えばジシクロへキ
シルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたは
イソオキサゾリウム塩の存在下に式（１ｖ）の遊離の酸
を使用することによっても実施される。式ＧＶ）の酸の
好ましいアシル化誘導体は酸クロライドであり、好まし
くは酸結合剤（特に６級アミン酸結合剤例えばトリエチ
ルアミン、ジメチルアニリンまたはピリジン）の存在下
に使用される。

アシル化を酸ハライドで実施するときは、水性反応媒質
を使用することも可能である力ζ非水性媒質が好ましい
。酸無水物、活性エステルまたは縮合剤の存在下のＭ雑
酸をアシル化に使用する場合、反応媒質は非水性でなけ
ればならない。

アシル化反応に特に好ましい溶媒はハロゲン化伏化水素
例えばメチレンクロライドおよびクロロホルムであるが
、３級アミド例えばジメチルアセトアミドまたはジメチ
ルアセトアミドならびに他の通常の溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル等も使用し得る。

アシル化反応は約−５０℃乃至約＋５０℃の温度で実施
することができる。しかし、室温または室温以下で好ま
し〈実施することができ、最も好ましくは約−５０℃乃
至約０℃である。弐Ｍまたは（ｘｉ　）の化合物を式（
ＩＶ）のアシル化剤の化学量論酌量でアシル化するのが
通常好ましいが、アシル化剤を小過剰旭（例えば５−２
５％）で使用することができる。

式（Ｖ）または（Ｘｌｌ）の化合物はそのＮ−シリル誘
導体の形態で（非水性反応媒質を用いるとき）アシル化
するのが好ましいときもある。これは、適当なシリル化
剤（例えばＮ１０−ビストリメチルシリルアセトアミド
）を、式（ＩＶ）のアシル化剤を添加する削に、化合物
（Ｖ）また＆１（ＸＩ［）の溶液に単に加えることによ
って系中で都合よく行われる。化合物（Ｖ）または（Ｘ
ｌｌ）　１モル当りシリル止剤約３モルを洗用するのが
好ましい力ζこれは臨界的ではない。シリル化合物はア
シル化水金の添加により容易に除去される。

式（１）の好ましい化合物はＲ１がメチルである化合物
である。

更に好ましい化合物は　Ｒ１がメチルであり、そしてΦ −ＮミＱが であり、ここでＸは硫黄まだは−Ｃ１（＝ＣＩＩ−であ
り、Ｙｉｌ、酸素または硫黄であり、ｍは１．２または
３であり、Ｚは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ”であり、Ｒ８
は水素またはメチルであり、Ｒｓは水素またはアミノで
あり　ＢＳ　はメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル
、カルボキシメチルまたはアリルであり、そしてＲ４は
水素、メチル、ヒドロキシまたはカルバモイルであり、
但しｎｌが１でありかつＲ４ｉＨ水素である化合物であ
る。

特に好ましい化合物は次のものである：１　）７−（（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド）−３’−（１−メチル−
１−ピペリジノ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート、 ２）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
（４−メチル−４−モルホリノ）メチル−３−七７エム
ー４−カルボキシレート、３）　　７−（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド）−５−（１−キヌクリジニオ）メチ
ル−５−七７エムー４−カルボキシレート４）　　７−
（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル戸２
−メトキシイミノアセトアミド）　−３−（１，４−ジ
アザビシクロ（２，２゜２〕オクタン−１−イオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート ５）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
（１，４−ジメチル−１−ピペリジノ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、６）　　７−（（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド）−３−（５−メチル−４，５
，６，７−テトラヒドロ−５−チアゾロ（４，５−Ｃ）
ピリシジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート、 ７）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
（１−メチルへキサヒドロアゼピニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、８）　　７−（（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−Ｃ（Ｓ）−２−カルバ
モイ、ルー１−メチルピロリジニオ〕メチル−３−七フ
エムー４−カルボキシレート、 ５））　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾミル
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−５
−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート、１０）　　７
−（（３）−２−（２−アミノチアたＡ・−４−イル）
−２−メ□□□ トキシイミノアセトアミド）−ｇ−（１−エチルピロリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
、１１）　　７−（（６）−２−（２−アミノチアゾー
ルー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
３−（１−メチル−３−ピロリニオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート、１２）　　７−（（６）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド）−３−（，５−メチルオキサ
ゾリジニオ）メチルートセフェム−４−カルボキシレー
ト、１３）　　７−（の）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
３−（３−メチルビペリジニオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート、”）　　７−［：（Ｚ）−２
−（２−アミノチア≠ｉルー４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド）−３−（２−メチル−２−ペンス
リピロリニオ）メチル−３−七７工八−４−カルボキシ
レート、１５）　　７−（（イ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド）−５−（２−アミノ−６−メチルー４．５゜へ７−
テトラヒドロ−６−ブーアゾロ（５，４−ｃ）ピリジニ
オ）メチル−３〜セフェム−４−カルボキシレート、１
６ン　７−〔（２）ン−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
（１−（カルボキシメチル）ピロリジニオ〕メチル〜３
−セフェム−４−カルボキシレート、１７）　　７−（
（６）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド）−３−〔（１−ヒドロ
キシエチル）ピロリジニオコメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート、１Ｂ）　　７−（■）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イルニー２−メトキシイミノ
アセトアミド）−３−（１−メチルピロリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート、１９）　　
７−（η）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド）　−ｓ　−（１，
２−ジメチルピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレ−ト、２０）　　７−（■）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド）−３−（４−メチルチオモルホリノ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート、２１）　
　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−５−（１−
アリルピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート、２２）　　７−（（６）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド）−５−（１−メチルピペリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート、１　　２３）７
−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（６−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（１，６：］
］ナフチリジニオ〕メチルー３−セフェム４−カルボキ
シレート、２４）７−１：（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド）−！５−（１−メチルビペリジニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート。

本文で使用される用語アシルアミノおよびアシルオキシ
は、アシル部分が（低級）アルカノイル（例、ホルミル
、アセチル、グロビオエル、ブチリル、イソブチリル、
イソバレリル等）、アロイル（例、ヘンジイル等）、（
低級）アルカンスルホニル（例、メシル、エタンスルホ
ニル等）またはアリールスルホニル（ＦＪ、ベンゼンス
ルホニル、トシル等）であるアシル化アミノまたはアシ
ル化ヒドロキシ基である。

本文で使用される用ｇｉ「（低級）アルキル」、「（低
級）アルコキシ」、「（低級）アルキルチオ」Ｃ等々）
は１−６個の炭素原子を含有する直鎖または有枝鎖アル
キル、アルコキシ、アルキルチオ（等々）を意味する。

本発明の化合物の一次評価において、化合物の最小阻止
濃度（ＭＩＣ）を、６群の供試菌３２株についてミュー
ラー・ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−１１ｉｎｔｏｎ　）
寒天での二倍系列寒天希釈法により測定した。これらの
試験で測定したＭＩＣの等比中項を表１に示す。

Ｇｐ−ＩａミニペニシリンＰＣ）ｓ受性且。アウレウス
（旦、　Ｂｕｒｅ旧０ Ｇｐ−Ｉｂ：ＰＣ耐性Ｓ、アウレウス ０ｎ−Ｉａ：セファロチン（ＣＥＴ）感受性Ｅ、コリ（
Ｂ、　ｃｏｌｌ）　（２菌株）、Ｋ、ニニーモニアエ（
［、ｐＨｅｕｍｏｎＩａｅ）（１）およびＰ６　　ミラ
ビリス（Ｐ、　ｍ１ｒａｂｉｌｉ８）　（２）Ｇｎ−Ｉ
ｂ：ＣＥＴ耐性Ｅ、　　コリ（３）およびＫｅ　ニュー
モニアエ（２） Ｇｎ−…：Ｍ６　モルガニイ（Ｍ、ｍｏｒｇａｎｉＩ）
（１）、Ｌ　クロアカニ（Ｅ、　　ｃｌｏａｃａｅ）（
２）およびＳ、マルセツセンス（旦、ｍＢｒｃｅａｃｅ
ｎｓ）（２）Ｇｎ−１：Ｐ、エルギノザ（Ｐａ　　ａｅ
ｒｕｇｌｎｏｓａ）製造例ＩＧ１ 乾燥ジメチルスルホキサイド（ＤＭ８０）（１ｏｏ−）
中のエチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート（Ｉ
Ｉ）（５，００１１，１０，９ｍモル）、ＣＨｓＩ　（
２，０４ｍｌ、３２．８ｍモル）およびに２ＣＯｓ　（
４，５４ｊ’）３２．８ｍモル）の混合物を室温で一夜
かくはんし、次に水（２５０ｍｇ）に注入した。生じた
沈殿をｐ集し、水洗し、そして乾燥すると標記化合物が
得られも（５，ｆ５．９．定量的収率）融点１１５℃（
分解）ＮＭＲ：δＣＤ””　ｐｐｍ　１．３２（３Ｈ，
ｔ　）　、　３．９８（３Ｈ，１１）。

４．３０（２Ｈ，ｑ）、６．４２（ＩＨ，ｓ）、７．２
（ＩＨ，ｍ）。

７．２５（１５Ｈ，ｓ）。

化合物１ｂ、鳳ｃ、ｌｄおよびｌｅを、ヨウ化メチルを
適当なヨウ化物で置き換える以外は上述の一般的操作に
よって製造しも　　□ ｌｂ　　　エチル　　　　６７　９７−９８°　　　　
　半（すｌｃ　　　イソプロピル　２６　５２−５５０
　　　　　　半（１）ｌｄ　　　アリル　　　　来　　
４１　　　　　　　辛（１）厘ｅ７’ロノ〈Ａンギル　
　９４　　　７０−７３　　　　　　　　　　　　＊（
２ン来　エステルを単離せずに加水分解しム（１）　　
テトラヘトｏ　ン（Ｔｅｔｒａｂｅｄｒｏｎ）、第５４
巻、第２２３３頁（１９７８年） （２）　　米国特許第４．２９４．９６０号製造例扁２ エタノール（１２０ｍＱ中の製造例扉１で製造されたエ
チルエステル（６，００＆、１２．７ｍモル）（Ｉａ）
を２ＮＮａＯＨ（１ｚ７ば）で−夜室温て処理した。反
応混合物を粉末ドライアイスを加えてｐ　Ｈ８にル！ｆ
ｆ１ｉ　Ｌ、そしてＭ媒を減圧で蒸発させ九残渣を水（
１００ｍｇ）に浴１すγし、そして溶液を１Ｎ１（Ｃ１
１でｐＨ２にｆＪｉｔＪａｉし次にｉ’ｌｌ’１Ｖ−ｆ
−チル（３ｘ５０ｍｅ）で鉗Ｉ出した。合した抽出液を
飽和ＮａＣ１水溶液で洗い、乾燥しそして蒸発させた。

残渣を酢酸エチルーヘキサンから結晶化させると標記化
合物ｓ、５ｓ９（収率９８％）力く得られた。融点１５
Ｂ−１４５℃（分解）ＮＭＲ：δＣＤＣｌ”　ｐｐｍ　
　３．８９（３Ｈ，ｓ）、６．５２（ＩＨｔ”）ｐ７．
２（１５Ｈ，ｓ）。

上記一般操作に従って化合物ｔｖｂ、　■ｃ、　ＩＶｄ
および■ｅを製造した。

製造例＆３ りん酸ｉ横波（ｐ　Ｉ（７，１６２，５＊ｊ）および小
麦ふすま（２０Ｉ！、乾燥）のかくはん懸濁液に室温で
７−フエニルア七トアミドセ７アロスボラン酸ナトリウ
ム塩（５ｇ、１２．１ｍモル）を一度に加えた。反応の
進行を加水分解が完了するまで（５時間）ＨＰＬＣでモ
ニターしも懸濁液を濾過して小麦ふすまを除去し、そし
てｐ液を抽出エステル化のために５−１０℃に冷却しム
冷却ｌｄ液にメチレンクロライド（’３２．／）次いで
メチレンクロライド（２４ｍ）中のジフェニルジアゾメ
タンの０．５Ｍ溶液を加え旭２８％りん酸でｐＨを３．
０に調節した。１時間後反応混合物を２０℃に上昇させ
九へブタン（５６ｍ１）をゆっくりと加え、そして得ら
れた結晶性標記生成物を沖取した標記生成物の収量は３
．０Ｉ（５０％）であった。

製造例黒４ ＣＨｚＣｈ　（１００ｍｅ）中のＰ　ＣＩｓ　（８，３
１１１４０ｍモル）のスラリーにピリジン（５，２ｇ、
４０ｍモル）を加え、そして混合物を２０℃で２０分間
かくはんした。混合物に一４０℃でかくはんしながら製
造例Ａ３で製造したベンズヒドリル３−ヒドロキシメチ
ル−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カ
ルホキシレー）　（５，１Ｊ、ｔｏｍモル）を一度に加
えも混合物を１５、分間−１０℃でかくはんし、そして
７時間−０℃乃至一１５℃に放置した。冷却した溶液（
−２０℃）にプロパン−１，３−ジオール（１ｏｍｇ）
を加え、そ１７て混合物を１６時間−２０℃で放置し、
次にかくはんしながら２０分間室温で放置し７ＩＣｏ得
られた溶液を氷水（２×２０−ンおよび飽和ＮａＣｌ水
溶液（１０ゴ）で洗い、Ｍｇ８０４で乾燥しそして真空
濃縮した。ゴム状残渣（１２＆）をＣＨＣｌ、とｎ−ヘ
キサンとの混合物（２：１）に氾解しそしてシリカゲル
カラム（２００，９）および？Ｈｆｔ剤として同一溶媒
を用いてクロマトグラフ処理を行った。標記化合物を含
むフラクションを真空蒸発させ、そして残渣をｎ−ヘキ
サンで磨砕すると標記生成物が得られた（２．１ｙ、ｓ
１％）。融点〉１１０℃（分解） ＩＲニジＫＢｒ３４００ｙ２８０ｏ、１７８５ｔ１７２
５ｃｍ−’。

（２Ｈ，Ｉ）？５．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ　
）　、　５．２４　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝４．５Ｈｚ　）
　ｐ　６．８７　（１Ｈｙ　ｓ　）　ｙ　Ｚ　３　（１
０Ｈｔ　ｍ）。

製造例Ａ５ （Ｖｌａ） ＣＨ３ＣＮ（５７づ）中の製造例扁４で製造されたベン
ズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（Ｖ）（２，２９ｙ、５．５
２ｍモル）を５０　分間室温でビス（トリノチルシリル
）アセトアミド（ｎＳＡ、４．０９ｍ、１６．６ｍモル
）で処理すると透明なｆｒ４液が得られｆｆＪ、浴液に
酸クロライド溶液を加えた。この浴液はメチレンクロラ
イド（２ｏｍｇ）中で（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（
１’Ｖ−ａ）（２，ｏ４．Ｆ、４．６０ｍモル）および
ＰＣＩｓ（ｔ　１５Ｊｉ’１５．５２ｍモル）から製造
し旭混合物を室温で３０分間かくはんし、冷水（２０ｏ
＊）に注加し、そして酢酸エチルで抽出した（５ｘｊＯ
Ｑｍｅ）。合した抽出液をＮａＣ１水溶液で洗い、乾燥
しそして蒸発した。残留シロップ（４ｇ）を、１０：１
および３：１のトルエン−酢酸エチル混合物で順次溶離
することによりシリカゲル（１ｓｏ１１）カラムでクロ
マトグラフ処理を行った。所象の化合物を含むフラクシ
ョンを合し、蒸発させると無定形粉末として（Ｖｌ　ａ
　）が２．６１１（６８％）得られた。

ＮＭＲ：δＣＤＣ１８ｐｐｍ　　５．５０（２１１，ｓ
）、４．０２（３１１，ｓ）。

４．３５（２Ｈ，Ｓ）、４．９８（ＩＨ，ｄ）ｊ５．８
７（１）（、Ｑ）、６．６５（ＩＨ，８）。

６．９ｏ（１ｘ１．ｓ）、７．３（２ｓＨ，ｍ）。

製造例Ａ６ （■ａ） メチルエチルケトン（３０ｍＡ）中の製造５１ＪＩＥｘ
　５でＩＩＱ造された３−クロロメチル誘導体（Ｖｉａ
）（１，５０，！７，１．７９ｍモル）およびＮａＩ　
（１，５４１１，８，９３ｍモル）の混合物を室−湛で
１時間かくはんした。溶媒を蒸発した後、残渣をＮ）酸
エチル（１００ｆｎｔ）に浴解し、水、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３
水６・ｉ液およびＮａＣｌ水浴液で洗い、乾燥し、そし
て蒸発させると標記化合物（■ａ）（ｉ、４７ｙ、８９
％）力；無定形粉末として得られた。

ＮＭＲ：δｃｂｃｉ３ｐｐ、ｎ　３．５５（２Ｈ，ＡＢ
Ｑ）、４．００（３Ｈ。

Ｓ）、４．２５（２１１，Ｓ）、４．９７（１）（。

ｄ）、５．８０（１１（、ｑ）、６．６５（ＩＨ。

ｓ）、ｓ、９ｏ（ｎｉ、ｓ）、ｚ３（２５ｎ。

ｍ）。

製造例扁７ （Ｖｌｂ） ジクロロメタン（２０；Ａ）中の（Ｚ）−２−エトキシ
イミノ−２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸（■ｂ）（１０９５，９，２，４ｍ％ル）の溶
液に五塩化リン（ｓｏｏｍｐ）をカリえた。室温で１時
間かぐはんした後、混合物をジクロロメタン（２ｏ−）
中？化合物（Ｖ）（ｔｏｓｓ７７、２．４ｍ％）ｖ）お
よびＢＳＡ（ｔｍ）の水冷溶液に一度で加えｆｃｏ　Ｏ
−５時ｆｉＪＪかくはんした後、反応混合物を１０％Ｎ
ａＨＣＯｓ水溶液（２００ｍ）に注加し、ＣＨＣｌ、で
抽出した。抽出液を水洗いし、Ｍｇ８０＜で乾燥し、そ
して減圧で蒸発させも残液をシリカゲルカラムでクロマ
トグラフ処理を行つ−ｋＪ：、ｃ　Ｈｅ　１　ｓで溶出
すると無定形粉末として（Ｖｌｂ）が１７６９（８６％
）得られも ＮＭＲ：δＣＤ”３ｐｐｍ　１．４０（３Ｈ，ｔ　、Ｃ
１１２Ｃ１１３）　、　３．５３（２ｎ、Ａｎｑ、２−
Ｈ）、４３７（２ｎ、ｓ、−ｃｏｔｃｌ）。

４．６０（２Ｈ，Ｑｊ−ＣＩ（、（ｊｌｓ）、４．９０
（１）（、ｄ、６−Ｈ）、５．８９（１Ｈ，ｄ、７−Ｈ
）、６．８８（ＩＪ（、ｓ。

ｔｈｉａｚｏｌｅ−Ｈ）　、　６．９１　（Ｉ　Ｈｔ　
ｓ　、　ｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌ　−ＣＩ＋）。

製造例Ａ８ （■ｂ） アセトン（２０ゴ）中の製造例轟７で製造された（ｖｔ
ｂ）（１，０７ｇ、’Ｌ２５ｍモル）およびＮａＩ（４
Ｍ２＃、２．７５ｍモル）の混合物を１時間かくはんし
た。混合物をｐ過し、ｐ液を水に、注加し、そして酢酸
エチルで抽出した。有機層を５％Ｎａ１５１０ｍ水溶液
、水および飽和ＮａＣ１水溶液で順次洗い、Ｍｇ５ｏ４
で乾燥し、そして蒸発すると化合物（■ｂ）が１．０４
７７　（８９％）得られた。

ＮＭＲ：δＣＤＣｌ５　ｐｐｍ　３．５５（２Ｈ，（１
，２−Ｈ）、４．２７（２Ｈ。

ｓ、ＣＨＩＩ）、５．０２（ＩＨ，ｄ、６−Ｈ）、５．
８７（Ｉｌｌ。

ｄ、７−Ｈ）、６．６８（ＩＨ，ｓ、　ｔｈｉａｚｏｌ
ｅ　ｒｉｎｇ　Ｈ）。

６．９３（１Ｈ，ａ　、　ｂｅｎｘｈｙｄｒｙｌ−ＣＨ
）。

製造例Ａ９ ＣＯＯＣＨ（Ｐｈ　）　。

ＣＨｓＣ］２（１００ｍ１）中のＰＣｌ３（４，２ｇ、
２０ｍモル）のスラリーにピリジン（１，６ｇ、２０ｍ
モル）を加え、そして混合物を２０分間２０℃でかくは
んし、次に一４０℃に冷却シ九混合物にベンズヒドリル
３−ヒドロキシメチル−７−フェニルアセトアミド−３
−セフェム−４−カルボキシレ）（Ｖｊｉ）（５−１＃
１　１ｎｍモル）を一度に加えた。混合物を一１０℃で
３０分間かくはんした。溶液を氷水（２０ｍ／）で洗い
、水冷飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液（１００πｅ）にかくは
んしながら注加した。Ｃ）ｌ、ＣＩ、層を飽和ＮａＣ１
水１イ液（５〇−）、１ｎ％ＨＣｌ　（５０ｍ／）およ
び飽和ＮａＣ１水）δ液で順次洗つ九乾燥ＣＨｔｃ　ｌ
　を浴液を蒸発さぜ、そして残液をｎ−ヘキサンで磨砕
すると（Ｎ）が５．２ｇ（９８％）得られた。

融点８５℃（分解） ｌｒ　ニジＫＥｒ　３２５０，１７８０，１７２０，１
６６０ｃＩｎ　。

ＵＶ　：ＪｍａＸ　２６５　ｎｍ　’（Ｅ１％１４０）
。

Ｅ　ｔ　ＯＨ、、。

ｂｒｅａｄ　８）、４．３９（２Ｈ，ｓ）、５．１３（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．５）、５．７５（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ
雪ｔｓ、９）ｙｓ、ｐｓ（ＩＨ，ｓ　Ｌ　７．１−７．
６（１５Ｈ，ｍ）、　５Ｎ２（ＬＨ，ｄＪミ９）。

分析値　計算値ＣｔｉｌＨｔｓＮｔＯ４ＢＣＩ　・１７
２Ｈ２０：Ｃ，５４，２６：Ｈ，４，８３： Ｎ、　　５．１７：８，５．９２ 実験値：　Ｃ，６４，５５：Ｈ，５，１５：Ｎ、　　４
．７８；Ｓ、５．９２ 製造例Ａｌ０ ＮａＩ（９００１ｎ９．６ｍモル）を含むアセトン（１
０ｗｔ）中の製造例應９からの化合物（Ｎ）の溶液を周
囲の温度で２時間かぐはんしも反応混合物を減圧下蒸発
させ、そして残渣をＣ１１ｚＣｌ　ｚ　（５０ｍｌ　）
と水（１ａｙ）との間で分画した。

最下層を１０％ｗ　／　ｖチオ硫酸ナトリウム水溶液（
１０ｗｔ）および飽和ＮａＣ１水溶液（１［１＊Ｊ）で
洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥しそして蒸発乾固すると（Ｘ）
が融点７５℃（分解）の赤色を帯びた無定形粉末として
１．１　！！（８８％）得られた。

ｌｒニジＫＢｒ　５１０，１７８０，１７２０＊１６６
０ｃｍ−’ＢｔＯＨ１％ ｕｖ　　二λ　　　　　　　２８０　　ｎｍ　　（１３
１００）。

ｍｉｘ　　　　　　　　　　　　　　　　１ｃｍ製造例
＆１１ ＣＨｓｏｌｌ：Ｃ１１ｔＣ１１（Ｓ：　７）（５０ｍ１
）中ノ（ＩＸ）（ｔｓＬ２．８ｍモル）および３−クロ
ロ過安息香酸（９７０〜、５．６ｍモル）の混合物を室
温で３時間かぐはんし、次に蒸発乾固しム残渣をエーテ
ル（５０ｍｇ）で磨砕すると無色無定形粉末として（Ｘ
）−オキサイド１１，９（７１％）カ扮離しも融点１９
６−１９９℃（分解） ｉ　ｒ　：　’ＫＢｒ　３３００，１７８０，１６６０
，１６２０，１０！ＩＯｃ＋ｎ−’。

５６８＆３．９９（ｅａｃｈ　　１１１．ｄ、Ｊ＝１５
）、４４８＆４．６２（ｅｎｃｈ　　ｊＨ，ｄ、Ｊ≧１
２）、４．５＋５（ＤＩ、ｄ。

Ｊ＝４．５）、５．８５（１Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ＝４．５．
７５）。

６．９０（ｆＨ，ｓ）、！１−７．５（ｆ５Ｈ，ｍ）、
８．４０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝７．５）。

分析値　計算値ＣｓＨｔｓＮｔＯｇＳＣ１：Ｃ，６３，
４４：Ｈ，４，５９：Ｎ、５．１０：Ｓ、５．８４゜ 実験値：Ｃ，６５，５５”、Ｈ，４，５１：Ｎ、４．８
１　：８．６．０２゜ 製造例應１２ （Ｘ−オキサイド） アセトン（１０ｍｇ）中の（１）０−オキサイド（１ｇ
、１８ｍモル）およびＮａＩ（８１０９，５，４ｍ　％
ル）の混合物を周囲の温度で３時間かくはんし、次に真
空蒸発した残留油を１０％ＣＨｓＯＨ（ＣＨ２Ｃ１１中
、５ｏｂ）と水（１０ｆｒｔ）との間で分画しも有機溶
媒層を１０％ｗ　／　ｖチオ硫酸ナトリウム水浴液（１
０ｍ）および飽和ＮａＣ１水溶液で洗い、Ｍｇ８０．で
乾燥し次に蒸発乾固すると融点１４４℃（分解）を有す
るＸ−オキサイドが１１．９（９４％）得られムｉｒニ
ジＫＢ、３３００，１７９０，１７１０，１６５０，１
０１ｃ＋ｍ−’　。

２１ｍ （２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、４．２５＆４．９９（ｅａ
ｃｈ　　Ｈ（、ｄ。

Ｊ＝９）、４．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５）、５．８
０（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝４．５＆Ｚ５）、６．９１（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７１〜１６゛　　（１５Ｈ，ｍ）、８．３５
（ＩＨ，ｄ）。

製造例蔦１３ ルポキシレート（ｖｉｅ　） ジクロロメタン（１４ｍｇ）中の（Ｚ）−２−（２−プ
ロポキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢ｉ！（ＩＶｃ　）　（７０ｙｑ、１５
ｍモル）および五塩化りん（３４４ダ、１６５ｍモル）
の混合物を室温で１時間かくはんし、そしてジクロロメ
タン（１５−）中の化合物（Ｖ）（６７７１１ｆ、１５
ｍモル）およびＢＡＡ（１，１ｍｌ、４．５ｍモル）の
混合物に注加した。反応混合物を室温で３０分間かくは
んし、酢酸エチル（２００−）で希釈し、重炭酸す）　
ＩＪウム水溶液（１００ｍｇ）および水（３ｘｌＯＯｍ
／りで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ
ると化合物（Ｖｉｅ）が１．４１　（１ｏ　ｏ％）得ら
れも １７８５．１７２５．１６Ｂ０，１５２０，１５００，
１４５０゜１３７５．１３００，１２５０，１１６０，
１０９０，１０ｔＳＯ。

１０１０．９９０，９００，８４０，７５０．７００゜
製造例Ａ１４ ルボキシレート（■Ｃ） アセトン（１ｏｍｇ）中の化合物（■ｃ）（５００〜、
０５５ｍモル）およびヨウ化ナトリウム（２４８■、１
．６６ｍモル）の混合物を室温で５０分間かくはんした
。恭発後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％チオ硫酸
ナトリウム水溶液（１０ｍｇ）、水（１ｏ−ｇ）および
ＮａＣ１水溶液（１０ｆｆｌりで順次洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして蒸発させると標記化合物（■Ｃ
）が４９４９（９０％）得られた。

１７２０．１６８０，１６θ０，１５２０，１５００，
１４５０゜１３７０．１３００，１２３０，１１５０，
１１１５，１０８０゜９９０．９００，８４０，７５０
，７００゜ＤＣＩｍ ＮＭＲ：δ　　　ｐｐｍ　１５０（６１１，ｄ、Ｊ＝６
１（ｚ）、３．５７＆３、７０　（Ｉ　Ｈｅ　ａｃ　ｈ
　ｔ　ｄ　ｐ　Ｊ＝１６Ｈｚ　）　ｔ　４．２２　（２
Ｌ　’　）　Ｃ４，５５（ＩＨ，ｍ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４
．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。

５．８３（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝４．５＆９Ｈｚ：ｄ　ｂ
ｙ　Ｄ、Ｏ）、６．６６（１１１゜ｓ）、６．８７（１
Ｈ，５）Ｃ７，２ｓ（２ｓＨｔｓ％製造例随１５ ジフェニルメチル７−（（ｚ）−２−アリルオキシイミ
ノ′−２−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル
）アセトアミ）’）ｌ−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（１） メチレンクロライド（２０＋＋＋／）中の化合物（Ｖ）
　（、ｔ　３５ｔ、　３ｍモル）の懸濁液にＢＳＡ（１
，１−１４，５ｕｓモル）を加え、そして混合物を室温
で３０分間かくはんすると透明な溶液となった。メチレ
ンクロライド（２０＋＋＋６）中の（Ｚ）−２−アリル
オキシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４〜イル）酢酸（ｌＶｄ）（１，４Ｏｆ、６．０ｍモル
）および五塩化りん（６９０り、３．３ｍモル）の混合
物を室温で１５分間かくはんし、そしてトリメチルシリ
ル化化合物（Ｖ）の溶液に注加した。混合物を２０分間
室温でかくはんし、酢酸エチル（２００＋＋＋７りで希
釈し１重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗い、乾燥し
そして減圧で蒸発させた。油状残置をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔ワコーゲル（Ｗａｋｏｇｅｌ　）
、Ｃ−２００，３０ｙ〕により精製した。カラムをクロ
ロホルムで酪離し、そして所望の生成物を含むフラクシ
ョンを合した。減圧で蒸発させると無定形粉末として標
記化合物（Ｖｌｄ）が得られた。

収量２．３２５’（８９％）、融点１００−１１５℃（
分解）＊　　ＫＢｒ　　−ｔ ＩＲ，ν　　ｃｍ　　３３９０，１７９０，１７３０．
１６８０゜ａｘ １５３０．１１０．’１２５０，１１６０．１０２０゜
ＮＭＲ：δＣＤＣ１ａ　ｐｐ＋ｒｔ３．５０　（２Ｈ，
２−Ｈ）、４．３２（２Ｈ。

ｓ、３−ＣＨ２）、４．６　６．１　（７Ｈ，ｍ、　Ｃ
Ｈ２ＣＨ＝ＣＨ２ａｎｄ　　６．７−Ｈ）、　６．７０
　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　　　ｔｈｊａｚｏｌｅ　−Ｈ）、６
．９０　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　　Ｐｈ２ＣＨ）、　７．１−
７．６　（３０Ｈ，Ｉｎ。

ｐｈｅｎｙｌ　　ｐｒｏｔｏｎｓ）。

分析値　計算１ｌＩｃ４ｓ　Ｈ４０ＮＳ　０５Ｓ２Ｃｌ
　＊　１　／３　ＣＨＣ１３：Ｃ，６４，０５；Ｈ，４
，４５；Ｎ、　　７．７３　；Ｓ、　　７．０８゜ＣＩ
、　　７．８２゜ 実験値：ｃ、　６４．１３．６３．９９；Ｈ，４，６１
，４，６４；Ｎ、　７．５０゜７．３０：Ｓ、　　６．
８５．　６．８５；Ｃ１，７，５５，７，４６゜製造例
Ｎα１６ ジフェニルメチル７ｍ（（Ｚ）−２−アリルオキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−ヨードメチル−６−セフェム−４
−カルボキシレート（■ｄ） アセトン（＋Ｓ＋＋＋Ｘ）中の化合物（Ｖｌｄ）（２，
＋ｏｙ。

２．６５ｍモル）およびヨウ化ナトリウム（２１、’Ｉ
　３．５　ｎｔモルンの混合物を室温で１時間かくはん
し、次に減圧で蒸発させた。酢酸エテル（２ＤＯｍｌ）
中の油状残渣の溶液を１０％チオ硫酸ナトリウムおよび
水で洗い、そして減圧で蒸発さすると無定形粉末として
化合物（Ｖｌｌｄ）が得られた。

このものを更に精製することなく次の工程に使用した。

収量２．５２Ｓ’（９９％） 製造例Ｎ［Ｌ１７ 一カルボキシレート（Ｖｉｅ　） ジクロロメタン（３０ｍ７り中の（Ｚ）−２−プロパル
ギルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミンチアゾー
ル−４−イル）酢Ｃイ＆（ＰＪｅ）（１，７ｆ、３．６
　ｔｔｔモル）の溶ｌ夜に五塩化りん（９１０■）を加
えた。室温で１時間かくはんした後混合物をジクロロメ
タン（３０＋＋＋／り中の（Ｖ）（１，９８ｆ、４．４
ｍモル）およびＮ、０−ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド責１．５　ｍｌ　）の水冷溶液に一度に加えた
。１時間かくはんした後、反応混合物を１０％ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（３０Ｌ＋＋／りに注加し、酢１“βエチル
（３００ｍｊｉ）で抽出した。抽出液を水洗し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルカラムでクロマトグラフ処理した。Ｃ）Ｉｃ１．で
溶離すると無定形粉末として標記化合物（Ｖｉｅ）が得
られた。２．１　Ｆ　（６６％）ＮＭｆｔ　：δＣＤＣ
１ａ　ｐｐｔｎ　２．４５いＨ，ｔ、　ＣＨ）、３．５
３（２Ｈ。

ｄ、２−Ｈ）、４．３７　（２Ｈ，ｓ、　−ＣＨ２Ｃ１
）、４．８６（２Ｈ，ｄ、０−Ｃ見２ＣヨＣＨ）、５．
０５　（１）（、ｄ、　６−７Ｈ）、５．９０　（ＩＨ
，ｑ、　７−Ｈ）、６．７０　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　ｔｂｉ
ａｚｏｌｅ−Ｈ）、６．９２（１１（、ｓ、　ｂｅｎｚ
ｂｙｄｒｙｌ　−ＣＨ）。

製造例随１８ ジフェニルメチル７−［（Ｚ）、−２−プロパルギルオ
キシアセトアミド］−３−ヨードメチル−５−セフェム
−４−アセトン（４０ｍｌ）中のジフェニルメチル３−
クロロメチル−７−［（Ｚ）−２−プロパルギルオキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イ
ル）アセトアミドツー６−セフェム−４−カルボキシレ
ート（Ｖｌｅ）（，２，Ｏｆ、　２．５ｍモル）および
ＮａＩ　（ｔｏ　４ｙ、６．９ｍモル）の混合物を１時
間かくはんした。混合物を濾過し、ｐ液を水に注加し、
そして酢酸エチルで抽出した。有機層を５　％　Ｎａ２
Ｓ２Ｏ５水溶液、水および飽和ＮａＣｌ水溜液で１１１
次洗った。次にＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると標記
化合物（■ｅ）が２．：１Ｍ（９８％）得られた。

ＮＭＲ：δＣＤＣ１ａ　ｐｐｒｎ　２．４５　（Ｉ　Ｈ
，ｔ、　ＣＨ）、Ａ３３（２Ｈ。

ｄ、２−Ｈ）、４．２５　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｉ　）
、４．８３（２Ｈ。

ｄ、　ＯＣＨ２）、５．０　（ＩＨ，ｄ、　６−Ｈ）、
５．８０（ＩＨ。

ｑ＋　７−Ｈ）、６．７０（ＩＨ，ｓ、　　ｔｈｉａｚ
ｏｌｅ−Ｈ）、６．９２（ＩＨ，ｓ、　ｂｅｎｚｈｙｄ
ｒｙｌ　−ＣＨ）。

製造例嘔１９ ＣＨ２Ｃ１２（２２ｍｌ　）中のベンズヒドリル３−ヨ
ードメチル−７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノ、チアゾール−４−イル）アセト
アミドクー５−セフェム−４−カルホキシレー１（■ｌ
ａ　）（１１０？、１、１９　ｍモル）およびＩｎ−り
ｏｏ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（３２２ｍｆ、１．３
０　ｍモル）の混合物をｏ’ｃで１５分間がくはんし、
Ｈ２Ｏ（５０ｍ６）に注加し次にＣ）ＩＣ１３（５０ｍ
ｌ。

×３）で抽出した。合した抽出液を飽オ１ＩＮａＨｃＯ
ｓ水溶液（５０＋＋＋ｇ）およびＮａＣ１で順次洗い、
乾燥しそして蒸発させると無定形粉末として標記化合物
（■１ａｌ−オキサイド）（１，１２ｆ、定量的）が得
られた。

ＮＭＲ：δＣＤＣｌ５　ｐｐｔｎ　３．６　（ｍ、　２
１（、２−（ｊ■２）、４．００（Ｓ。

３１１、　ＯＣＨ３）、６．０＋（ｄｄ、　Ｊ＝４．５
．９．６）１ｚ、　Ｈ−７）、６．６５（ｓ、　ＩＨ，
ｔｈｉａｚｏｌｅ−ＩＩ）、６゜９２　（ｓ、　　１１
Ｉ。

他用１２）、７．３　（ｍ、　２５Ｈ，Ｐｂ　）。

ＩＲニジ””ｃｍ”　１７９０．１７１５．１６６５゜
ｎａｘ 実力子１トンリ１ ａ−１ エーテル（２９−）中の３−ヨードメチル誘導体（ν１
１ａ）（４８９■、ｏ、５３ｍモル）の懸濁液にＮ−メ
チルピペリジン（０，０９６ｍｌ、　０．７９ｍモル）
を加え、そして混合物を室温で１時間かくはんした。混
合物をエーテル（５０ｍｇ）で希釈して沈殿（３４２■
）を得た。このものを分離し、そして１時間室温で９０
４ＴＦＡ（３，５ｍ７りで処理した。

溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨砕すると（Ｉ
ａ−１）のＴＦＡ塩（１９４り）が得られ、このものを
ＨＰ−２０カラム（５０ｍｌ）を通し、Ｈ２Ｏ（’５０
０　ｍｇ　）で洗い、次に３０チ水性ＣＨｓＯＨ（３０
０ｍｌ　）で溶離した。溶離液を蒸発し、凍結乾燥する
と粗製（Ｉａ−１）（Ｉ　ＤＯ■）が得られ、このもの
は１．６：１の比のΔ３およびΔ２異性体の混合物であ
った。

粗生成物をＨＰＬ（リクロソルブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒ
ｂ　）ＲＰ−１８、Ｂｘ３００ｍｓ）により精製し、１
５４　ＣＨ３０Ｈを含む０．０１Ｍりん酸アンモニウム
緩衝剤（ｐＨ７，２）でＩ＠離した。所望のΔ３異性体
を含むフラクションを集め、小量に濃縮し、このものを
ＩＭＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化し、次にＨＰ−２０カ
ラム（３０ｍ／）に通し、Ｈ２Ｏ（５００ｍ７りで洗い
、そして３０チ水性ＣＨ３０Ｈ（３００ｍｅ）で溶離し
た。溶出液を蒸発させ、そして残置を凍結乾燥すると無
色の粉末として標記化合物（Ｉａ−１）が得られた（３
７■、１４％）。推定純度８０％（ＨＰ　Ｌ　Ｃによる
）融点１５０℃（分解）。

＊ＫＢｒ　　−１ １Ｒ，ｃｍ　　　３３８０，１７７５，１６１５゜ｎａ
ｘ Ｕｖ：λＰ１１０ｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ′ｐＨ７ｎ
１ｎ（ε）２３５（１６５００）。

ａｘ ２５７（１６０００）。

ＮＭＲ：δＤｚＯｐｐｔｎ　　１．９５　（６Ｈ，ｍ、
　−Ｃ（ＣｄＩ２　）３Ｃ−）、３．１１　（３Ｈ，Ｓ
、−Ｎ−ＣＨ３）、５．４３　（４Ｈ，ｒｎ。

＋ −Ｎ−ＣＨｚ−）、４．１０（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）、
５．４５（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝５．０．　Ｈ−６）、５．９５　（Ｉ　Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝５．０．　Ｈ−７）、７．０９　（ＩＨ，ｓ
、　ｔｂｉａｚｏｌｅ−Ｈ）。

実施例２ Ｉａ−２ エーテル（１４ｍｌ）中の３−ヨードメチル誘導体（■
ａ）（４７５Ｆ９．０．５１　ｍモル）のＳ濁液にＮ−
メチルモルホリン（０，１１’２ｍｌ！、　　１．０ｍ
モル）を加え、そして混合物を室温で１時間かくはんし
た。混合物をエーテル（？＋Ｏｍ／）で希釈し、得られ
た沈殿（３１８■）を室温で１時間９０４ＴＦＡ（３ｍ
ｌりで処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテル
で磨砕すると四ａ−２）のＴＦＡ塩（１４２η）が得ら
れた。このものをＨＰ−２０カラム（２０ｍ／）に通し
、Ｈ２Ｏ（５００ｍｅ　）で洗い、次に３０％水性ＣＨ
３０Ｈ（５００ｍ／）で溶離した。浴出液を蒸発させ、
凍結乾燥すると粗製（Ｉａ−２）（６６ｍｆ）が（４４
られた。このものは１．１：１の比のΔ３およびΔ２異
性体の混合物であった。

粗生成物をＨＰ　Ｌ　Ｃで精製した〔リクロソルブＲＰ
−１８、Ｑｘ３００ｍａ、１５％ＣＨ３０Ｈを含む０．
０１Ｍりん酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７，２）で溶離
〕。所望の生成物を含むフラクションを集め、そして小
量に濃縮した。（４縮物をＩＭＭＣＩでｐＨ１−２に酸
性化し、次にＨＰ−２０カラム（３０ｍｌ　）に通し、
Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ’）で洗い、３０％水性ＣＨｓＯＨ
（３００ｍ１　）で溶静した。溶出液を蒸発させ、凍結
乾燥すると標記化合物（Ｉａ−２）が得られた。無色粉
末（３０■、１２％）、推定純度８３％（ＨＰ　Ｌ　Ｃ
にょる）、融点１２５℃（分Ｍ） ｅ　　ＫＢｒ　　−＋ ＩＲ，ν　　ｃｍ　　３４００，１７７５．１６１０゜
ａｘ Ｕｖ：λＰｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ、　ｐＨ７
、ｍｌ、）　２３５　（１６１００）。

ｎａｘ ２５８（１６０００）。

ＮＭＲ：　δＤｚＯｐｐｒｎ　　１２Ｂ（３Ｈ，ｓ、　
　−Ｎ−ＣＨ３ン、　３．６（４Ｈ，ｍ、　−Ｎ−ＣＨ
２−）、４．１２　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＲ３）、４．２
　（４］Ｈ，ｔｎ、−０−ＣＨ２−）、５．４７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５．０．Ｈ−６）、５．９７（ＩＨ，ｄ、Ｈ
−７）、７．１０（１Ｈ２ｓ、　ｔｈｉａｚｏｌｅ−Ｈ
）。

実施例３ Ｉａ−３ リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（Ｉａ−３） Ｎ−メチルピペリジンをキヌクリジン（１−アザビシク
ロ［２，２，２］オクタン）で置き換える以外は実施例
１の一般操作をくりかえして標記化合物が生成された。

粗生成物中のΔ５／Δ２の比はｔ　７／１であった。精
製生成物（ｌａ−３）は５２チの収率で得られた。推定
純度７０チ、融点〉１５０℃（分解）。

ＩＲニジＫＢｒｃｒｎ″′１１７７０（β−１ａｃｔａ
ｍ　Ｃｏ　）ａｘ Ｕｖｅ　２　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆ　ｆｅｒ、　
ｐＨ７０ｍｌε）　２ｙ、ｓ　（１６５０ｏ　）＋ａｘ ２５５（１６００口）。

ＮＭＲ：δＤ＋Ｏｐｐｍ　　２．１　（７Ｈ，ｒｎ、　
−ＣＨ２ａｎｄ　−（Ｊｌ　１ｎｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉ
ｎｅ　　）、　３．０　　（８Ｈ，ｍ、　　−Ｎ−Ｃす
、２〜。

２−ＣＨ２）、４．１２　（３Ｈ，Ｓ、　０ＣＲ３）、
５．４４（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝５．０．　Ｉ（＝６　）、５．９６　（Ｉ　
Ｈ，ｄ、　■ｔ−７）、Ｚｌｏ　（ＩＨ，ｓ、　　ｆｂ
ｉａｚｏｌｅ−Ｈ）　。

実施例４ Ｉａ−４ Ｎ−メチルピペリジンの代りに１，４−ジアザビシクロ
（２，２，２）オクタンを用いる以外は実施例１の一般
操作をくりかえして標記化合物を生成させた。粗生成物
のΔ３／Δ２の比は３．１　／　１であった。精製生成
物は２２チの収率で得られた。推定純度８０％、融点）
１５０℃（分解）。

ＩＲｏｖｒｎａｘ−１７７５（β−１ａｃｔａｍＣＯ）
Ｕｖｅ　λＰｈｏｓｐｈａ　ｔｅ　ｂｕ　ｆ　ｆｅ　ｒ
Ｔ　ｐＨ７ｎｒｎ　（ε）　２　ｓ　ｓ　（１６１００
）。

ｎａｘ ２５７（１５８００）。

ＮＭＲ：δＤ２０　ｐｐｔｎ　３．４　（１４Ｈ，ｍ、
　２−ＣＨ２，−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−）、４．１
２　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨａ　）、５．４７　（１１１
゜ｄ、　Ｊ＝５．０．　Ｈ−６）、５．９８　（１）１
．　ｄ、　Ｈ−７）、Ｚｌｏ（１１４，ｓ、ｔｌ＞１ｚ
ｏｌｅ−）１）。

実施例５ Ｉａ−５ ルポキシレート（Ｉａ−５） Ｎ−メチルピペリジンを１．４−ジメチルピペラジンで
嘗１貨き換えた以外は実施例１の一般操作をくりかえし
て標記化合物を生成させた。粗生成物中のΔ５／Δ２の
比は１，３／１であった。精製生成物（Ｉａ−５）は４
％収率で得られた。推定純度６７係、融点〉１５０℃（
分解）。

ＩＲ：ｒＫＢｒｃｍ’　１７８０（β−１ａｃｔａｔｎ
　ＣＯ）ｎａｘ ｕ　ｖ　ｅ　λＰｈｏＳｐｈａ　Ｌｅ　ｂ　ｕ　ｆ　ｆ
　ｅ　ｒ！　ｐＨ７０ｍｌε）　２３ｓ　＜　１ｓ１ｎ
ｏ）。

ｎａｘ ２６１　（１４８００）。

ＮＭＩｔ：δＤｚＯｐｐｒｎ　２．５５　（３）１．　
ｓ、　−Ｎ−Ｃ１ｌａ　）、３．１（４Ｈ，ｒｎ、　−
Ｎ−ＣＨ２−）、！Ｌ２２（３Ｂ、　Ｓ、　−Ｎ−（Ｊ
Ｉａ）、３．６（６ＩＩ９ｍ、２−Ｃ心−Ｎ−ＣＨ２−
）、４．１３（！ＩＨ。

Ｓ、０ＣＨ３）、５．５　（Ｉ　Ｈ，ｔｎ、　Ｈ−６）
、５．９５　（Ｉ　Ｈ，ｒｎ。

Ｈ−７）％７．１２　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　ｔｈｉａｚｏｌ
ｅ　−Ｈ）。

実施例６ Ｉａ−６ （Ｉａ−６） ダイト メチルアイオダイド２ｍｌ中のチアゾロ［４，５−ｃＪ
ピリジン〔高橋等、ファルム・プル（Ｐｈａｒｍ、　Ｂ
ｕｌｌ　）　（日本）、第２巻、第１９６頁、１９５４
年）（１５２■、１１１ｍモル）の溶液を室温で５時間
かぐはんした。反応混合物を蒸発させ、残渣をエタノー
ルから再沈殿させると淡黄色粉末として標記化合物２４
０πｖ（７８％）が得られた。融点２０４−２０５．５
℃（分＃）。

ＩＲニジＫＢｒｚ’　　１６４０．１４８０．１４５０
．１３２５゜ｎａＸ ８７５．８４０，８３０゜ ｔＨ−ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄｓ　ｐｐｍ　　９．８５
　（１１−Ｌ、　ｓ　）、９９４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、
８．８７　（２ｉｐ、　ｓ　）。

１３ｃｍＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄａ　ｐｐｔｎ　４　ａ
ｎ　（ｑ）、１２１．４　（ｄ）、１４９．６（ｓ）、
１３７．９（ｄ）、１４１．４　（ｄ）、１５０．０（
ｓχ１６ｓ、ｓ　（ｄ）。

分析値　ｎ１算値Ｃ７Ｈ７Ｎ２ＳＩ　：　Ｃ，３０，２
３：Ｈ，２，５４；Ｎ。

１０．０７；Ｓ、１１．５３゜ 実験値：Ｃ，３０，４４，５０，２６；）１．２．４０
．２．３７　：Ｎ。

１０．２１．　９．９８；Ｓ、　　１２．１０．　　ｊ
２．ｏｏ。

−ｃ）ピリジン 水５ｍｌ中の上記工８　Ａ）で製造された４＝２Ｌ４．
Ｈｔ　７０　ｏｙｙｑ、２．５２ｍモル）の氷冷／ａｔ
に水ｔ　５　ｍｅ中のホウ水素化ナトリウムＮ２ｏｍｙ
、’５．１７ｍモル）の溶液を加えた。室温で３０分間
かくはんした後、反応混合物を炭酸ナトリウムで絢和さ
せ、そしてエーテル（３ｘ４０ｍ１４）で抽出した。

エーテル性抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸
発させると油状残（ｆｉ４４Ｂｍｆが得られた。このも
のをシリカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
００，１２１）で精製した。カラムをメチレンクロライ
ド（１５０ｒｎＪおよびメチしフクロ２イド９１０ で溶離し、そして所望のフラクションを合し、そして濃
縮すると淡黄色油として標記化合物３３１’Ｗ（８４％
）が得られだ。

＊　　ｆｉｌｍ　　−＋ ＩＲ，ν　　ｃｍ　　２９３０，２７８０，１４６０，
１４１５゜ｎａｘ １３００．１２９０，１２５０．　１０６０，９１０，
８００゜ｔＯＨ Ｕｖ：λ　　　ｎｍｆ＆）２４８（７６００）。

ｎａＸ ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３ｐｐｍ　２．５２　（３Ｈ，ｓ　
）、２．８５　（４Ｈ，ｔｎ　）、３．６８（２Ｈ，ｔ
）、ａ５４Ｎｕ、ｓ）。

Ｍａｓｓ　：　＋ｎ／ｅ　（％）１５４（５４）、１５
３（４０）、１１１（１００）。

９４（１０）、　８４（２６）、　５８（６）、　４２
（１４）。

特定化のためにピクレートをＡＭした。融点１４９−１
５１℃（分ノリ１ｊ−）　。

分析値　計算値Ｃ１ａ　Ｈ＋　ｓ　Ｎｓ　Ｏｙ　Ｓ　：
　ＣＴ　４　ｏ、　７５　；　Ｈ＊　３．４２　；Ｎ、
１Ｂ、２７；Ｓ、ａ３６゜ 実験値：Ｃ，４１，０１，４０，９３；Ｈ，５，２２，
３，１２；Ｎ。

１７．９４，１７．９６；Ｓ、ａ４５．ａ５Ｂ。

ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（５ニ
ーデル（３０ｍｇ）中の上記工程Ｂ）で生成されたアミ
ンの溶液に６−ヨードメチルセファロスポリン（Ｖｌｌ
ａ）（４６６ｍ！、０．５ｍモル）を加え、混合′吻を
室温で４０分間かくはんした。沈殿をＰ集しく６２４■
）、アニソール（１ｍｇ）と混合し、そして氷冷しなが
ら９０％トリフルオロ酢酸（５，５ｍ１）で処理した。

混合物を室温で１時間かくはんし、そして減圧で蒸発さ
せた。残渣をイソプロピルエーテル中で磨砕して黄色粉
末２６３■を得た。このものをＨＰ−２０カラムクロマ
トグラフイー（４０ｍｌ）で精製した。カラムを水（１
５０ｍ／りおよび３０％水性メタノール（２００＋ｙ＋
１）で溶離した。所望のフラクションを合し、濃縮し凍
結乾燥すると標記化合物（Ｉａ−６）が３２■（１８％
）得られた。推定純度５０％（）ＩＰＬＣによる）融点
〉１６１℃（分解）。

ａ　　ＫＢｒ　　−５ ＩＲ，ν　　ｃｍ　　　１７７５，１６６０，１６１５
，１５２５゜ｎａＸ １３４５．１０３０゜ 実施例７ ７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−メ
チルルポキシレート（Ｉａ−７） ヘキサメチレンイミン（２２５μ１ｓ２ｔｎモル）を酢
酸エチル（５０ｍｌ）中の３−ヨードメチル誘導体（Ｖ
ｌｌａ）（４６６ｍ？、０．５ｍモル）の激しくかくは
んした溶液に加えた。混合物を６分間かくはんし、そし
て０．１ＮＨＣｔ（２０ｍ（りをかくはんしながら加え
た。混合物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液および水で１１６
次洗い、そして減圧で蒸発させると油（４６０〜）が得
られた。油をヨウ化メチル（４ｍｌ　）に沼解し、室温
で一夜放置した。エーテルを加えると沈殿４級塩（４６
２１１１ｇ）が得られた。このものをＰ染し、そして９
０％ＴＦＡ（３ｍｇ）およびアニソール（０，５ｍｅ　
）で１．５時間室温で処理した。減圧で濃縮し、そして
エーテルで磨砕した後、粗製ＴＦＡ塩をｒ集しく５００
■、Δ２／Δ３＝１／２）、そしてＨＰＬＣ（リクロン
ルブＲＰ−１８，３０％ＣＨ３０Ｈ）で精製した。所嗜
の生成物を含む溶出液を濃縮し、凍結乾燥すると標記化
合’Ｉｆ！１Ｊ（Ｉａ−７）が４８■得られた。（収率
、２０チ、Δ２／Δ３−／２）Δ６異性体の推定純度、
５０％。

ＩＲニジＫ”ｃ＋＋＋’　　１７７０．１６６０．１６
２０．１５４０゜ｆｌａＸ ｕｖ”　λＰｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７
）　、、ｎ、、　２３５ｎａＸ （Ｌ４６００）、　　２５５（１４２００ン。

ＮＭＲ：δＤ２０　ｐｐｍ　　１．７−２．２　（８Ｈ
，＋ｎ、　ＣＨ２）、６，１２（５Ｈ，ｓ、　ＮＣＨ３
）、３．３−５．７　（４Ｈ，ｍ、　Ｃ１ｂ　）、４、
Ｉ　Ｏ（３Ｈ，ｓ、　０ＣＲ３）、５．９５　＋　Ｉ　
Ｈ，ｄ、　４　Ｈ２゜７−１１）、２口８（ＩＨ，ｓ、
ｔｈｉａｚｏｌｅ−Ｈ）。

実施例８ エーテル（１６ｍｇ）中の５−ヨードメチル誘導体（Ｖ
ｌｌａ）（５３０ｑ、　　０．５７ｍモル）のｌ′１１
８７蜀液に２−カルレノくモイノし−１−メチルピロリ
ジン（１４！ＩＩＦ、１．１４ｍモル）〔Ｂ。

Ｊ、ｖゲレイン（Ｍａｇｅｒｌｅｉｎ　）等、ＪＡＣ８
１第８９巻、（１０）、第２４５９頁、１９６７年の方
法に従ってＬ−プロリンから製造〕を加え、そして混合
物を室温で一夜かズはんした。エーテル（５０ｍ／りを
加えた後、沈殿をＦ４４％すると４級塩（３２０■）が
得られ、このものを室温で１時間９０％ＴＦＡ（５ｍｇ
）で処理した。溶媒を蒸発させると、残渣をエーテルで
磨砕すると（１ａ−８）のＴＦＡｊ篇力ｌｉＪられた。

このものをＨＰ−２０カラム（５０ｍ（ｉ）をｉｊｌ　
シ、水（５００ｍｇ）で洗ぺそして５０４ＣＨｓＯＨ（
５００＋＋＋６）で溶離した。メタノ−／Ｌ流出液を蒸
発させ、ン東結乾燥すると粗生成物（８２■）が得られ
、このものを）ＩＰＬｃ（リクロソルブＲＰ−１８，８
ｘ３００問、１５％メタノールで溶出）で精製するとジ
アステレオ異性体ＡおよびＢが得られた。

異性体 （Ｉｓｏｍｅｒ）Ａ：　１７Ｗ（６％）、推定純度、７
５％ｏＭ９゜１５５℃（分解）。

ＩＲ：、ＫＢｒ、、、ｉ　　３３５０．　１７７５．　
１−６６’ｌ、　　１６１０゜ｎａＸ ｕｖ”　、Ｉ　Ｐｈｏｓｐｈａ　ｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ　
（ｐＨ７）　、、。（ｇ）　　２３５ｎａＸ ＋　１６６００　）、２５７（１６０００）。

ＮＭＲ：δＤ２０　ｐｐｒｎ　２．４　（４Ｈ，ｍ、　
ｐｙｒｒｏｌ　１ｄｉｎｅ−Ｈ）、１２６　（３Ｈ，Ｓ
、　Ｎ−ＣＨ，、）、４．１０　（３Ｈ，ｓ、　ＯＣＨ
３）、５．４３　（Ｉ　Ｈ、ｄ、　５．０　Ｈｚ、　６
−Ｈ）、５．９３（ＩＨ，（１゜７−Ｈ）、７．０８（
Ｉｎ、　ｓ、　　ｔｈｉａｚｏｌｅ−Ｈ）。

異性体 （Ｉｓｏｍｅｒ　）Ｂ　：　１ｂｔｎｇ（ｓ　％　）、
推定純度、６５％。Ｍｐ。

１５５℃（分解）。

ａ　　ＫＢｒ　　−１ １Ｒ，ν　　α　３３８０，１７７５，１６７０，１６
１０゜ｔａｘ ｕｖｌｌ　λＰｈｏｓｐｂａ　ｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ　（
ｐＨ７）　。ｍｌε）　２３６ｎａＸ （１６９００）、２５７（１６４００）。

ＮＭＲ：　δＤ２０ｐｐｔｎ　　　２．５　　（４Ｈ，
ｒｎ、　　ｐｙｒｒｏｌ　１ｄｉｎｅ−Ｈ）、！１．１
１　（３）１．　Ｓ、　Ｎ−Ｃ）ＩＲ）、４．１０　（
りｆｉｒ　Ｓ、　ＯＬ、１１３　）、５．４５（ＩＨ，
ｄ、　５．０Ｈｚ、　６−Ｈ）、５．９５　（１１１，
ｄ。

７−Ｈ）、７．０８（ＩＨ，Ｓ、　ｔｈｉａｚｏｌｅ−
Ｈ）。

実施例９ ａ−９ エーテル（５０ｍｇ）中の３−ヨードメチル誘導体（■
ｌａ）（５１０Ｍ＋、０．５５　ｍモル）のｈａｔ蜀ｌ
夜に３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン（０，１２
ｍｅ、　　１１０ｍモル）を加え、そして混合物を室温
で１時間かくはんした。エーテル＋３０ｍ１）を加えた
後、沈殿を炉集すると４級塩（５３ｏり）が得られ、と
の曳のを室温で１時間９０％ＴｒＡ（ｓｍｇ）で処理し
た。溶媒を蒸発させると、残渣をエーテルで磨砕すると
（Ｉａ−９）のＴＦＡ塩が得られ、そしてこのものをＨ
Ｐ−２０（５０＋＋＋／）のカラムで水（５００ｍｇ）
で洗い次いで３０％ＣＨｓＯＨ（５００ｍｅ　）で溶出
することによりクロマトグラフ処理した。メタノール溶
出液を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成物（１４５■）
が得られた。このものをＨＰＬＣ（リクロソルブＲＰ−
１８，８Ｘ３００１ＪＩ、１０％メタノールで溶出）で
精製すると標記化合物（Ｉａ−９）が得られた。収率４
６■（１７％）、推定純度７２チ。融点１６０℃（分解
）。

、　　ＫＢｒ　　−＋ ＩＲ，ｌ’　　　　ｃｍ　　　３３２０，１７７０．＋
６１０゜ｎａＸ Ｕｖ：λＰｈｏｓｐｈａ　ｔｅ　ｂｕｆ　ｆｅｒ　（ｐ
Ｈ７）　、、、、（、：）　２３６ｎａＸ ＋１６２００）、２５７（１５７００）。

ＮＭＲ：δＤ２ｏｐｐ、ｎＣａ、　　２．５（２Ｈ，ｍ
、ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−Ｉ（）、ｃａ、　３、＋　
５　（５Ｈ，ｍ、　Ｎ−Ｃｌｌ３　）、ｃ、ａ、３．７
（６Ｈ，＋ｎ、　−Ｎ−ＣＨ２−）、４．０８　（５Ｈ
，ｓ、　ＱＣ）１３　）、５．４２（ＩＨ，ｄ、　　４
．８Ｈｚ、　　６−Ｈ）、　５．９２　　（Ｉ　Ｈ，ｄ
。

７−■）、７．０６（ＩＨ，ｓ、　ｔｈｉａｚｏｌｅ−
ＩＴ）。

実施例１０ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１−エ
チルピロリジニオ）メチル−６−セフェム−４−カルボ
キシレ酢酸エチル（１ｏｍｊ）中の３−ヨードメチルセ
フェム１−オキサイド（■ａ１−オキサイド）（５００
り、０．５３層１モル）の溶液にエーテル中の０．６　
Ｍ　１−エチルピロリジン溶液（１，８＋＋＋７！、１
．０８　ｍモル）（ヨウ化エチルおよびピロリジンから
製造）を加え、そして混合物を室温で２時間がくけんし
た。イソプロピルエーテル（５０＋＋＋ｔりを加えた後
、得られた沈殿をｐ集した。ＤＭＦ（ａ４＋＋＋／り中
の４級塩（４２０■）の溶液にＫＩ（２７ｏｑ）および
アセチルクロライド（５８μｔ）を加え、そして混合物
を室温で２時間かくはんした。この間に６８分間隔で同
量のに１およびアセチルクロライドを３度加えた。混合
物を０．１　ＭＮａ２Ｓ２０５水溶液（８０ｍｅ）のか
くはん溶液に注加し、形成した沈殿（２７０■）を炉集
し、そして室温で１時間９０％ＴＦＡ１５ｍｌ）工処理
した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨砕して
ＴＦＡ塩を得た。このものをＨＰ−２０カラムクロ了ト
ゲラフイー（３０ｍ／）にかけ、水（３００ｍｌ）およ
び６０チメタノール（３００ｍ（）て１１層出しだ。メ
タノール渭出液を蒸発させ、凍結乾燥すると＋１１生成
物（４２■）が得られた。このものをＨＰＬＣ（ＩＪク
ロソルブＲＰ−１８，８Ｘ３００悶、１５％メタノール
で溶出）で精製すると標記化合物（Ｉａ−１０）が得ら
れた。

収率１５■（６チ）、推定純度６５φ、融点１５０℃（
分Ｍ）。

ＩＲ：　ＵＫＢ’ｃｍ”　３３８０．１７７０．１６１
０゜ｎａＸ ｕｖ”　λＰｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕ「ｆｅｒ（ｐＨ７
）。、ｎ、、）　２３５ｎａＸ （１６０００）、２５７（１５４００）、ｌＮＭＲ：δ
Ｄ２０ｐｐｍ　　１．４２　（３Ｈ，ｔ、−Ｃ１ｂ−Ｃ
Ｈ３）、２．２（４Ｈ，ｔｎ、　ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ
ｅ−Ｈ）、３．５　（６Ｈ，ｍ。

Ｎ−Ｃｆ（２−）、４．０７　（３Ｈ，Ｓ、　０ＣＲ３
）、５．３９（ＩＨ。

（１，５，０Ｈｚ、　６−ｋｌ）、５．９２　（ＩＨ，
ｄ、　　７−Ｈ）、７．０５（ＩＨ，ｓ、ｔｈｉａｚｏ
ｌｅ−Ｈ）。

実施例１１ Ｉａ−１１ エーテル（１７ｍ／り中の３−ヨードメチル誘導体（■
ａ）（５７５Ｗ、０．６２　ｔｎモル）のＩＴｈＭ？蜀
？ｆｆｌに１−メチル−３−ピロリン（Ｊ、　Ｍ、　ｏ
ビット（Ｒｏｂｂｉｔｔ）等、Ｊ、オルグ。

ケム（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ　）、第２５巻、第２
２３０頁、１９６０年の方法に従って製造〕のエーテル
中のｏ、　５　Ｍ溜液（３ｒｎ１．．１．５　、、モル
）を加え、そして混合物を室ｉ晶で１時間かくはんした
。エーテル（５［１ｍｌ　）　ｆ加えた１克ｖＬｎＸを
沖集すると４級塩（５６５■）が得られ、これを室温で
１時間９０％ＴＦＡ（５＋＋＋／りで処理した。溶媒を
蒸発させた後、残渣をエーテルで磨砕すると（Ｉａ−１
１）のＴＦΔ塩が得られた。これをＨＰ−２０カラム（
５０＋＋＋／）に通し、水（５００ｍｅ）で洗い、そし
て３０％ＣＨ３０Ｈｌ　５００ｍ１）で溶出した。メタ
ノール溶出液を蒸発させ、４１ｊ結乾燥すると粗生成物
（１６０ジグ）が得られ、このものをＨＰＬＣ（リクロ
ソルブＨＰ−１８，８Ｘ３００間、１０チメタノールで
溶出）で精製すると標記化合物（Ｉａ−１１）が得られ
た。収率３５■（１２％）、推定純度６５％、融点１４
０℃（分解）。

＊　　ＫＢｒ　　　−１ １Ｒ，ＩＪ　　　６ｎ　５５８０，１７６５，１６１０
゜口１８Ｘ Ｕ■、λＰｂｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７）ｎ
ｍ（１）　２３５ｎａｘ （１５４００）、２５８（１４９００）。

ＮＭＲ：δＤ２０ｐｐｔｎ　５．２５　（３ｆ（、ｓ、
　Ｎ−ＣＨ５）、３７７（２Ｈ，ＡＢｑ、　２−１１）
、４．０８（３Ｈ，ｓ、０−ＣＨ５）、４．４　（４Ｈ
，４ｎ、　−Ｎ−ＣＨ２−）、５．４１　（Ｉ　Ｈ，ｄ
、　　４．８Ｈ２，６−Ｈ）、５．９２　（Ｉ　Ｈ，ｄ
、　　７−Ｈ）、６．０５（２Ｈ。

ｓ、ｐｙｒｒｏｌｉｎｅ−Ｈ）、７．０５　（ＩＨ，ｓ
、　　ｔｈｉａｚｏｌｅ−Ｈ）。

実施例１２ ＡおよびＢ オキサゾリジンオ）メチル−５−セフェム−４−カルホ
キエーテル（１６が）中の６−ヨードメチル誘導体（Ｖ
ｌｌａ）（５３０■、０．５７ｍモル）αＭｌ蜀液に３
−メチルオキサゾリジン〔Ｅ、Ｄ、ベルブマン（Ｂｅｒ
ｇｔｎａｎｎ　）　％、レフ・トラブ、キム（Ｒｅｃ、
　Ｔｒａｖ、　Ｃｈ　Ｏｎ　）、第７１巻、第２３７頁
１９５２年の方法に従って製造〕（口１ｍｅ１１．１５
ｎｔモル）を加え、そして混合物を室温で２．５時間か
ぐはんした。

エーテル（５０ｍｌ）を加えた後、沈殿を戸果して４級
塩を得た。このものを室温で１時間９０％Ｔ　Ｆ　Ａ　
（５ｍｌ　）で処理した。溶媒を蒸発させた後残渣をエ
ーテルで磨砕すると（Ｉａ−１２）のＴＦ八へ４が得ら
れ、このものを１１　Ｐ　−２０カラム（５０ｍｌ）を
通し、水（５００ｍｌ）で洗い、そして３０％ＣＨａ　
ＯＨ（５００ｍｅ　）　テ１出した。メタ／　−ル溶出
液を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成物が得られ（１１
０〜）、このものをＨＰＬＣ（リクロソルブＲＰ−１８
，８Ｘ３００藺、１０％メタノールで溶出）で精製する
と２種のジアステレオ異性体が得られた。

フラクション１から異性体Ａ（１３ｉ？、５％）が得ら
れた。推定純度７０％、融点１６０℃（分解）。

＠　　ＫＢｒ　　−１ １Ｒ，ν　　ｔｙｎ　　　３３１３０，１７７０，１６
６０，１６１０゜ｎａｘ ＵＶ＊　λＰｂｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ　（ｐＨ
７）　皿（１）　　２３６ａＸ （１５５００）、２！Ｍ（１４９００）。

ＮＭＲ：δＤ２０　ｐｐｍ　３．２６（３Ｈ，ｓ、　Ｎ
−ＣＨａ）、４．０１３（３Ｈ，ｓ、　ＯＣＨ３）、５
．４３　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　５．ＯＨｚ、’　６−Ｈ）。

５．９３（ＩＨ，ｄ、　７−Ｉｔ）、７．０７　（Ｉ　
Ｉ−１，ｓ、　ｔｈｉａｚｏｌｅ−Ｈ）。

フラクション２から異性体Ｂ（１７１ｒ１ｇ、１０チ）
が単離された。推定純度７５％、融点１６０℃（分解）
。

ＩＲ：、ＫＢｒｃｒｎ−ｓ　３４００．１７７０．１６
６０．１′６１０゜ｎａＸ （１５７００）、２５６（１５１００）。

ＮＭＲ：δＤ２０　ｐｐｍ　　３．２４（３Ｈ，ｓ、　
Ｎ−Ｃ１ｈ）、４０９（３１１＋　ｓ　ｒ　Ｏ’−ｋＩ
３　）、５．４３＋Ｉｎ、　ｄ、　５．０）ＩＺ、　６
−Ｈ）、５．９３（ＩＨ，ｄ、７−Ｈ）、７．０７　（
Ｉ　ＩＴ、　ｓ。

ｔｈｉａｚｏｌｅ−Ｈ）。

実施例 Ｉａ−１５ 異性体 ＡおよびＢ −２−メトキシイミノアセトアミド）−１−（３−メチ
ノしレート（Ｉａ−１３） エーテル（１７ｍｌ）中の３−ヨードメチル誘導体（５
６５り、α６ｊｍモル）の懸濁液に５−メチルチアゾリ
ジン（Ｊ、Ｍ、レーン（Ｌｅｈｎ　）等、テトラヘドロ
ン、第２６巻、第４２２７頁、１９７０年の方法に従っ
て製造〕の０．２Ｍ溶液を加え、そして混合物を室温で
１．５時間かくはんした。

エーテル（５０ｍｌりを加えた後、沈殿をＰ集すると４
級塩（５５０〜）が得られ、これを室温で１時間９０％
ＴＦＡ（５ｍｅ）で処理した。溶媒を蒸発させた後、残
渣をエーテルで磨砕すると（Ｉａ−１３）のＴＦＡ塩が
得られ、これをＨＰ−２０カラム（５０ｍ／）に通し、
水（５００ｍｅ）で洗いそして５０係ＣＨ３０Ｈ（５０
０ｍｅ　）で溶出した。メタノール沼出液を蒸発させ、
凍結乾燥させると粗生成物（１４０■）が得られた。こ
のものをＨＰＬＣ（リクロソルブＲ’Ｐ−１８，８ｘ３
００＊ｓ、１５％メタノールで溶出）により精製すると
２ｍのジアステレオ異性体ＡおよびＢが得られた。

異性体Ａ：２４Ｗ（８％）、推定純度７０％、融点１７
５℃（分解） ＊　　ＫＢｒ　　−１ １Ｒ、ν　　ｃｍ　　５３Ｂ０，１７６５，１６１５゜
ｎａＸ Ｕｖ：λｐＨ０Ｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７）ｎ
ｔｎ（１）２３５１ｌａＸ （１５７００）、２５４（１５３００）。

ＮＭＲ：δＤｚＯｐｐｍ　　３．４（３Ｈ，ｓ、　Ｎ−
ＣＨ５）、４．１（３Ｈ，Ｓ、　０ＣＨ３）、　５．９
５　（ＩＨ，Ｉｎ、　６−Ｈ）、Ｚｌ（１Ｈ，ｓ、　ｔ
ｈｉａｚｏｌｅ−Ｈ）。

異性体Ｂ：１９ｍｐ（６％）、推定純度６５チ、融点１
７５℃（分解） ＊　　ＫＢｒ　　−１ １Ｒ，ν　　ｃｍ　　　５４００，１７６５．１７１０
゜ｎａＸ ｕｖ　ｅ　λＰｈｏ　５ｐｈａ　ｔ　ｅ　ｂ　ｕ　ｆ　
ｆ　ｅ　ｒ　（ｐＨ７）　、、ｎ（６）　２　ｓ　ｓａ
Ｘ （１５６００）、　２ｓ７（１ｓｓｏｏ）。

ＮＭＲ：δＤ２０　ｐｐｍ　　３．２８（３Ｈ，Ｓ、−
Ｎ−ＣＨ３）、４．０７（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨｓ）、５
．９２（ＩＨ，ｄ、　５．０Ｈｚ、　６−Ｈ）、７．０
５　（ＩＨ，Ｓ、　ｔｈｉａｚｏｌｅ−Ｈ）。

実施例１４ Ｉａ−１４ 酢酸エチル（１０＊ｔ）中の３−ヨードメチル誘導体（
■ａ）（５００■、０．５４ｍモル）の溶液に酢酸エチ
ル（１０ｍ／）中のイソインドリン（１２８■、１．ｏ
ｓｍモル）の溶液を加えた。室温で１０分間かくはんし
た後、溶液をＩＮＨＣｌ（１２−）と混和した。有機層
を分離し、水洗し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶
媒を蒸発させ、そして残渣をイソプロピルエーテル（Ｉ
ＰＥ）で磨砕すると黄色粉末４７４■が得られた。ヨウ
化メチル（８ｍｌ）中の粉末（４ｏｏｑ）の溶液を室温
で３時間放置した。次に重液を蒸発させ、残渣をＩＰＥ
で磨砕すると褐色粉末６９０〜が得られた。粗製粉末（
３４７１９）、アニソール（０，５ｍ６）、ＴＦＡ　（
５ｍ／）および水（０，２ｍ／）の混合物を室温で１．
５時間かくけんし、次に減圧で濃縮した。残渣をＩＰＥ
で）々砕すると（Ｉａ−１４）の粗ＴＦＡ塩２７５ｑ（
黄色粉末）が得られた。これを水（５ｍｌ）に省解し、
重炭酸す）　Ｉ／ウムで中和しそしてプレプバツク（Ｐ
ｒｅｐ−ＰＡＫ　）　−５００／Ｃ１８〔ウオターズ（
Ｗａｔｅｒｓ　）　）　（１０ｍｅ　）を用いてカラム
クロマトグラフィーによシ精製した。水（５０＊ｔ）お
よび２０％水性メタノール（５０ｍｇ）での溶出液を分
画し、そして所望のフラクションを合し、濃縮し、そし
て凍結乾燥すると淡黄色粉末として標記化合物（Ｉａ−
１４）４６岬（２５チ）が得られた。融点１６５−１７
２℃（分解）、推定純度５５％。

ＩＲＥνＫＢ’ｌｌｍ−’　　１７７０，１６６０（ｓ
ｈ）、１６１０゜ｎａｘ １５６５゜ （１６３００）、２５６（１５７００）、２７０（１３
４０口）。

ＮＭＲ：δＤ２０　ｐｐｍ　５Ｌ３２　（５１１，ｓ　
）、！１．７０　（２Ｈ，ＡＢ（１）、４．０８　（５
ｆｌ、　Ｓ　）、５．２６　（Ｉ　ｎ、　ｄ、　４．５
Ｈ２）、５．８９（Ｉ　Ｈ，ｄ、　４．５１１ｚ　）、
７．０５（ＩＨ，Ｓ）、７．５１　（４Ｈ。

Ｓ）。

実施例１５ Ｉａ−１５ エーテル（２５＊ｔ）中の２−アミノ−４，５，６，７
−テトラヒドロ−６−メチルチアゾロ（５，４−ｃ〕ピ
リジン〔ドク　　　　　　・ター、カール、トマエ（Ｄ
ｒ、　Ｋａｒｔ　Ｔｌ１ｏｒｎａｅ　）　Ｇｍｂｌ（、
’オランダ特ｎｆ’Ｉ−第６，６１０ｊ２４号（１／２
４／６７　）：西ド　　　　　　：□イツを侍許出願７
／２３／６５　；　ｅ、　Ａ、第６８巻、４９５９３Ｐ
１１９６８年の方法に従って製造）（１２５〜、０．７
５　ｍモル）の懸？蜀液にＮ、Ｏ−ビストリメチルシリ
ルアセトアミド　　　　　１（０，２５ｍｌ、　　Ｉ　
ｎｓモル）を７ＩＯえ、そして混合物を室温で３０分間
かくはんすると透明な溶液となった。浴液に６−ヨード
メチル誘導体（■ａ）（５００■、０．５４　ｍモル）
を−度に加えた。室温で２．７時間かくはんした後、沈
殿をＦ集して百色粉末として粗製保護４級塩５３０■を
得た。このものをアニソール（２ｍｇ）、ＴＦＡ（５ｍ
ｇ）および水（０，２ｍｅ　）と混合した。混合物を室
温で１時間かくはんし、次に減圧濃縮した。残渣をイソ
プロピルエーテルと磨砕すると黄色粉末５０５ηが得ら
れ、このものを小［葭のメタノールに溶解した。溶液を
ＨＰ−２０（８０＋＋＋／）のカラムに吸着させ、水（
２００ｍ／）、３０　％ＣＨ３０Ｈ（２００ｍ１）およ
び５０％ＣＨ３０Ｈ（２００ｍｇ　）で溶出した。所望
の生成物を含むフラクションを合し、濃縮し、凍結乾燥
すると粉末１３０■が得られ、これをプレプパツク−５
００／Ｃ１Ｂ（ウオターズ）のバッキングを用いて水（
５０ｍｇ）および２０４ＣＨａＯＨ（５０ｍｌ　）で溶
出するカラムクロマトグラフィーで更に精製した。所望
のフラクションを合し、濃縮し、凍結乾燥すると淡黄色
粉末として標記化合物（Ｉａ−１５）９５η（２６％）
が得られた。推定純度６０％、融点）”１５５℃（分解
）。ＮＭＲにより、この生成物は２種のジアステレオ異
性体の混合物であることがわかった。

工Ｒ：、ＫＢｒ　ｃｍ−’　１７６０．１６６０（ｓｈ
）、　１６１０゜ｎａｘ １５３０゜ （ｓｈ、１７９００）、　２６ｏ（２ｏｅｏｏ）。

ＮＭＲ：δＤ２０ｐｐｒｎ　　３．１５＆！１．２１　
（ａ　ｐａｉｒ　ｏｆ　ｓ。

ｔｏｔａｌ　　３Ｈ）、４．０７（３Ｈ，Ｓ）、５．４
２（ＩＨ，ｄ。

４．５Ｈ２）、５．９１　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　４．５Ｈ２
）、７．０４　（Ｉ　Ｈ。

Ｓ）。

実施例１６ Ｉａ−１６ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）酢酸エチル（２４ｍ／り中の３−ヨードメチルセフェ
ム１−オキサイド（■ａ１−オキサイド）（７９０■、
０．８３ｍモル）の１７＆に１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル）ピロリジン（３１０り、１．６７　ｍモル
）（１−）゛チルクロロアセテートおよびピロリジンか
ら製造）を加え、そして混合物を室温で２時間かくはん
した。エーテル（５０ｍＪ）を加えた後、得られた沈ｗ
ｊｔ（５８５＋＋ｙ）をＦ果した。ＤＭＦ（１２ｍ／）
の沈殿溶液にＫＩ（３４５■）およびアセチルクロライ
ド（７４μｔ）を加え、そして混合物を室温で２時間か
くはんした。この間に３０分間隔で同一量のＫＩおよび
アセチルクロライドを３度加えた。混合物を０．１ＭＮ
ａ２８２０３のかくはん水溶／ｉｔ（１２０ｍｔ　）に
注加し、そして形成した沈殿をｐ果しく５８０？η）、
そして室温で１時間９０％ＴＦＡ（６ｍｇ）で処理した
。ｒ♂媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨砕すると
（ｌａ−１６）のＴＦＡ［が得られた。このものをＨＰ
　−２０カラムクロマトグラフイーにかけ（５０ｍ／）
、水（５００ｍｇ）および５０％メタノール（５００ｍ
／）で溶出した。メタノール性泪出で夜を蒸発させ、凍
結乾燥すると粗生成物（ｓｏｑ）が得られた。このもの
を）（ＰＬＣ（リクロソルブＲＰ−１８，８Ｘ５００關
、水で溶出）で精製すると（Ｉａ−１６）の標記化合物
が得られた。収率１９Ｗ（４％）、推定純度９０％、融
点１５０℃（分解）。

ｍ　　ＫＢｒ　　　−ｔ ＩＲ，シ、ｎａｘｃｍ　　　３３８０，１７６５，１６
１５゜Ｕｖ、λＰｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ
７）　ｎｍ（ｇ）　２３５ａｘ （１５０００）、２５８（１５０００）。

ＮＭＲ：δＤ２０　ｐｐｔｎ　２．２６　（４Ｈ，ｍ、
　ｐｙｒｒｏｌ　１ｄｉｎｅ　−Ｈ）、　３．７　（４
Ｈ，ｔｎ、Ｎ−ＣＨ２）、　４．０２（２Ｈ，Ｓ。

−ＣＨ２ＣＯＯＨ）、４．１２（３ルｓ、　ＯＣＨ３）
、５４５（ＩＨ，ｄ、　５．［］Ｈｚ、　６−１１）、
５．９７（ｆｆ（、ｄ、　７−）（）、　７．１１　（
ＩＨ，ｓ、　ｔｈｉａｚｏｌｅ−１°■）。

実施例１７ Ｉａ−１７ ７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−Ｓ−（（１−
ヒドロキシエチル）ピロリジニオコメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（Ｉａ−１７） エーテル（１９ｍ／）中の５−ヨードメチル誘導体（■
ａ）（６４５＋ｙ、０．６９　ｇ１モル）のＭｌ濁液に
１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（０，１７ｍ
ｌ、　　１．４ｍモル）を加え、そして混合物を室温で
１時間かくはんした。エーテル（５０＋＋＋／りを加え
た後、沈殿をＰ集すると４級塩（４４５ｑ）が得られた
。このものを室温で１時間９０％ＴＦＡ（，５ｍｅ　）
で処理した。溶媒を蒸発させた後、残７１！ｔをエーテ
ルで磨砕すると（ｌａ−１７）のＴＦＡ塩が得られ、次
にこのものをＩ（Ｐ−２０カラム（５０ｍｇ）を通し、
水（５００ｍｌ）で洗い、そして５０　％ＣＨａＯＨ（
５（１０ｍ／　）で溶出した。

メタノール性溶出液を蒸発させ、凍結乾燥すると粗生成
物（１０５■）が得られ、このものをＨＰＬＣ（リクロ
ソルブＲＰ−１８，８ｘ３００間、１５％メタノールで
溶出）でＭ製すると標記化合物（Ｉａ−１７）が得らｉ
また。収率２５■（４チ）、惟定純度６５％、融点１６
０℃（分解）。

工Ｒ：、ＫＢｒ　ｔｙｎ−’　５５Ｂ０．１７６５．１
６１０゜ｎａＸ Ｕｖ：λＰｈ０ｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７）ｎ
ｍ（ｔ）２３５ｊｌａＸ （１５９００）、２５７（１４９００）。

ＮＭＲ：δＤ２０　ｐｐｒｎ　２．３（４Ｈ，ｒｎ、　
ｐｙｒｒｏｌ　１ｄｉｎｅ−４（）、３、６　（６Ｈ，
ｔｎ、−Ｎ−ＣＨ２）、５．４２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　５
．０Ｈｚ。

６−■）、５．９４（ＩＨ，ａ、　７−Ｈ）、７．０８
（ＩＨ，Ｓ。

１ｂｊａｚｏｌｅ−Ｈ）。

実施例１８ Ｉｅ−１８ ７−（：（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）＝２−プロパルギルオキシアミノアセトアミド）−
３−（１−メチル−１−ピｉリジニオメチル）−３−セ
フェムエーテル（５０＋＋＋／）中のヨードメチル誘導
体（■ｅ）１５００−０．５２　ｍモル）のＷ４濁液に
Ｎ−メチルピロリジン（８９〜、１ｍモル）を加え、そ
して混合物を室温で１時間かくけんした。反応混合物を
濾過し、そして濾過ケーキ（約４ｏｏ＋ｑ）を室温で１
時間９０％ＴＦＡ（４ｍ／りで処理した。得られた混合
物を減圧−ＦＫ４％ｌｔ４シた。濃縮物をエーテルで磨
砕すると粗生成物２７２ｍｆが得られた。このものをカ
ラムクロマトグラフィー（ＨＰ−２０，３０％メタノー
ルおよび５０％メタノールで溶出）およびＨＰＬＣ（リ
クロソルブＲＰ−１８，２０％メタノールで削出）で精
製した。所望のフラクションを集め、濃縮しそして凍結
乾燥すると標記化合物（Ｉｅ−１８）２４ｍｇ（ｙ％）
が得られた。推定線［７０％（ＨＰＬＣによる）、融点
〉１５０℃（分解）。

Ｕ　Ｖ　＠　λＰ　”　ｏ　Ｓｐｈ　ａ　ｔ　ｅ　ｂ　
ｕ　ｆ　ｆｅ”　ｐＨ７）　ｎｍ１ｇ　）　２３３ｎａ
Ｘ （１６４ｔｒ　ｏ　　ン、　　２５６　（１４７０υ　
〉。

ＮＭＲ：δＤ２０　ｐｐｍ　　２．３２（４Ｈ，ｍ、　
ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ　−Ｈ）、３．０５（ＩＨ，ｔ
、　２Ｈｚ、−ｃ＝ｃｔ−ｔ）、３．１０（３Ｈ。

Ｈ）、４．９４　（２Ｈ，ｄ、　２．ＯＨ２，０−ＣＨ
２）、５．４４（１几ｄ、　　５．ＯＨ２，／１−Ｈ）
、５．８４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　５．［］　Ｈｚ、　　７
−Ｈ）、　７．１５（１Ｈ，ｓ、　　　ｔｈｉａｚｏＪ
ｅ−Ｈ）。

実施例１９ Ｉａ−１９ 酢酸エチル（１５ｍｇ）中の３−ヨードメチルセフェム
１−オキサイド（■ａ１−オキサイド）（４９０ｍｇ、
０．５２ｍモル）の溶液に１，２−ジメチルピロリジン
（０，１３５ｍｅ。

１．０４ｍモル）を加え、そして混合物を室温で１時間
かくはんした。イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）（５０
ｍｇ）を加えた後、得られた沈殿をｒ集すると４級塩（
４ＳＯ＋η）が得られ、このものをＤＭＦ（９ｍｌ）に
沼解し、そしてＫＩ（２７５■、１６６ｍモル）および
アセチルクロライド（５９μｔ、０．８３　ｍモル）で
処理した。混合物を２時間室温でかくはんし、この間に
３０分間隔で同一量のＫＩおよびアセチルクロライドを
３度加えた。混合物を０．１　ＭＮａ２ＳｚＯｓ水溶液
（かくはん、９０ｍｇ）に注加し、形成した沈殿を枦集
しそして水洗した。かくして得られた生成物（２４５Ｗ
）を室温で１時間９０％ＴＦＡ（３ｍｌ）で処理した。

溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨砕すると（Ｉ
ａ−１ｑ）のＴＦＡ塩が得られ、これをＨＰ−２０カラ
ムクロマトグラフイー（５０ｍｇ）にかけ、水（３００
ｍｌ）および３０％メタノール（３００＋＋＋／）で溶
出しだ。メタノール性溶出液を蒸発させ、凍結乾燥する
と粗生成物（１２０ｍｇ）が得られ、このものを）ＩＰ
ＬＣ（リクロソルブｒｔ　ｐ　−１８，８Ｘ３００ｒＲ
ＪＩ、２０％メタノール）で４青製すると標記化合物（
Ｉａ−１９）５１ｙ（１０％）が得られた。推定純度６
０チ、融点１５０℃（分解）。

ＩＲニジＫＢｒｃｍ−’　３４００．１７６５．１６１
５゜ｎａＸ Ｕｖ、λＰｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７）　
ｎ、ｎ（１）　２３４ｎａｘ （１５５００）、２５７（１４５０００）。

ＮＭＲ：δＤ２０　ｐｐｔｎ　１．４８　（３Ｈ，ｄ、
　６．０Ｈｚ、　ＣＨＣＨ３）、２．１　（４Ｈ，ｒｎ
、　ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−Ｈ）、２．９４　（３Ｈ
。

１− ５．　Ｎ−ＣＩ（３）、５．４５（ＩＨ，ｄ、　４．５
Ｈｚ、　６−Ｈ）％５．９０（１Ｂ、　ｄ、　７−Ｈ）
、７．０５　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　ｔｈｉａｚｏｌｅ−Ｈ）
。

実施例２０ ７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）＝２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（４−メ
チルチオモルホリンオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルホキシレーＸ１ａ−２０） エーテル（１１ｍｇ）中の６−ヨードメチル誘導体（Ｖ
ｌｌａ　）（５７”Ｌ　　Ｏ，６１ｔｔ＠モル）の）舒
ン蜀液に４−メチルチオモルホリン＜６．２ｍｌ、１．
２２　ｍモル）（Ｊ、Ｍ、レーン等、テトラヘドロン、
第２６巻、第４２２７頁、１９７０年の操作に従って製
造〕の０．２Ｍ溶液を加え、そして混合物を１時間室温
でかくはんした。エーテル（５０ｍｇ）を加えた後、沈
殿をＦ集すると４級塩（５６０ｍＶ）が得られた。沈殿
を室温で１時間９０％ＴＦＡ（６ｍｇ）で処理した。溶
媒を蒸発させた後、残渣をエーテルで磨砕すると（Ｉａ
−２０）のＴＦＡ塩が得られた。このものをＨＰ−２０
カラム（５０ｍ１．）に通し、水（５００＋＋＋７りで
洗い、そして５０％　ＣＨ３０Ｈ（５００ｍ／りで溶出
した。メタノール性溶出液を蒸発させ、凍結乾燥すると
粗生成物（１６０■）が得られ、このものをＨＰＬＣ（
リクロソルブＲＰ−１８，８×３００間、１５チメタノ
ールで溶出）で精製する表標記化合物（Ｉａ−２０）が
得られた。収率３０■（１０％）、推定純度６５％、融
点１４０℃（分解）。

ＩＲニジＫＢｒｃｍ−”　３３Ｂ０．１７６５．１６１
０゜ａｘ ｕｖ　１１　Ｊ　Ｐｈｏｓｐｈａ　ｔ　ｅ　ｂｕ　ｆ　
ｆ　ｅｒ（ｐｉ（７）　ｎｍ（、＞　２５５ａｘ （１５５０口）、２５７（１５２００）。

ＮｙｉｔＢδＤｚＯｐｐｔｎ　２．９５　（！ＩＨ，ｓ
、　Ｎ−ＣＨ３）、３１（４Ｈ。

＋ ｍ、　−Ｎ−ＣＨｚ　）、Ｘ７　（２Ｈ，ｒｎ、　２−
Ｈ’）、　４．０７　（５Ｈ。

Ｓ、０−ＣＨ５）、５．４２（ＩＨ，ｄ、　　４．５Ｈ
ｚ、　　６−Ｈ）、５．９２（ＩＨ，ｄ、　　７−Ｈ）
、７．０５　（ｉ　Ｈ，ｓ、　ｔｈｉａｚｏｌｅ−Ｈ）
。

実施例２１ Ｉａ−２１ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（Ｎ−了
りルビロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレ−ＨＩａ−２１） ピロリジン（１６６μＬｓ２ｍモル）を３−ヨードメチ
ル銹導体（■ａ）（４６６ｍｇ、０．５ｍモル）の激し
くかくはんした溶液に加え、そしてＩ　ＮＭＣＩ　（５
ｍｇ　）を加えて４分間後に反応を停止させた。混合物
を水、水性ＮａＨＣＯｓおよび水で順次洗った。減圧で
溶媒を除去すると油として３−ピロリジノメチル訪導体
（ＸＸａ）が得られ、このものをアリルアイオダイド（
２ｍｇ）にＩａ解した。−混合物を室温で７時間放置し
、そして水で希釈すると４級塩（５００■）が沈殿し、
そしてこのものを室温で１時間９０％ＴＦＡ（５ｍｇ）
で処理した。減圧で濃縮した後、残渣をエーテルで磨砕
すると（Ｉａ−２１）の粗ＴＦＡ塩（２７９１９）が得
られた。このものをＨＰ−２０（ｔ２ｘ２０ｃｍ、３０
％ＣＨ３０Ｈ）のカラムでクロマトグラフ処理を行った
。所望の生成物を含むフラクションを集め、係結乾燥す
ると粗生成物（７６■）が得られ、これをＨＰＬＣ（リ
クロソルブＲＰ−１８，２０％ＣＦＩ３０）Ｉ　）で精
製すると標記化合物（ｌａ−２１）が得られた。収率１
７り（７％）、推定純度７０％。

ｅ　　ＫＢｒ　　　−５ ＩＲ，ｌ’　　　　　ｃｍ　　　　１７７０．　１６６
０．　１６００．　１５３０゜ｎａＸ Ｕｖ：λＰｈ０５ｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７）。

□（Ｅ）２３５ａｘ （１５８００）、２５Ｂ（１５０００）。

実施例２２ １　ｂ−２２ エーテル（１６ｍ／）中の３−ヨードメチル誘導体（■
ｂ）（５ｓ　ｏｑ、０．５６　ｍモル）のＲＶ！ｊｌ蜀
液にＮ−メチルピペリジン（０，１４ｍＡ、　　１．１
５ｍモルンを加え、そして混合物を室温で３０分間かく
はんした。エーテル（５０ｄ）を加えた後、沈殿をｐ集
した。４級塩（４９０〜）を室温で１時間９０チＴＦＡ
（５ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をエ
ーテルで磨砕すると（Ｉｂ−２２）のＴＦＡ塩が得られ
、このものをＨＰ−２０カラム（５０＋＋＋／）に通し
、水（５００ｍ／りで洗い、そして３０　％ＣＨｓＯＨ
（５００ｍｌ　）で溶出した。メタノール性溶出液を蒸
発させ、凍結乾燥すると粗生成物（６０■）が得られ、
このものをＨＰＬＣ〔リクロソルブＲＰ−１８，８Ｘ５
００ｍｍ、１５％ＣＨｓＯＨを含む０．０１Ｍりん酸塩
緩衝剤（ｐＨ７，２）で溶出〕およびＩ（Ｐ−２０カラ
ムで精製すると標記化合物口ｂ−２２）が得られた。収
率１７ｒｎｔ（ｂ％）、推定純度８０％、融点１４５℃
（分解）。

ＩＲニジＫＢｒｃｒｎ−１３３ｏｏ、１７７５，１６１
ｏ０ａｘ Ｕｖ：λＰｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７）　
ｎｍ（１）　２５７ｎａｘ （１５３００）、、２５８（１５２００）。

ＮＭＲ：δＤｇＯｐｐｍ　　１．４２（３Ｈ，ｔ、−Ｃ
ＨｇＣＨｓ）、２．０（６Ｈ，ｔｎ、ｐｉｐｅｒ：ｄｉ
ｎｅ−Ｈ）、３．１１　（５Ｈ，Ｓ。

ｄ、　５．ＯＨ２，６−Ｈ）、５．９５（ＩＨ，ｄ、７
−Ｈ）、７、ｏ８（ＩＨ，ｓ、　　ｔｈｉａｚｏｌｅ−
Ｈ）。

ＡおよびＢ （ｌａ−２５） エーテル２５−中の６−ヨードメチル誘導体（■ａ）（
５００〜、α５４ｎ、モル）のＭ蜀故にエーテル５ｍｌ
中の６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［ｔ６
］ナフチリジン（２４０■、１．６２　ｍモル）のｍｔ
Ｎを加えた。混合物を室温で２．５時間かくはんし、そ
して得られた沈殿をＰ集すると淡黄色粉末として粗保護
された４級塩４７５〜が得られ、次にこのものをアニソ
ール（２ｍｌ）、ＴＦＡ（５ｍｌ）および水（０，２−
）と混合した。混合物を室温で１時間かくはんし、そし
て濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで磨砕すると
黄色粉末として（Ｉａ−２３）の粗ＴＦＡ塩４４２■が
得られ、これを小量のメタノールに溶解した。

溶液をＨＰ−２０（８０ｑ）のカラムに吸着させ、水（
２００ｍ／）、３０％メタノール（２００ｍＩりおよび
５゜チメタノール（２００ｍｌ）で溶出した。所望の生
成物を含むフラクションを合し、濃縮しそして凍結乾燥
すると粉末１４７ｍｇが得られた。このものを、プレプ
パック−５００／Ｃｌ８（ウオターズ）（１０ｍｅ）の
バッキング分用い、水（５０ｍ／）および２０％メタノ
ール（５０＋＋＋／りで溶出してカラムクロマトグラフ
ィーで更に精製した。所望の７ラクシヨンを合し、濃縮
し、凍結乾燥すると粉末１０８■が得られ、このものを
分離Ｈｐｔ、ｃ（カラム、リクロソルブＲＰ−１８：移
動相、２５チメタノール〕により更に精製した。溶出液
を二つのフラクションに分け、そして各フラクションを
濃縮し、凍結乾燥した。早い方の溶出フラクションから
、異性体Ａ２０ｍｇ（７％）が淡黄色粉末として得られ
た。推定純度５０％、融点〉１６０℃（分１９〒）。

＊　　ＫＢｒ　　−１ １Ｒ，ν　　ｃｍ　　　１７７０．１６６０（ｓｈ）、
１６１０゜ａｘ １５３５゜ ｕｖ　＊　λＰｈｏｓｐｈａ　ｔｅ　ｂｕｆ　ｆｅｒ　
（ｐＨ７）　ｎｍ１６　）　２３５ｎａｘ Ｎｓｓｏｏ）、２５８（１４８００）。

ＮＭＲ：δＤ２０　ｐｐｍ　　３．２４　（３Ｈ，Ｓ　
）、４．０７（＋Ｈ，ｓ）、５．４５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、
　　４．５Ｈｚ　）、５．９３（ＩＨ，ｄ、　４．５Ｈ
ｚ）、７．０５（ＩＨ，ｓ）、７．６０　（２Ｈ，ｍハ
ａ５５（ＩＨ。

ｂｒ、ｄ）。

遅い方の溶出フラクションから、異性体Ｂ５５ｒｎｆＩ
（１２％）が淡黄色粉末として得られた。推定純度６５
チ、融点〉１６３℃（分解）。

”　ＫＢｒｃｍ−’　１７７０．１６６０．１６１０．
１５３０゜ＩＩＬＩＩ、□ａｘ Ｕｖ、λＰｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７）　
ｎ、、（１）　２３６ｎａｘ （１７２００）、２６４（１８７００）。

ＮＭＲ：δＤｚＯｐｐｔｎ　３．１５　（５ｄ、　Ｓ　
）、４．ｏ　６（ｓＨ，ｓ　）、５．４３　（ＩＨ，ｄ
、　４．５Ｈｚ　）、５．９０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　４．
５Ｈｚ）、７．０２（ＩＨ，ｓ）、７．６０　（２Ｈ，
ｍ　）、ａ５４（ＩＨ。

ｂｒ、ｄ）。

手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５９年特許願第６１２８５号 ２、発明の名称 有機化合物 ３、補正荀する者 事件とのＩ！！１件　　特許出願人 名称　ブリストル・マイヤーズ研究所株式会社赤坂大成
ビル（面詰５８２−７１６１）氏名　弁理士　（６３２
３）　　用瀬良治　　１１．）５、補正の対象　　　　
　　　　　　　　　’、’ｌ＞　”願書に添付の手書き
明細書 ６、補正の内容 別紙のとおり明細賽孕タイプ浄書した。ただし内容の補
正はない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中Ｒ牡水素または通常のアミノ−保護基であり、Ｒ
   ２は１−４個の炭素原子を含有する直鎖または有枝鎖ア
   ルキル、アルケニルまたはアルキニ、ル基であり、そし
   て ■ −Ｎ＝Ｑは から選択される４級アンモニオ基であり、ここでＲ１は
   （低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級）アルキ
   ル、ヒドロキシ（低級）アルキル（但し、ヒドロキシは
   α−炭素上にはあり得ない）、カルボキシ（低級）アル
   キル、アミノ（低級）アルキル（但し、アミノはα−炭
   素上にあり得ない）、（低級）アルケニルまたはハロ（
   低級）アルキルであり、そして であり、ここでＲ′は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（
   低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、（低級
   ）アルコキシ（低級）アルキル、ムロ（低級）アルキル
   、アミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低
   級Ｘルキルチオ、（低級）アルケニル、アミノ、（低級
   ）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、アシル
   アミノ、アシルオキシ、カルバモイル、アミジノ（低級
   ）アルキル、フェニル、ピリジル、アミジノまたはグア
   ニジノであり、ｍは」−３の、整数であり、Ｘは硫黄ま
   たは−ＣＩ（＝Ｃ）Ｉ−であり、Ｙｉｉ歳素または硫黄
   であり、２は酸素、硫黄またはＮ−Ｒ’であり、そして
   Ｒ１は水素または（低級）アルキルであり、但しＲ２が
   Ｃｌ−４アルキルまたはアルケニル基であるときは、■ −ＮミＱ はＮ−メチルピロリジニオ部分であり得ない〕を有する
   化合物またはその無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学
   的に加水分解され得るエステルもしくは溶媒化も２、Ｒ
   ２がメチルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ■ ３、−ＮミＱが （ここでｍは２または３であり、Ｙは酸素または硫黄で
   あり、Ｚはｍ素、硫黄またはＮ　−ＣＨｓであり、そし
   て１がメチルである）である特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ４、　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
   −イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−Ｓ−（
   １−メチル−１−ピペリジノ）メチル−３−セフェム−
   ４−カルボキシレートまたはその無毒性製薬上許容し得
   る塩、生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒
   化物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ｓ、　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−５−
   （４−メチル−４−モルホリノ）メチル−３−セフェム
   −４−カルボキシレートまたはその無毒性、Ｍ薬上許容
   し得る地、生理学的に加水分解され得るエステルまたは
   溶媒化物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、７−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−
   キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
   シレートまたはその無毒性製薬上許容し得る１μ、生理
   学的に加水分解され得るエステルまたの、温媒化物であ
   る特許Ｌｆｆ求の仲、間第１項記載の化合物。 ７、　７−（（Ｚ）−′２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）　−３
   −（１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン−
   １−イオ）メチル−６−セフェム−４−カルボキシレー
   ト またはその無毒性、製条上許容し得る塩、生理学的に加
   水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ８゜　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
   −イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）　−３−
   （１，４−ジメチルー１−ピペリジノ）メチル−３−セ
   フェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特１／ｌ、
   ｉ４Ｎ求の範囲第１項記載の化合へ ９、　７−（：（Ｚ）−２−（２−アミ／チアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
   （５−メチル−４、５，６，７−テトラヒドロ−５−チ
   アゾロ（４，５，−Ｃ）ピリミジニオ）メチル−６−セ
   フェム−４−カルボキシレートまたはその無毒性、製薬
   上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステル
   または溶媒化物である特許請求の範囲第１項記載の化合
   へ １０、　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ−／Ｉ
   ／−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
   ３−（１−メチルへキサヒドロアゼビニオ）メチル−６
   −セフェム−４−カまたはその無毒性製薬上許容し得る
   塩、生理学的に加水分解され得るエステルまだは溶媒化
   物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １’１．　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−６
   −（（Ｓ）−２−カルバモイル−１−メチルピロリジニ
   オ）メチル−６−セフェム−４−カルボキシレート またはその無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加
   水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １２、　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−６−
   （Ｓ−ヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ）メチル−
   ３−セフェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る服、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特＃′Ｉ′
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、　７−（（ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−Ｓ−
   （１−エチルピロリジニオ）メチル−６−セフェム−４
   −カルボキシレート またはその無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加
   水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １４、　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
   （１−メチル−３−ピ四すニオ）メチル−３−セフェム
   −４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １５、　７−（（−Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−６
   −（３−メチルオキサゾリジニオ）メチル−３−セフェ
   ム−４−カルボキシレート またはその無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加
   水分解され得るエステルまたは溶聾化物である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １６、　　ｚ−（（ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−ｇ
   −（ｓ−メチルピロリジニオ）メチル−３−セフェム−
   ４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １７．　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−Ｘ−
   （２−メチル−２−ベンゾ〔Ｃ〕ピロリジニオメチル−
   ３−セフェム−４−カルボキシレート まだはその無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加
   水分解され得るエステルまだは溶媒化物である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １８、　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
   （２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
   ドロ−６−チアゾロ（ｓ、４−ｃ）ピリジニオ）メチル
   −５−セフェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第１１９７二（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
   ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
   ３−（１−（カルボキシメチル）ピロリジニオコメチル
   −６−セフェム−４−カルボキシレート またはその無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加
   水分解され’（するエステルまたは溶媒化物である／＃
   訂ｄ、＃求の範ｉ／Ｉｆ第１項記ホ゛シの化合物。 ２０、　７−（（Ｚ）−２−（２，−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（（１−ヒドロキシエチル）ピロリジニオコメチル−
   ３−セフェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ２１　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
   −イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−Ｓ−（
   １−メチルピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
   カルボキシレート またはその無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加
   水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ２２、　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
   （１，２−ジメチルピロリジニオ）メチル−３−セフェ
   ム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し、得る塩、生理学的に加
   水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特＃ｒｍ
   ｌ求の範囲第１項記載の化合物。 ２３、　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イ。 ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（４−
   メチルチオモルホリノ）メチル−３−セフェム−４−カ
   ルボキシレート またはその無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加
   水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求
   の範囲第１項記載の化合へ ２４、　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
   （１−アリルピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４
   −カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範＋Ｉｎ第１項記載の化合物。 ２５、　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
   （１−メチルビペリジニオ）メチル−３−セフェム−４
   −カルボキシレート またはその無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学的に加
   水分解され得るエステルまたは２谷媒化物である特ｓ７
   ．：ｒｌＷ求の範囲第１項記載の化合物。 ２６、　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
   （＋５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−
   （１，６）ナフチリジ材）メチル−３−セフェム−４−
   カルボキシレートまたはその無１超性製薬上Ｗ「答し得
   る樋、生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒
   化物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２７、　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−Ｓ−
   （１−メチルピペリジニオ）メチル−５−セフェム−４
   −カルボキシレまたはその無毒性、製薬上許容し得る塩
   、生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物
   である特許請求の範囲第１項記載の化合ｑ観 ２ａ　細菌感染症に対する処置を必要とする温血動物に
   特許請求の範囲第１項記載の化合物の少くとも１種の抗
   菌的に有効な爪を投与するととを特徴とする該混血動物
   の細菌感染症に対抗する方法。 ２９　化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
   −３−（１−メチル−１−ピペリジノ）メチル−３−セ
   フェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第２８項記載の方も ３０、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
   −５−（１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−
   ４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第２８項記載の方法。 ３１　化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
   −３−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ）メ
   チル−３−セフェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第２８項記載の方法。 ３２、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
   −５−（１−エチルピロリジニオ）メチル−３−セフェ
   ム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第２８項記載の方法。 ３３、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
   −３−（１−メチル−３−ピロリニオ）メチル−３−セ
   フェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に〃１
   １水分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請
   求の範囲第２８項記載の方法。 ３４、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
   −ｙ、−（３−メチルオキサゾリジニオ）メチル−３−
   セフェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る廖、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第２８項記載の方法。 ３５　抗菌的に有効な量の特許請求の範囲第１項記載の
   化合物少くとも１種および不活性担体からなる抗菌組成
   物。 ３６、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
   −３−（１−メチル−１−ピペリジノ）メチル−５−セ
   フェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第３５項記載の抗菌組成物。 ３７、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
   −ｙ、−（１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム
   −４−カルボキシレート またはその無形性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第３５項記載の抗菌組成物。 ３８、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
   −５−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ）メ
   チル−３−セフェム−４−カルボキシレート またはその無形性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第３５項記載の抗菌組成物。 ３９　化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
   −Ｓ−−（１−エチルピロリジニオ）メチル−３−七フ
   エムー４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第３５項記載の抗菌組成物。 ４０、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
   −，５−（１−メチル−６−ピロリニオ）メチル−６−
   セフェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第３５項記載の抗菌組成物。 ４１、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
   −３−（３−メチルオキサゾリジニオ）メチル−３−七
   ７エムー４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまだは溶媒化物である特許請求の
   範囲第３５項記載の抗菌組成物。 ４２、特許請求の範囲第１項記載の化合物少くとも１種
   の約５０Ｉｎ９乃至約１５０［１ｍ）および不活性製薬
   担当からなることを特徴とする単位投与量形態の抗菌組
   成物。 ４３、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
   −３−（１−メチル−１−ピペリジノ）メチル−５−セ
   フェム−４−カルボキシレート またはその無形性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第４２項記載の単位投与鍬形前の抗菌組成物。 ４４、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
   　−’５−（１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェ
   ム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第４２項記載の単位投与量形態の抗菌組成物。 ４５、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシアミノアセトアミド〕
   −５−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ）メ
   チル−３−セフェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第４２項記載の単位投与量形態の抗菌組成物。 ４６、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
   −３−（１−エチルピロリジニオ）メチル−３−セフェ
   ム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許ｄ１９
   求の範囲第４２瑣記載の単位投与量形態の抗菌組成物。 ４Ｚ　化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）
   −Ｓ−（１−メチル−３−ピロリニオ）メチル−５−セ
   フェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第４２項記載の単位投与量形態の抗菌組成物。 ４８、化合物が７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
   ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
   −３−（３−メチルオキザゾリジニオ）メチル−３−セ
   フェム−４−カルボキシレート またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
   分解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求の
   範囲第４２項記載の単位投与量形態の抗菌組成物。 ４９式 〔式中Ｒ１は水素または通常のアミノ−保設基であり、
   Ｒ２は１−４個の炭素原子を含有する直鎖または有枝鎖
   アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、そし
   て■ −ＮミＱ　　蝶 から選択される４級アンモニオ基であり、ここでＲ３は
   （低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級）アルキ
   ル、ヒドロキシ（低級）アルキル（但し、ヒドロキシは
   α−炭素上にはあり得ない）、カルボキシ（低級）アル
   キル、アミノ（低級）アルキル（但し、アミノはａ−炭
   素上にあり得ない）、（低級）アルケニルまたはハロ（
   低級）アルキルであり、そして であり、ここでＲ′は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（
   低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、（低級
   ）アルコキシ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル
   、アミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低
   級）アルキルチオ、（低級）アルケニル、アミノ、（低
   級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、アシ
   ルアミノ、アシルオキシ、カルバモイル、アミジノ（低
   級）アルキル、フェニル、ピリジル、アミジノまたはグ
   アニジノであり、ｍは１−３の整数であり、Ｘは硫黄ま
   たは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙは酸素または硫黄であり
   、２は線素、硫黄またはＮ−Ｒ’　であり、そしてＲ１
   は水素または（低級）アルキルであり、但しＲ１がＣ１
   −４アルキルまたはアルケニル基であるときは、■ −Ｎ＝Ｑ はＮ−メチルピロリジニオ部分であり得ない〕を有する
   化合物またはその無毒性、製薬上許容し得る塩、生理学
   的に加水分解され得るエステルもしくは溶媒化物の製法
   において、式（式中Ｒ”は先の定義のとおりであり、ｎ
   は０または１であり　Ｂｌは賄常のカルボキシル−保護
   基であり、そしてＢ２は通常のアミノ−保護基である）
   を有する化合物を先の定義のとおりの３級アミンＱミＮ
   と反応させて式を有する化合物を生成せしめ、そしてｎ
   が１であるときは、スルホキサイドを常法で還元し、そ
   して次に常法で全ての保護基を除去し、そして更に所望
   によりその無毒性、製薬上許容しくＪる塩、生理学的に
   加水分解され得るエステルまたは溶媒化物に変換するこ
   とを特徴とする上記製法。 ５０、式 〔式中Ｈ１ｌｊ水素または通常のアミノ−保護基であり
   、Ｒ３は１−４個の炭素原子を含有する直鎖または有枝
   鎖アルキル、アルキニル基たはアルキニル基であり、そ
   してであり、ζこでＲ′は水素、ヒドロキシ、ハロゲン
   、（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、（
   低級）アルコキシ（低級）アルキル、ハロ（低級）アル
   キル、アミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、
   （低級）アルキルチオ、（低級）アルケニル、アミノ、
   （低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、
   アシルアミノ、アシルオキシ、力　　　　１ルバモイル
   、アミジノ（低級）アルキル、フェニル、ピリジル、ア
   ミジノ、またはグアニジノであり、…は１−３の整数で
   あり、Ｘは硫黄または一〇Ｈ＝ＣＨ−であり、Ｙは酸素
   または硫黄であり、Ｚは酸素、硫黄またはＮ　−Ｒ１で
   あり、そしてＲ６は水素または（低級）アルキルであり
   、但しＲ２が自−４アルキルまたはアルケニル基である
   ときは、Ｒδ はＮ−メチルピロリジノ部分ではなり得ない〕を有する
   化合物およびその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的
   に加水分（式中Ｒ２は先の定鵡のとおりであり、ｎは０
   または１であり、Ｂ１は通常のカルボキシル−保誦基で
   あり、そしてＢ２紘通常のアミノ−保饅基である）を有
   する化合物を前述のとを有する化合物を生成せしめ、そ
   して更に該化合物を式Ｒ”Ｘ（式中Ｈａは先の定義のと
   おりであり、そしてＸはハロゲンである）を有する化合
   物と反応させて式を有する化合物を生成せしめ、そして
   ｎが１のときはスルホキサイドを常法で還元し、そして
   次に常法で全ての保誦基を除去し、そして更に所望によ
   りその観桑上訂谷し得る無毒性塩、生理学的に加水分解
   され得るエステルまたは溶媒化物に変換することを特徴
   とする上記の製法。 ５１、式 〔式中Ｒ１は水素または通常のアミノ−保護基であり、
   Ｒ３唸１−４個の炭素原子を含有する直鎮または有枝鎖
   アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、そし
   て■ −ＮミＱ　は Ｊ１ から選択される４級アンモニオ基であり、とζでＲａ　
   ｄ　（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級）ア
   ルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル（但しヒドロキシ
   はα−脚素上にあり得ない）、カルボキシ（低級）アル
   キル、アミノ（低級）アルキル（アミノはα−炭素上に
   はあり得ない）、（低級）アルケニルまたはムロ（低級
   ）アルキルであり、そしてであり、ここでＲ４は水素、
   ヒドロキシ、ハロゲン、（低級）アルキル、ヒドロキシ
   （低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級）アルキ
   ル、ハロ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、
   （低級）アルコキシ、（低級）アルキルチオ、（低級）
   アルケニル、アミノ、（低級）アルキルアミノ、ジ（低
   級）アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カ
   ルバモイル、アミジノ（低級）アルキル、フェニル、ピ
   リジル、アミジノまたはグアニジノであり、ｍは１−３
   の整数であり、Ｘは硫黄または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
   Ｙは酸素または硫黄であり、２は酸素、硫黄またはＮ　
   −Ｒ”であり、そしてＨ６は水素または（低級）アルキ
   ルであり、但しＲ２がＣｌ−４■ アルキルまたはアルケニル基であるときは、−ＮミＱは
   Ｎ−メチルピロリジノ部分ではあり得なレリを有する化
   谷物およびその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に
   加水分解されＣ００Ｂ　’ （式中Ｂ１は通常のカルボキシル−保ボケ基であり、そ
   してＢ２は通常のアミノ−保護基であり、ｎは０または
   １である）を有する化合物を塩基の存在下に五塩化りん
   と反応させて式（１） （０） の化合物を生成せしめ、式（１）の化合物をヨウ化す）
   　ＩＪウムと反応させて式（ＩＶ） （ロ）。 の化合物を生成せしめ、次に化合物（ＩＶ）を３級アミ
   ンＱ″＝Ｎと反応させて式（Ｖ） の化合物を生成させるムあるいは化合物（ＩＶ）を２級
   アミで置換されている対応する化合物となし、次に該化
   合物をＲａｌで４ｆＩ＆化して化合物（Ｖ）となし、化
   合物（Ｖ）を脱アシル化して脱アシル化合物（Ｖｌ）と
   なし、次に脱アシル化合物（ｖｌ）を式（■） （式中Ｒ１およびＲ１は先の定＾のとおりである）の化
   合物と反応させて式 （０） の化合物となし、そしてｎが１のときは化合物（■）の
   スルホキサイドを常法で還元し、そして次に常法で全て
   の保護基を除去し、そして更に所望によりその製薬上許
   容し得る無毒性塩または生理学的に加水分解され得るエ
   ステルまだは溶媒化物に変換することを特徴とする上記
   製法。 ５２　次の化合物１）−２４）が製造される特許請求の
   範囲第４９項一＠５１項のいずれかに記載の方法。 １）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−Ｘ−
   （１−メチル−１−ピペリジノ）メチル−３−セフェム
   −４−カルボキシレート、 ２）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−Ｓ−
   （４−メチル−４−モルホリノ）メチル−３−セフェム
   −４−カルボキシレート、 ３）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
   （１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
   ルボキシレート ４）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）　−３
   −（１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン−
   １−イオ）メチル−３−七フエムー４−カルポギシレー
   ト、５）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
   ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）　
   −３−（１，４−ジメチル−１−ピペリジノ）メチル−
   ３−七フエムー４−カルボキシレート、 ＋５）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−
   チアゾロ〔４，５−Ｃ）ピロリジニオ）メチル−３−セ
   フェム−４−カルボキシレート、 ７）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
   （１−メチルへキサヒドロアゼビニオ）メチル−３−セ
   フェム−４−カルボキシレート、 ８）　　７−（（ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−
   （（Ｓ）−２−カルバモイル−１−メチルピロリジニオ
   コメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート、９）
   　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
   イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（３
   −ヒドロキシ−１−メチルピロリジニオ）メチル−３−
   七フエムー４−カルボキシレート、 １０）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（１−エチルピロリジニオ）メチル−３−セフェム−
   ４−カルボキシレート、 １１）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−ｇ
   −（１−メチル−３−ピロリニオ）メチル−３−セフェ
   ム−４−カルボキシレート、 １２）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（３−メチルオキサゾリジニオ）メチル−３−セフェ
   ム−４−カルボキシレート、 １３）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（３−メヂルチアゾリジニオ）メチル−３−セフェム
   −４−カルボキシレート、 １４）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（２−メチル−２−ベンゾ〔ｃ〕ピロリジニオメチル
   −３−。 セフェム−４−カルボキンレート、 １５）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（２−アミノー６−メチル−４，５，６，７−テトラ
   ヒドロ−６−チアゾロ（５，４−ｃ）ピリジニオ）メチ
   ル−３−セフェム−４−カルボキシレート、 １６）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（１−（カルボキシメチル）ピロリジニオ）メチル−
   ５−セフェム−４−カルボキシレート、 １７）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（（１−ヒドロキシエチル）ピロリジニオコメチル−
   ３−セフェム−４−カルボキシレート、 １Ｂ）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（１−メチルピロリジニオ）メチル−３−セフェム−
   ４−カルボキシレート、 １９）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）　−
   ３−（１゜２−ジメチルピロリジニオ）メチル−３−セ
   フェム−４−カルボキシレート、 ２０）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（４−メチルチオモルホリノ）メチル−３−セフェム
   −４−カルボキシレート、 ２１）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−！
   １−（１−アリルピロリジニオ）メチル−３−セフェム
   −４−カルボキシレート、 ２２）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（１−メチルビペリジニオ）メチル−３−セフェム−
   ４−カルボキシレート、 ２３）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（Ｓ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−
   （１，６）ナフチリジニオ〕メチルー３−セフェム−４
   −カルボキシレートおよび ２４）　　７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
   −４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３
   −（１−メチルビベリジニオ）メトル−５−セフェム−
   ４−カルボキシレート。